Immunoglobulinopathies in patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma


Cite item

Full Text

Abstract

Contex. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) is a rare form of non-Hodgkins lymphoma, characterized by generalized lymphadenopathy, hepatosplenomegaly and dysproteinemia. Hypergammaglobulinaemia is revealed in 50-83% pts with AITL. However, the characteristics of immunoglobulinopathies observed in AITL are scarce. Objective: The aim of the study was to characterize quantitative and qualitative immunoglobulinopathies in patients with AITL at the onset of the disease. Patients and methods. 55 patients with newly diagnosed AITL were enrolled in the study, the male/female ratio was 30/25; median age was 61 (29-81) years. Diagnosis was based on standard WHO criteria. Immunochemical studies of blood serum included serum protein electrophoresis/immunofixation, nephelometric quantification of total immunoglobulins, serum free light chain assay. Results. Quantitative and qualitative immunoglobulinopathies were determined in 49 (89,1%) of 55 pts. Quantitative immunoglobulinopathies were revealed in 47 (85.5%) of 55 cases, qualitative - in 14 (25,5%). Combination quantitative and qualitative immunoglobulinopathies was observed in 12 (21,8%) of 55 pts. The detected immunoglobulinopathies were divided into 4 groups: polyclonal hypergammaglobulinaemia, hypogammaglobulinaemia, oligoclonal gammapathy, and monoclonal gammapathy. Polyclonal hypergammaglobulinaemia was marked in 41 (74.5%) of 55 pts, elevated level of IgG was determined in 27 (49,15%) of 55 cases, IgM - in 18 (32,7%) and IgA - in 21 (38.2%). Interestingly, polyclonal IgE hypergammaglobulinaemia was detected in 12 (48,0%) of 25 cases of performed studies. Hypogammaglobulinaemia was detected in 8 (14,5%) of 55 cases. Oligoclonal gammapathy was determined in 4 (7.3%) of 55 pts. Monoclonal gammapathy was revealed in 11 (20,0%) of 55 cases. The amount of monoclonal immunoglobulin varied from 2.6 to 14.1 g/l. Monoclonal immunoglobulin Gk was detected in 5 of 11 pts, Gλ - in 2, Mλ - in 2, Mk - in 2. Monoclonal gammapathy was accompanied by polyclonal hypergammaglobulinaemia in 9 of 11 cases, hypogammaglobulinaemia - in 2. Conclusions. Quantitative and qualitative immunoglobulinopathies are observed in most patients at the onset of AITL. Quantitative abnormalities were determined more often than qualitative. Monoclonal gammapathy can be a manifestation of lymphoproliferation and other concomitant disorders. The prognostic value of immunochemical parameters is still unclear and requires dynamic observation and study.

Full Text

АИТЛ - ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения Ig - иммуноглобулин Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) - редкое Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся пролиферацией фолликулярных Т-хелперов [1]. АИТЛ составляет около 18,5% среди зрелых Т/NK-клеточных лимфом и является второй по частоте встречаемости после периферической Т-клеточной лимфомы, неспецифицированной [2]. При анализе структуры зрелых NK/Т-клеточных лимфом, наблюдавшихся в Гематологическом научном центре за период 2001-2010 гг., частота АИТЛ составила лишь 3,1%, что, вероятно, связано с клинико-морфологическим разнообразием и трудностями диагностики этой неходжкинской лимфомы [3, 4]. Первое описание АИТЛ опубликовано в 1974 г. G. Frizzera и соавт., где представлены особенности клинического течения и характерные морфологические черты. Авторы описали 15 больных с генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, вовлечением легочной ткани, костного мозга и кожи. У большинства больных наблюдали различные иммунные нарушения (гипергаммаглобулинемию, гемолитическую анемию), в связи с чем первое название заболевания было «ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией» [5]. Первоначально АИТЛ трактовалась как неопухолевый лимфопролиферативный процесс с гипериммунной реакцией В-клеток, приводящий в большинстве случаев к фатальному исходу [6]. В последующем, в 1980-е годы, выявлены клональные реаранжировки генов цепей Т-клеточного рецептора и доказана Т-клеточная природа заболевания [7]. АИТЛ диагностируется чаще в возрасте 50-70 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Клинически характеризуется стремительной манифестацией заболевания, протекает с выраженными В-симптомами (лихорадка неправильного типа, ночная потливость, потеря массы тела) [8]. Морфологическим субстратом АИТЛ являются фолликулярные Т-хелперы с иммунофенотипом зрелых Т-клеток, экспрессирующих антигены CD2, CD3, CD4, CD5, CD10, BCL6, CXCL13, PD1, ICOS, SAP и αβ-вариант Т-клеточного рецептора. Основными функциями фолликулярных Т-хелперов является регуляция пролиферации и дифференцировки фолликулярных дендритных клеток и В-лимфоцитов в герминальном центре лимфоидного фолликула [1]. Отличительными морфологическими чертами АИТЛ является сравнительно небольшое количество опухолевых клеток на фоне выраженного реактивного микроокружения, представленного эозинофилами, плазматическими клетками, гистиоцитами, мелкими лимфоидными клетками, иммунобластами [6, 9, 10]. Большинство авторов отмечают развитие при АИТЛ различных иммунных нарушений, таких как гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, появление аутоантител, криоглобулинов, холодовых агглютининов [10]. Например, в литературе представлен клинический случай длительного наблюдения больной с синдромом Шегрена, протекавшего с артралгиями, системными васкулитами, лимфаденопатией, фебрильной лихорадкой, криоглобулинемией, и только при исследовании аутопсийного материала был установлен диагноз «иммунобластной лимфомы» [11]. В исследовании, проведенном в M.D. Anderson Cancer Center, продемонстрировано выявление секреции моноклонального иммуноглобулина (Ig) класса М у 4 больных АИТЛ [12]. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе не представлена характеристика иммуноглобулинопатий, наблюдаемых при АИТЛ. Как правило, встречается лишь упоминание о наличии гипергаммаглобулинемии при описании клинических случаев или анализе небольших групп пациентов. В нашей статье мы представили анализ иммунохимических показателей у 55 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России за период 2002-2017 гг. Материалы и методы Пациенты. Проведен анализ основных клинико-лабораторных показателей у 55 первичных больных АИТЛ, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 2002 по 2017 г. Соотношение мужчины/женщины - 30/25. Медиана возраста составила 61 (29-81) год. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Методы диагностики. Всем больным проведено полное клинико-лабораторное обследование. Диагноз АИТЛ устанавливали согласно критериям классификации ВОЗ 2017 г. Для патоморфологической верификации АИТЛ проводили гистологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевого субстрата с расширенной панелью моноклональных антител (CD2, CD3ε, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD30, PD1, CXCL13, BCL 6, PAX-5, Ki67). Распространенность опухолевого процесса определяли согласно классификации Ann Arbor (1971), при выявлении поражения костного мозга и/или экстранодальных очагов устанавливали IV стадию заболевания. С целью характеристики количественных и качественных изменений иммуноглобулинов у первичных больных АИТЛ проведено иммунохимическое исследование сыворотки крови, включающее определение уровня иммуноглобулинов G, А, М, Е методом кинетической нефелометрии (Immage 800, Beckman Coulter, США), выявление и типирование моноклональных иммуноглобулинов методом капиллярного электрофореза с иммунотипированием (Capyllaris 2, Sebia, Франция) и иммунофиксированного электрофореза в геле агарозы с набором моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов человека (Hydrasys 1200, Sebia, Франция). Результаты Основные результаты проведенного иммунохимического исследования сыворотки крови у первичных больных АИТЛ представлены в табл. 2. Проведенное нами исследование продемонстрировало наличие иммуноглобулинопатий у 49 (89,1%) из 55 первичных больных. Количественные иммуноглобулинопатии выявлены у 47 (85,5%), качественные - у 14 (25,5%) из 55 больных. В 12 (21,8%) из 55 случаев наблюдали сочетание количественных и качественных иммуноглобулинопатий. Качественные и количественные характеристики иммуноглобулинов не изменены только у одного больного со II стадией заболевания. В зависимости от вида наблюдаемых иммуноглобулинопатий определили четыре группы гаммапатий: поликлональная гипергаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия, олигоклональная секреция и моноклональная секреция (рис. 1). Поликлональную гипергаммаглобулинемию, характеризующуюся повышением продукции иммуноглобулинов одного или нескольких классов многими клонами В-лимфоцитов или плазматических клеток (рис. 2, 3), наблюдали у 41 (74,5%) из 55 больных; класса G обнаружили у 27 (49,2%), класса М - у 18 (32,7%), класса А - у 21 (38,2%) из 55 больных. Интересно, что поликлональная гипергаммаглобулинемия класса E обнаружена в 12 (48%) из 25 случаев выполненных исследований. Поликлональная гипергаммаглобулинемия по 3 классам иммуноглобулинов выявлена у 11 (20%), по 2 - у 16 (29,1%), по 1 - у 12 (21,8%) больных. Гипогаммаглобулинемия, характеризующаяся снижением уровня иммуноглобулинов одного или нескольких классов, выявлена у 8 (14,5%) из 55 больных. Гипогаммаглобулинемия класса G наблюдалась у 6 больных, класса М - у 5, класса А - у 2 (рис. 4). Олигоклональная секреция, характеризующаяся усилением секреции иммуноглобулинов двумя и более клонами В-лимфоцитов или плазматических клеток выявлена в 4 (7,3%) из 55 случаев (рис. 5). Моноклональная секреция, характеризующаяся усилением секреции иммуноглобулина одним патологическим клоном В-лимфоцитов или плазматических клеток, выявлена у 11 (20%) из 55 больных (рис. 6, 7). Уровень секреции моноклонального иммуноглобулина составил от 2,6 до 14,1 г/л. Секрецию моноклонального иммуноглобулина Gk выявили у 5 из 11 больных, Gλ - у 2, Mλ - у 2, Мk - у 2 пациентов. В 9 (81,8%) из 11 случаев секреция моноклонального иммуноглобулина наблюдалась на фоне поликлональной гипергаммаглобулинемии, в 2 (19,2%) случаях на фоне гипогаммаглобулинемии. Количество плазматических клеток в пунктате костного мозга у больных с секрецией моноклонального