Иммуноглобулинопатии у больных ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой

Полный текст

АИТЛ - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения Ig - иммуноглобулин Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) - редкое Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся пролиферацией фолликулярных Т-хелперов [1]. АИТЛ составляет около 18,5% среди зрелых Т/NK-клеточных лимфом и является второй по частоте встречаемости после периферической Т-клеточной лимфомы, неспецифицированной [2]. При анализе структуры зрелых NK/Т-клеточных лимфом, наблюдавшихся в Гематологическом научном центре за период 2001-2010 гг., частота АИТЛ составила лишь 3,1%, что, вероятно, связано с клинико-морфологическим разнообразием и трудностями диагностики этой неходжкинской лимфомы [3, 4]. Первое описание АИТЛ опубликовано в 1974 г. G. Frizzera и соавт., где представлены особенности клинического течения и характерные морфологические черты. Авторы описали 15 больных с генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, вовлечением легочной ткани, костного мозга и кожи. У большинства больных наблюдали различные иммунные нарушения (гипергаммаглобулинемию, гемолитическую анемию), в связи с чем первое название заболевания было «ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией» [5]. Первоначально АИТЛ трактовалась как неопухолевый лимфопролиферативный процесс с гипериммунной реакцией В-клеток, приводящий в большинстве случаев к фатальному исходу [6]. В последующем, в 1980-е годы, выявлены клональные реаранжировки генов цепей Т-клеточного рецептора и доказана Т-клеточная природа заболевания [7]. АИТЛ диагностируется чаще в возрасте 50-70 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Клинически характеризуется стремительной манифестацией заболевания, протекает с выраженными В-симптомами (лихорадка неправильного типа, ночная потливость, потеря массы тела) [8]. Морфологическим субстратом АИТЛ являются фолликулярные Т-хелперы с иммунофенотипом зрелых Т-клеток, экспрессирующих антигены CD2, CD3, CD4, CD5, CD10, BCL6, CXCL13, PD1, ICOS, SAP и αβ-вариант Т-клеточного рецептора. Основными функциями фолликулярных Т-хелперов является регуляция пролиферации и дифференцировки фолликулярных дендритных клеток и В-лимфоцитов в герминальном центре лимфоидного фолликула [1]. Отличительными морфологическими чертами АИТЛ является сравнительно небольшое количество опухолевых клеток на фоне выраженного реактивного микроокружения, представленного эозинофилами, плазматическими клетками, гистиоцитами, мелкими лимфоидными клетками, иммунобластами [6, 9, 10]. Большинство авторов отмечают развитие при АИТЛ различных иммунных нарушений, таких как гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, появление аутоантител, криоглобулинов, холодовых агглютининов [10]. Например, в литературе представлен клинический случай длительного наблюдения больной с синдромом Шегрена, протекавшего с артралгиями, системными васкулитами, лимфаденопатией, фебрильной лихорадкой, криоглобулинемией, и только при исследовании аутопсийного материала был установлен диагноз «иммунобластной лимфомы» [11]. В исследовании, проведенном в M.D. Anderson Cancer Center, продемонстрировано выявление секреции моноклонального иммуноглобулина (Ig) класса М у 4 больных АИТЛ [12]. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе не представлена характеристика иммуноглобулинопатий, наблюдаемых при АИТЛ. Как правило, встречается лишь упоминание о наличии гипергаммаглобулинемии при описании клинических случаев или анализе небольших групп пациентов. В нашей статье мы представили анализ иммунохимических показателей у 55 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России за период 2002-2017 гг. Материалы и методы Пациенты. Проведен анализ основных клинико-лабораторных показателей у 55 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 2002 по 2017 г. Соотношение мужчины/женщины - 30/25. Медиана возраста составила 61 (29-81) год. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Методы диагностики. Всем больным проведено полное клинико-лабораторное обследование. Диагноз АИТЛ устанавливали согласно критериям классификации ВОЗ 2017 г. Для патоморфологической верификации АИТЛ проводили гистологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевого субстрата с расширенной панелью моноклональных антител (CD2, CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD30, PD1, CXCL13, BCL 6, PAX-5, Ki67). Распространенность опухолевого процесса определяли согласно классификации Ann Arbor (1971), при выявлении поражения костного мозга и/или экстранодальных очагов устанавливали IV стадию заболевания. С целью характеристики количественных и качественных изменений иммуноглобулинов у первичных больных АИТЛ проведено иммунохимическое исследование сыворотки крови, включающее определение уровня иммуноглобулинов G, А, М, Е методом кинетической нефелометрии (Immage 800, Beckman Coulter, США), выявление и типирование моноклональных иммуноглобулинов методом капиллярного электрофореза с иммунотипированием (Capyllaris 2, Sebia, Франция) и иммунофиксированного электрофореза в геле агарозы с набором моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов человека (Hydrasys 1200, Sebia, Франция). Результаты Основные результаты проведенного иммунохимического исследования сыворотки крови у первичных больных АИТЛ представлены в табл. 2. Проведенное нами исследование продемонстрировало наличие иммуноглобулинопатий у 49 (89,1%) из 55 первичных больных. Количественные иммуноглобулинопатии выявлены у 47 (85,5%), качественные - у 14 (25,5%) из 55 больных. В 12 (21,8%) из 55 случаев наблюдали сочетание количественных и качественных иммуноглобулинопатий. Качественные и количественные характеристики иммуноглобулинов не изменены только у одного больного со II стадией заболевания. В зависимости от вида наблюдаемых иммуноглобулинопатий определили четыре группы гаммапатий: поликлональная гипергаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия, олигоклональная секреция и моноклональная секреция (рис. 1). Поликлональную гипергаммаглобулинемию, характеризующуюся повышением продукции иммуноглобулинов одного или нескольких классов многими клонами В-лимфоцитов или плазматических клеток (рис. 2, 3), наблюдали у 41 (74,5%) из 55 больных; класса G обнаружили у 27 (49,2%), класса М - у 18 (32,7%), класса А - у 21 (38,2%) из 55 больных. Интересно, что поликлональная гипергаммаглобулинемия класса E обнаружена в 12 (48%) из 25 случаев выполненных исследований. Поликлональная гипергаммаглобулинемия по 3 классам иммуноглобулинов выявлена у 11 (20%), по 2 - у 16 (29,1%), по 1 - у 12 (21,8%) больных. Гипогаммаглобулинемия, характеризующаяся снижением уровня иммуноглобулинов одного или нескольких классов, выявлена у 8 (14,5%) из 55 больных. Гипогаммаглобулинемия класса G наблюдалась у 6 больных, класса М - у 5, класса А - у 2 (рис. 4). Олигоклональная секреция, характеризующаяся усилением секреции иммуноглобулинов двумя и более клонами В-лимфоцитов или плазматических клеток выявлена в 4 (7,3%) из 55 случаев (рис. 5). Моноклональная секреция, характеризующаяся усилением секреции иммуноглобулина одним патологическим клоном В-лимфоцитов или плазматических клеток, выявлена у 11 (20%) из 55 больных (рис. 6, 7). Уровень секреции моноклонального иммуноглобулина составил от 2,6 до 14,1 г/л. Секрецию моноклонального иммуноглобулина Gk выявили у 5 из 11 больных, Gλ - у 2, Mλ - у 2, Мk - у 2 пациентов. В 9 (81,8%) из 11 случаев секреция моноклонального иммуноглобулина наблюдалась на фоне поликлональной гипергаммаглобулинемии, в 2 (19,2%) случаях на фоне гипогаммаглобулинемии. Количество плазматических клеток в пунктате костного мозга у больных с секрецией моноклонального иммуноглобулина колебалось от 0 до 13,2%. Обсуждение Известно, что опухолевые лимфопролиферативные процессы сопровождаются вторичной иммунологической несостоятельностью и развитием гипо- или гипериммунных реакций на опухолевый процесс. Показаниями к проведению иммунохимического исследования белков сыворотки крови принято считать клинические и лабораторные признаки, наблюдаемые при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, прежде всего парапротеинемических гемобластозах. Несмотря на то, что АИТЛ протекает с диспротеинемией и различными иммунными нарушениями, иммунохимическое исследование многими исследователями игнорируется. Проведенное нами исследование иммунохимических показателей у 55 первичных больных продемонстрировало наличие количественных и/или качественных иммуноглобулинопатий в 89,1% случаев. Поликлональная гипергаммаглобулинемия наблюдалась в подавляющем большинстве (74,5%) случаев. Гипогаммаглобулинемию выявили у 14,5% больных, в 2 случаях на фоне моноклональной секреции. Исследование уровня поликлонального IgЕ проведено у 25 первичных больных, и в половине случаев его уровень оказался повышенным. Интересен факт выявления моноклональной секреции в 20% случаев и повышения количества плазматических клеток в пунктате костного мозга у 19,6% больных. Выявление реактивной плазмоклеточной пролиферации в костном мозге при различных Т-клеточных лимфомах описано многими авторами, но чаще наблюдается именно при АИТЛ [10, 13, 14]. Учитывая низкий уровень секреции и незначительное повышение количества плазматических клеток в костном мозге, в этих случаях необходимо исключать моноклональную гаммапатию неопределенного значения [15]. По данным зарубежной литературы, частота моноклональной гаммапатии неопределенного значения составляет около 3,5% у людей в возрасте старше 50 лет [16]. В нашей когорте больных моноклональную секрецию диагностировали в каждом пятом случае. Выявленная моноклональная секреция возможно является как проявление лимфопролиферативного процесса, так и сопутствующей моноклональной гаммапатии неопределенного значения и требует динамического наблюдения. Выявляемая у большинства больных АИТЛ поликлональная гипергаммаглобулинемия, а в ряде случаев олиго- и моноклональная секреция оказываются результатом характерного для АИТЛ дисбаланса между Т- и В-клеточными звеньями иммунитета. Как известно, основной функцией фолликулярных Т-хелперов, неопухолевого аналога АИТЛ, является регуляция пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов и фолликулярных дендритных клеток. Под действием избыточного количества цитокинов, в частности CXCL13, продуцируемых опухолевыми фолликулярными Т-хелперами, происходит избыточная дифференцировка В-клеток герминального центра в плазматические клетки [10]. Образовавшиеся плазматические клетки продуцируют избыточное количество антител неизвестной специфичности. Тропность произведенных иммуноглобулинов к антигенам собственных органов и тканей сопровождается развитием аутоиммунных реакций, приводящих к клинической картине аутоиммунных заболеваний. Например, около 30% больных в дебюте АИТЛ наблюдаются у ревматологов по поводу артралгий [10, 17]. В ряде случаев АИТЛ встречается появление моноклональной В-клеточной популяции и даже развитие В-клеточных лимфом, маскирующих основное заболевание [18]. Кроме того, зарубежные коллеги считают, что тяжесть состояния больных АИТЛ коррелирует со степенью иммунных нарушений [19]. Заключение Иммуноглобулинопатии наблюдаются в подавляющем большинстве случаев АИТЛ. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови является необходимым методом первичной диагностики этого вида лимфомы. Прогностическое значение иммунохимических показателей на настоящий момент остается неясным и требует динамического наблюдения и изучения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Наталья Геннадьевна ЧЕРНОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: ngchernova@mail.ru
к.м.н., врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационаром, тел.: 8(495)612-48-10 (раб.), 8(916)660-27-63 (моб.); http://orcid.org/0000-0002-0827-4052 Москва, Россия

Наталья Павловна СОБОЛЕВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач централизованной клинико-диагностической лаборатории, http://orcid.org/0000-0002-1903-2446 Москва, Россия

Салия Ахсановна МАРЬИНА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач централизованной клинико-диагностической лаборатории, http://orcid.org/0000-0002-9375-4076 Москва, Россия

Юлия Владимировна СИДОРОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., с.н.с., http://orcid.org/0000-0003-1936-0084 Москва, Россия

Марина Николаевна СИНИЦЫНА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

н.с., http://orcid.org/0000-0002-0750-8005 Москва, Россия

Валентина Николаевна ДВИРНЫК

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. централизованной клинико-диагностической лабораторией, http://orcid.org/0000-0002-9877-0796 Москва, Россия

Дарима Сэмункоевна БАДМАЖАПОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

аспирант, https://orcid.org/ 0000-0002-4223-2366 Москва, Россия

Юлия Ейхеновна ВИНОГРАДОВА

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

к.м.н., доцент каф. госпитальной терапии №2, https://orcid.org/0000-0003-3353-1230 Москва, Россия

Евгений Евгеньевич ЗВОНКОВ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

д.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационаром, http://orcid.org/0000-0002-2639-7419 Москва, Россия

Валерий Григорьевич САВЧЕНКО

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

акад. РАН, проф., генеральный директор, https://orcid.org/0000-0001-8188-5557 Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы