Optimization of therapy for hepatobiliary disorders in psoriatic patients

Full Text

АлАТ — аланинаминотрансфераза АмАТ — аспартатаминотрансфераза ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза ГК — гиалуроновая кислота ЖКБ — желчнокаменная болезнь ЖП — желчный пузырь ИСП — индекс стеатоза печени ЛИ — литогенный индекс ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ — неалкогольный стеатогепатит ТГ — триглицериды УДХК — урсодезоксихолевая кислота УЗИ — ультразвуковое исследование ХС — холестерин ФЛ — фосфолипиды ЩФ — щелочная фосфатаза CL-IV — коллаген IV типа PASI — индекстяжестипораженияпсориазом (Psoriasis Area and Severity Index) Псориаз — хронический дерматоз, распространенность которого имеет тенденцию к увеличению у людей разных возрастов [1, 2]. Это системное заболевание с вовлечением в патологический процесс органов кровообращения, желудочно-кишечного тракта, почек, опорно-двигательного аппарата [3—7]. Псориаз ассоциирован с метаболическим синдромом, воспалительными заболеваниями кишечника, депрессией, низким качеством жизни [8—12]. Важным аспектом повседневной клинической практики является оптимизация тактики ведения пациентов с заболеваниями печени и желчного пузыря (ЖП) в сочетании с псориазом. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что при базисной иммуномодулирующей терапии дерматоза риск развития нежелательных последствий терапии увеличивается, а лечебные эффекты снижаются [13—15]. Гепатотропной терапии при псориазе посвящен ряд исследований, в которых анализировалась эффективность препаратов, способствующих коррекции цитолиза гепатоцитов и купированию билиарной дисфункции [16, 17]. Биохимические маркеры, стадии фиброза печени, структурные изменения ЖП и химический состав желчи у пациентов, имеющих патологию печени и ЖП и получающих базисную терапию в связи с псориазом, практически не изучены. На протяжении многих лет внимание клиницистов привлекает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), плейотропные эффекты которой определяют широту показаний к применению препарата при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [18—20]. Анализ эффективности и безопасности применения УДХК (препарат урсосан) при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и патологии ЖП у больных псориазом, получающих базисную терапию, не проводился. Все изложенное определило цель настоящей работы. Цель исследования — оптимизация тактики ведения пациентов с патологией печени и ЖП на фоне прогрессирующего псориаза. Материалы и методы В исследование включили 78 пациентов (47 мужчин, 31 женщина) среднего возраста 39,87±1,26 года, у которых впервые выявлены НАЖБП и заболевания ЖП на фоне прогрессирующего псориаза средней тяжести (47 пациентов) и тяжелого (31 пациент). У 51,3% пациентов диагностировали стеатоз печени, у 37,2% — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Выявлена патология ЖП: желчнокаменная болезнь (ЖКБ), билиарный сладж (65,4%), ЖКБ, камненосительство (12,8%), дисфункциональные расстройства ЖП (73%), очаговый холестероз (37,2%), хронический бескаменный холецистит (34,6%). Верификацию НАЖБП, патологии ЖП и псориаза проводили с учетом российских и международных рекомендаций [21—25]. Базисная терапия дерматоза включала стероиды и препараты витамина D3 — для наружного применения, метотрексат в дозе 15 мг/нед, внутрь. Методом случайного распределения сформированы 2 группы пациентов. В 1-ю группу (сравнение) вошли 42 пациента, которым назначен фосфоглив по 2 капсулы 3 раза в сутки. Варианты гепатобилиарной патологии на фоне псориаза в этой группе: стеатоз печени у 22 пациентов, НАСГ у 15, очаговый холестероз желчного пузыря у 14, хронический бескаменный холецистит у 10, ЖКБ, билиарный сладж у 25, ЖКБ, камненосительство у 6, дисфункциональные расстройства ЖП у 38. Во 2-ю (основную) группу включили 36 пациентов, которым назначен препарат УДХК (урсосан) в дозе 15 мг/кг/сут (2 приема в течение суток). Варианты патологии в этой группе: стеатоз печени у 18 пациентов, НАСГ у 14, очаговый холестероз желчного пузыря у 15, хронический бескаменный холецистит у 17, ЖКБ, билиарный сладж у 26, ЖКБ, камненосительство у 4, дисфункциональные расстройства ЖП у 35. Приведенные данные свидетельствуют об однородности обеих групп. Исследование выполнено на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ, клиническая база — городской гастроэнтерологический центр при ГУЗ «Саратовская ГКБ № 5», куда пациентов направляли дерматологи. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет, наличие НАЖБП и патологии ЖП на фоне прогрессирующего псориаза средней тяжести и тяжелого; наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии. Критерии исключения: сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью; сахарный диабет; опухоли любой локализации; холецистэктомия в анамнезе; вирусные, аутоиммунные, алкогольные заболевания печени; отказ пациента от обследования. Выбор препарата УДХК (урсосана) обусловлен верифицированным поражением печени и ЖП у пациентов с псориазом и данными об эффективности препарата в лечении НАЖБП, ЖКБ, билиарного сладжа [18, 19]. Фосфоглив — гепатопротектор, который дерматологи традиционно назначают пациентам с псориазом и патологией печени [17]. Для оценки эффективности и безопасности терапии сочетанной патологии печени и ЖП на фоне прогрессирующего псориаза использовали клинические методы исследования (общие анализы крови, мочи, электрокардиография). Проводили биохимические тесты, характеризующие функциональное состояние печени: протеинограмма, билирубин, протромбиновое время, аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), γ- глутамилтранспептидаза (ГГТП), липидный состав крови, химический состав пузырной желчи. Выполняли фракционное дуоденальное зондирование с исследованием «пузырной» фракции желчи и расчетом литогенного индекса (ЛИ) (дуоденальные зонды «Ассомедика», Беларусь) [26]. Для исследований крови и желчи использовали программируемый биохимический фотометр Clima-MC-15 с наборами реактивов (DDS, Россия, Германия). С учетом полученных результатов определяли индекс стеатоза печени (ИСП) по J. Lee [27]. Концентрацию гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (CL-IV) определяли в сыворотке крови с помощью наборов Hyaluronic acid Test Kit («Corgenics Inc.», США), Human Serum Collagen IV EIA («EKF Diagnostics», Ирландия). Напомним, что ГК и CL-IV традиционно относятся к прямым маркерам фиброза печени [28, 29]. Инструментальные методы включали: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости («Hitachi», Япония), эластометрию печени (Фиброскан, «Echosens», Франция). Оценку эффективности и безопасности терапии гепатобилиарной патологии, сочетанной с псориазом, проводили через 8 и 24 нед после начала лечения. Эволюцию дерматологических проявлений псориаза оценивали по международным рекомендациям [25]. Обработку результатов выполняли с помощью статистических пакетов программ Excel и Statistical Package for Social Science version 20.0. Одобрение локального этического комитета ФГБОУ В.О. Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России получено. Результаты и обсуждение В дебюте терапии у больных прогрессирующим псориазом, получавших местное лечение и метотрексат внутрь, выявлены следующие заболевания: НАЖБП (стеатоз печени у 40 и НАСГ у 29) в сочетании с различными видами патологии Ж.П. Анализ клинических признаков патологии печени и ЖП через 8 нед терапии показал, что на фоне лечения в обеих группах выраженность клинических признаков билиарной дисфункции уменьшилась. При этом у пациентов, получающих урсосан, редукция симптомов проявлялась более отчетливо (рис. 1). Рис. 1. Клинические признаки патологии печени и ЖП у пациентов с псориазом на фоне терапии (через 8 нед). В начале исследования отмечены следующие показатели функциональных проб печени: АсАТ в сыворотке крови 76,82±3,73 усл. ед., АлАТ 85,64±7,25 усл. ед., ГГТП 85,64±7,25 ед/л, ЩФ 254,49±6,77 ед/л. На фоне лечения у пациентов обеих групп снизились показатели цитолиза, но степень редукции цитолитического синдрома во 2-й группе оказалась более значительной. Это нашло отражение в нормализации ИСП, уменьшении признаков холестаза. У пациентов, которые получали фосфоглив, оставались повышенными маркеры холестаза в крови — ЩФ, ГГТП и ИСП, наблюдалась дислипидемия (см. таблицу). Динамика биохимических показателей функций печени и липидного состава крови у обследованных больных Примечание. Различия показателей достоверны (p<0,05) * — по сравнению со значениями до лечения; ** — между показателями 1-й и 2-й групп через 8 нед терапии; *** — между показателями 1-й и 2-й групп через 24 нед терапии; # — у пациентов 2-й группы между показателями через 8 и 24 нед терапии. Полученные нами данные во многом совпадали с результатами других исследований и подтверждали наличие и тяжесть обменных нарушений при псориазе [30—32]. С учетом роли печени в липидном обмене дислипидемия, зарегистрированная у пациентов с псориазом, может быть рассмотрена не только как биохимический признак тяжести дерматоза, но и как триггер развития и лабораторный маркер НАЖБП [9, 33]. Базисная терапия метотрексатом относится к независимым факторам риска развития НАЖБП [34]. Через 8 нед лечения у пациентов обеих групп показатели липидного обмена демонстрировали положительную динамику по общему холестерину (ХС) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), однако во 2-й группе изменения липидного состава крови достоверно отличались от соответствующих значений в дебюте терапии (p<0,05). Необходимо отметить, что референсные значения уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в обеих группах не достигнуты. Дальнейший мониторинг биохимических проб печени и липидного состава крови через 24 нед терапии подтвердил описанные тенденции: сохранение на верхней границе нормы маркеров цитолиза, повышенные маркеры холестаза (ГГТП и ЩФ) и повышенный ИСП у пациентов 1-й группы. У пациентов 2-й группы зафиксирована нормализация показателей цитолиза и холестаза, ИСП и большинства показателей липидного обмена (см. таблицу; рис. 2). Рис. 2. Индекс стеатоза печени у пациентов с псориазом на фоне терапии (через 24 нед). В начале исследования при УЗИ брюшной полости у пациентов выявлены разнообразные варианты патологии ЖП: очаговый холестероз ЖП у 29, хронический бескаменный холецистит у 27, ЖКБ, билиарный сладж у 51, ЖКБ, камненосительство 10, дисфункциональные расстройства ЖП у 73 (рис. 3). Рис. 3. Ультразвуковые признаки патологии печени и ЖП на фоне терапии (через 24 нед). Через 24 нед терапии при УЗИ брюшной полости в 1-й группе выявлены прежняя частота билиарного сладжа, утолщение стенки ЖП на фоне гепатомегалии. Во 2-й группе наблюдалась отчетливая положительная динамика этих показателей. Частота очагового холестероза, ЖКБ, камненосительства в обеих группах оставались практически неизменной. В начале исследования у 27 пациентов с признаками билиарной дисфункции, не имеющих ЖКБ и холестероза на фоне псориаза, исследован химический состав «пузырной» фракции желчи, полученной при дуоденальном зондировании. Содержание Х.С. в желчи составило 8,45±0,54 ммоль/л, желчных кислот — 47,32±0,54 ммоль/л, фосфолипидов (ФЛ) — 11,35±0,54 ммоль/л, ЛИ — 0,83±0,54. Приведенные данные свидетельствуют о значительном литогенном потенциале желчи при псориазе, который может быть связан как с системными нарушениями липидного обмена, так и с эффектами метотрексата [34]. Через 24 нед в 1-й группе показатели желчи практически не изменились: ХС 8,76±0,72 ммоль/л (p>0,05); желчные кислоты 44,88±0,67 ммоль/л (p>0,05); ФЛ 12,32±0,23 ммоль/л (p>0,05); ЛИ 0,92±0,03 (p>0,05). Во 2-й группе обнаружены уменьшение дисхолии и нормализация ЛИ: ХС 6,23±0,14 ммоль/л (p <0,05); желчные кислоты 59,33±0,85 ммоль/л (p<0,05); ФЛ 14,80±0,16 ммоль/л (p <0,05); ЛИ 0,65±0,02 (p<0,05). По данным эластометрии, показатели плотности печени, соответствующие начальной стадии фиброза (F1), в начале исследования определялись у 20,5%, стадии фиброза F2 и F3 — у 33,3 и 16,7% пациентов соответственно. У 29,5% пациентов фиброз отсутствовал (F0). Частота стадий фиброза в обеих группах была сходной. В дебюте терапии также выявлено повышение концентрации в сыворотке крови прямого маркера фиброза CL-IV до 157,65±3,52 нг/мл, что статистически значимо превышало норму (90,50±2,27нг/мл; p<0,05). Содержание Г.К. у пациентов в начале терапии составило 54,49±2,73 нг/мл, что также отличалось от нормы (22,35±2,40 нг/мл; p<0,01). Высокая частота фиброза печени у пациентов с НАЖБП на фоне псориаза может быть связана с фиброзогенным потенциалом НАСГ, самого дерматоза, а также с эффектами метотрексата [14, 21, 35]. Через 24 нед у пациентов 1-й группы концентрация сывороточных маркеров фиброза составила: CL-IV 121,49±4,22 нг/мл (p>0,05); ГК 51,2±0,9 нг/мл (p>0,05), что несущественно отличалось от начальных значений. У пациентов 2-й группы эти показатели статистически значимо снизились: CL-IV 108,34±2,35 нг/мл (p<0,05); ГК 32,1±1,8 нг/мл (p<0,05). По данным эластометрии, стадии фиброза в обследуемых группах практически не изменились. Проведен анализ динамики кожных проявлений дерматоза на фоне лечения НАЖБП и патологи ЖП. У получавших фосфоглив разрешение псориаза (индекс PASI ≥90) диагностировано в 52,4% случаев, улучшение (PASI ≥75) — в 35,7%, отсутствие эффекта (PASI <75) — в 11,9%. У больных, получавших УДХК (урсосан), разрешение дерматоза зафиксировано в 55,6% случаев, положительная динамика — в 33,3%, отсутствие эффекта — в 11,1%. Таким образом, динамика кожных проявлений псориаза в большей степени определялась адекватной патогенетической терапией дерматоза. Следует отметить, что при НАЖБП и различных вариантах патологии ЖП у пациентов с прогрессирующим псориазом, получающих базисную терапию в виде метотрексата, препарат урсосан дал отчетливый гепатопротективный, холеретический и гиполипидемический эффекты, превосходящие таковые фосфоглива. Урсосан уменьшал внутри- и внепеченочный холестаз, способствовал нормализации ИСП и ЛИ желчи, снижал биохимические маркеры фиброза печени у получающих метотрексат больных со средней тяжести и тяжелым прогрессирующим псориазом. Заключение Результаты исследования позволяют прийти к выводу, что урсосан — препарат выбора для лечения НАЖБ, патологии ЖП у пациентов с прогрессирующим псориазом, получающих метотрексат в качестве базисной терапии. Урсосан уменьшает внутри- и внепеченочный холестаз, снижает ИС печени, дислипидемию, уровень общего ХС и ХС ЛПНП, повышает уровень ХС ЛПВП, уменьшает дисхолию. Полученные данные могут стать основой для разработки клинических рекомендаций по ведению пациентов с сочетанной патологией печени и ЖП с псориазом. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Мялина Юлия Николаевна — к.м.н., ассистент каф. терапии педиатрического и стоматологического факультетов Липина Лейла Полатовна — к.м.н., врач-дерматолог клиники OOO «Лейла Роз» Бакулев Андрей Леонидович — д.м.н., проф. кафедры кожных и венерических заболеваний Козлова Ирина Вадимовна — д.м.н., проф., зав. каф. терапии педиатрического и стоматологического факультетов ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского; 410012, ул. Большая Казачья, 112, Саратов; е-mail: kozlova@inbox.ru

About the authors

I V Kozlova

Yu N Myalina

L P Lipina

A L Bakulev

References

Supplementary files