иммуноглобулина колебалось от 0 до 13,2%. Обсуждение Известно, что опухолевые лимфопролиферативные процессы сопровождаются вторичной иммунологической несостоятельностью и развитием гипо- или гипериммунных реакций на опухолевый процесс. Показаниями к проведению иммунохимического исследования белков сыворотки крови принято считать клинические и лабораторные признаки, наблюдаемые при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, прежде всего парапротеинемических гемобластозах. Несмотря на то, что АИТЛ протекает с диспротеинемией и различными иммунными нарушениями, иммунохимическое исследование многими исследователями игнорируется. Проведенное нами исследование иммунохимических показателей у 55 первичных больных продемонстрировало наличие количественных и/или качественных иммуноглобулинопатий в 89,1% случаев. Поликлональная гипергаммаглобулинемия наблюдалась в подавляющем большинстве (74,5%) случаев. Гипогаммаглобулинемию выявили у 14,5% больных, в 2 случаях на фоне моноклональной секреции. Исследование уровня поликлонального IgЕ проведено у 25 первичных больных, и в половине случаев его уровень оказался повышенным. Интересен факт выявления моноклональной секреции в 20% случаев и повышения количества плазматических клеток в пунктате костного мозга у 19,6% больных. Выявление реактивной плазмоклеточной пролиферации в костном мозге при различных Т-клеточных лимфомах описано многими авторами, но чаще наблюдается именно при АИТЛ [10, 13, 14]. Учитывая низкий уровень секреции и незначительное повышение количества плазматических клеток в костном мозге, в этих случаях необходимо исключать моноклональную гаммапатию неопределенного значения [15]. По данным зарубежной литературы, частота моноклональной гаммапатии неопределенного значения составляет около 3,5% у людей в возрасте старше 50 лет [16]. В нашей когорте больных моноклональную секрецию диагностировали в каждом пятом случае. Выявленная моноклональная секреция возможно является как проявление лимфопролиферативного процесса, так и сопутствующей моноклональной гаммапатии неопределенного значения и требует динамического наблюдения. Выявляемая у большинства больных АИТЛ поликлональная гипергаммаглобулинемия, а в ряде случаев олиго- и моноклональная секреция оказываются результатом характерного для АИТЛ дисбаланса между Т- и В-клеточными звеньями иммунитета. Как известно, основной функцией фолликулярных Т-хелперов, неопухолевого аналога АИТЛ, является регуляция пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов и фолликулярных дендритных клеток. Под действием избыточного количества цитокинов, в частности CXCL13, продуцируемых опухолевыми фолликулярными Т-хелперами, происходит избыточная дифференцировка В-клеток герминального центра в плазматические клетки [10]. Образовавшиеся плазматические клетки продуцируют избыточное количество антител неизвестной специфичности. Тропность произведенных иммуноглобулинов к антигенам собственных органов и тканей сопровождается развитием аутоиммунных реакций, приводящих к клинической картине аутоиммунных заболеваний. Например, около 30% больных в дебюте АИТЛ наблюдаются у ревматологов по поводу артралгий [10, 17]. В ряде случаев АИТЛ встречается появление моноклональной В-клеточной популяции и даже развитие В-клеточных лимфом, маскирующих основное заболевание [18]. Кроме того, зарубежные коллеги считают, что тяжесть состояния больных АИТЛ коррелирует со степенью иммунных нарушений [19]. Заключение Иммуноглобулинопатии наблюдаются в подавляющем большинстве случаев АИТЛ. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови является необходимым методом первичной диагностики этого вида лимфомы. Прогностическое значение иммунохимических показателей на настоящий момент остается неясным и требует динамического наблюдения и изучения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

About the authors

N G CHERNOVA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Email: ngchernova@mail.ru
Moscow, Russia

N P SOBOLEVA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

S A MARIINA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

Y V SIDOROVA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

M N SINITSYNA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

V N DVIRNYK

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

D S BADMAZHAPOVA

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

Y E VINOGRADOVA

The State Education Institution of Higher Professional Training The First Sechenov Moscow State Medical University under Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

E E ZVONKOV

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

V G SAVCHENKO

National Research Center for Hematology Russian Federation

Moscow, Russia

References

  1. Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L, Jaffe E.S, Pileri S.A, Stein H, Thiele J, Arber D.A, Hasserjian R.P, Le Beau M.M, Orazi A, Siebert R. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC, 2017: 407-12.
  2. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008 (1); 26(25):4124-30. doi:10.1200/ JCO.2008.16.4558
  3. Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Кременецкая А.М., Капланская И.Б., Самойлова Р.С., Шкловский-Корди Н.Е., Гилязитдинова Е.А., Губкин А.В., Джулакян У.Л., Марголин О.В., Марьин Д.С., Чернова Н.Г., Кравченко С.К. Структура T/NK-клеточных лимфатических опухолей в Гематологическом научном центре РАМН. Проблемы гематологии и переливания крови. 2005; (4): 30-4.
  4. Виноградова Ю.Е., Зингерман Б.В. Нозологические формы и выживаемость пациентов с Т- и НК-клеточными лимфатическими опухолями, наблюдавшихся в ГНЦ в течение 10 лет. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2011; 4(3): 201-12.
  5. Frizzera G, Moran E.M, Rappaport H. Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinaemia. Lancet. 1974; 1:1070-3.
  6. Lukes R.J, Tindle B.H. Immunoblastic lymphadenopathy. A hyperimmune entity resembling Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1975 Jan 2; 292(1):1-8.
  7. Frizzera G, Moran E.M, Rappaport H. Angioimmunoblastic lymphadenopathy: diagnosis and clinical course. Am J Med. 1975; 59: 803-18.
  8. Dogan A, Attygalle A.D, Kyriakou C. Angioimunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2003; 121:681-91.
  9. Willenbrock K, Renné C, Gaulard P, Hansmann M.L. In angioimmunoblastic T-cell lymphoma, neoplastic T cells may be a minor cell population. A molecular single - cell and immunohistochemical study. Virchows Arch. 2005 (Jan); 446(1):15-20.
  10. De Leval L, Christian Gisselbrecht C, Gaulard P. Advances in the understanding and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2009; 148: 673-89. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08003.x
  11. Aizawa Y, Zawadzki Z.A, Micolonghi T.S, Mc Dowell J.W, Neiman R.S. Vasculitis and Sjögren's syndrome with IgA-IgG cryoglobulinemia terminating in immunoblastic sarcoma. Am J Med. 1979 Jul; 67(1):160-6.
  12. Lin P, Hao S, Handy B.C, Bueso-Ramos C.E, Medeiros L.J. Lymphoid neoplasms associated with IgM paraprotein: a study of 382 patients. Am J Clin Pathol. 2005 (Feb);123(2):200-5.
  13. Cartron G, Roingeard P, Benboubker L, Vaillant L, Tartas S, Delain M, Lefranc T, Brémond J.L, Bout M, Linassier C, Colombat P. Sezary syndrome in a patient with multiple myeloma: demonstration of a clonally distinct second malignancy. Eur J Haematol. 1999 (Nov); 63(5):354-7.
  14. Bryant E, Ronan S.G, Iossifides I.A. Plasma cell myeloma in a patient with a cutaneous T-cell lymphoma. Cancer. 1982 Nov 15; 50(10): 2122-5.
  15. Kyle R.A, Durie B.G, Rajkumar S.V, Landgren O, Blade J, Merlini G, Kroger N, Einsele H, Vesole D.H, Dimopoulos M, San Miguel J, Avet-Loiseau H, Hajek R, Chen W.M, Anderson K.C, Ludwig H, Sonneveld P, Pavlovsky S, Palumbo A, Richardson P.G, B Barlogie B, Greipp P, Vescio R, Turesson I, Westin J, Boccadoro M. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010; 24(6):1121-7. doi: 10.1038/leu.2010.60
  16. Dispenzieri A, Katzmann J.A, Kyle R.A, Larson D.R, Melton L.J 3rd, Colby C.L, Therneau T.M, Clark R, Kumar S.K, Bradwell A, Fonseca R, Jelinek D.F, Rajkumar S.V. Prevalence and risk of progression of light - chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population - based cohort study. Lancet. 2010 (May 15); 375(9727):1721-8. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60482-5
  17. Чернова Н.Г., Виноградова Ю.Е., Сидорова Ю.В., Капланская И.Б., Гилязитдинова Е.А., Горенкова Л.Г., Марьин Д.С., Кременецкая А.М., Воробьев А.И., Кравченко С.К. Длительные режимы цитостатической терапии ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(1):57-62.
  18. Papadi B, Polski J.M, Clarkson D.R, Liu-Dumlao T.O. Atypical angioimmunoblastic T-cell lymphomas masquerading as systemic polyclonal B-immunoblastic proliferation. Virchows Arch. 2012; 461:323-31. doi: 10.1007/s00428-012-1280-5
  19. Nagoshi H, Kuroda J, Kobayashi T, Maegawa S, Chinen Y, Kiyota M, Nakayama R, Mizutani S, Shimura Y, Yamamoto-Sugitani M, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M. Clinical manifestation of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with exuberant plasmacytosis. Int J Hematol. 2013 Sep; 98(3):366-74. doi: 10.1007/s12185-013-1411-z

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies