Legacy of Dr. Saul Hertz

Full Text

Список сокращений

ВГН – возвратный гортанный нерв

ДРЩЖ – дифференцированный рак щитовидной железы

РИ – радиоактивный изотоп

РЙ – радиоактивный йод

РЙТ – терапия радиоактивным йодом / радиойодтерапия

РФЛП – радиофармацевтический лекарственный препарат

РЩЖ – рак щитовидной железы

ТЭ – тиреоидэктомия

ЩЖ – щитовидная железа

ЯМ – ядерная медицина

BMR (Basal Metabolism Rate) – определение основного обмена

Введение

Одним из быстро развивающихся направлений ядерной медицины (ЯМ) является тераностика – технология, обеспечивающая персонализированную радионуклидную терапию, которая, в частности, позволяет определить характеристики молекулярной терапевтической мишени и снизить радиационную нагрузку.

ЯМ – область медицины, использующая медицинские изотопы в составе радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) для диагностики, лечения и мониторинга патологических процессов.

Первым РФЛП, одобренным Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для лечения заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), стал радиоактивный йод (РЙ) ¹³¹I. Первые шаги в медицинском применении ¹³¹I сделаны доктором Saul Hertz и его коллегой, физиком Arthur Roberts [1].

Saul Hertz, врач-эндокринолог и отец тераностики, родился 20 апреля 1905 г. в Кливленде, штат Огайо, в семье ортодоксальных евреев (рис. 1). Его отец, Aaron Daniel Hertz, иммигрировал из Dobrzyń, Российская Империя (в настоящее время территория называется Golub-Dobrzyń, Польша). В 1929 г. Saul Hertz получил диплом врача в Гарвардской медицинской школе, после чего прошел интернатуру и ординатуру в Mount Sinai Hospital. В 1931 г. Saul Hertz принят на работу в Клинику щитовидной железы и Лабораторию метаболизма в Массачусетской больнице общего профиля (Massachusetts General Hospital), а в последующем стал директором Клиники Щитовидной Железы [2].

 

Рис. 1. Памятный плакат компании Mallinckrodt. Надпись на плакате гласит: «Доктор Saul Hertz. Первое трейсерное использование радиоактивного йода в изучении физиологии щитовидной железы (1937 г.); первое введение “атомного коктейля” для лечения щитовидной железы (1941 г.)». Любезно предоставлено Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

Fig. 1. Commemorative poster of Mallinckrodt. The inscription on the poster reads: “Saul Hertz, M.D. First tracer use of radioiodine in studying thyroid physiology (1937); first administration of the “atomic cocktail” (iodine-131) for thyroid therapy (1941)”. Courtesy of The Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

 

В то время вопрос о возможностях лечения заболеваний ЩЖ стоял чрезвычайно остро. С 1870-х по 1930-е годы произошел прорыв в хирургии ЩЖ. Швейцарский хирург Emil Theodor Kocher разработал технику резекции ЩЖ, используя антисептические методы. Во время операции он производил точное и аккуратное рассечение капсулы ЩЖ и прибегал к лигированию артерий. Новый хирургический подход значительно повысил выживаемость после тиреоидэктомии (ТЭ). За свой вклад в изучение физиологии, патологии и хирургии ЩЖ он получил Нобелевскую премию [3]. В последующем американский хирург Frank Howard Lahey усовершенствовал технику ТЭ. Он выполнял операцию в 2 этапа и производил боковую перевязку нижней щитовидной артерии, выделяя возвратный гортанный нерв (ВГН). Последнее позволяло избежать повреждения ВГН во время операции и снижало частоту паралича мышц гортани [4].

Однако оперативное лечение оставалось дорогостоящим, а успех его во многом зависел от мастерства хирурга. Поиск других методов лечения привел к созданию нового, экономически более выгодного и безопасного терапевтического подхода. Первые упоминания о применении альтернативных радикальных методов с использованием радиоактивности в лечении заболеваний ЩЖ датируются 1904 г. [5]. Основными предпосылками для нехирургического лечения заболеваний ЩЖ стали изучение роли йода в синтезе тиреоидных гормонов, крупные события в области ЯМ, включая явление радиоактивности, открытое Antoine Becquerel, Marie и Pierre Curie, феномен искусственной радиоактивности, подробно описанный французскими физиками Frederic и Irene Joliot-Curie, а также синтез множества радиоактивных изотопов (РИ) итальянским физиком Enrico Fermi [6–9].

Отправная точка в исследовании РЙ

В 1936 г. Karl Compton, американский физик и президент Массачусетского технологического института, выступил с докладом «Что физика может сделать для биологии и медицины?» в Вандербильт-холле Гарвардской медицинской школы. Saul Hertz присутствовал на презентации и спросил Karl Compton о том, можно ли искусственно сделать йод радиоактивным? К тому моменту Saul Hertz уже активно изучал роль йода в физиологии ЩЖ в поисках нового неинвазивного и эффективного метода лечения токсического зоба [1, 10].

На заданный вопрос Karl Compton ответил лишь спустя месяц. В письме, адресованном Saul Hertz, он писал: «...Йод можно сделать радиоактивным искусственно. Он имеет период полураспада 25 минут и испускает гамма-лучи и бета-лучи (электроны) с максимальной энергией 2,1 миллиона вольт» (имеется в виду мегаэлектронвольт. – Прим. авт.) [11]. В ответном письме Saul Hertz выдвинул свое предположение: «Тот факт, что йод избирательно поглощается щитовидной железой при его введении в организм, позволяет надеяться, что йод, который можно сделать радиоактивным и который теряет свою радиоактивность так быстро, как вы описываете, будет ценным методом лечения в случае гиперактивной щитовидной железы» (рис. 2).

 

Рис. 2. Ключевые письма Karl Compton и Saul Hertz. Любезно предоставлено Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

Fig. 2. Key letters of Karl Compton and Saul Hertz. Courtesy of The Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

 

В 1937 г. Saul Hertz совместно с молодым физиком из Массачусетского технологического института Arthur Roberts приступил к изучению применения РЙ в качестве тераностика (радионуклида, подходящего и для терапии, и для диагностики) при заболеваниях ЩЖ. Основываясь на работе E. Fermi, Arthur Roberts построил радий-бериллиевый источник нейтронов для создания ¹²⁸I – изотопа РЙ, период полураспада которого составлял 25 мин [10]. Именно ¹²⁸I упоминал Karl Compton в письме.

Первые доклинические исследования с использованием ¹²⁸I проведены на кроликах. Индекс накопления РЙ оценивали при различной функциональной активности ЩЖ, а излучение от тканей детектировали с помощью счетчика Гейгера–Мюллера. Результаты данных экспериментов позволили на начальном уровне исследовать фармакокинетику йода. Оказалось, что индекс накопления РЙ в ЩЖ зависит от степени ее гиперплазии, а сам РЙ может быть использован для оценки функции ЩЖ (рис. 3).

 

Рис. 3. Доктор Saul Hertz и физик Arthur Roberts. Первые эксперименты с ¹²⁸I. Любезно предоставлено Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

Рис. 3. Доктор Saul Hertz и физик Arthur Roberts. Первые эксперименты с ¹²⁸I. Любезно предоставлено Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

 

Уже в мае 1938 г. опубликована статья «Радиоактивный йод как индикатор в изучении физиологии щитовидной железы», авторами которой являлись Saul Hertz и Arthur Roberts [12, 13]. Исследования на кроликах позволили установить закономерности поглощения РЙ ЩЖ, что требовалось для расчета терапевтической активности. Однако в ходе эксперимента стало ясно, что ¹²⁸I из-за его 25-минутного периода полураспада подходит только для краткосрочных исследований, но не для лечения.

Несколькими годами ранее в Калифорнийском университете Беркли (Беркли, штат Калифорния, США) американский физик Ernest Lawrence совместно с коллегами разработал и ввел в эксплуатацию первый циклотрон [14–16]. В 1938 г. американские ученые Glenn Seaborg и John Livingood с его помощью получили новые изотопы РЙ – ¹³⁰I и ¹³¹I [16].

Установлено, что изотоп ¹³⁰I имеет период полураспада 12 ч, достаточный для диагностических целей. В то же время изотоп ¹³¹I отличался длительным 8-дневным периодом полураспада и испускал как γ-, так и β-лучи, что позволяло реализовать главный принцип тераностики – проводить диагностику и дозиметрические расчеты с целью таргетной радионуклидной терапии.

Первая терапия тиреотоксикоза РЙ и Вторая мировая война

31 марта 1941 г. доктор Saul Hertz провел первую терапию радиоактивным йодом (РЙТ). К нему направлена пациентка E.D. с тиреотоксикозом, протекающим без эндокринной офтальмопатии. Больная получила 2 дозировки смеси ¹³⁰I/¹³¹I – 2,1 мКи (77,7 МБк), 1,3 мКи (48,1 МБк). В то время стандартом лечения тиреотоксикоза оставалась ТЭ, которую провели ей после РЙТ. При исследовании послеоперационного материала обнаружена уменьшенная в размерах ЩЖ, что и подтвердило эффективность РЙТ.

Приведенный клинический случай представили в мае 1941 г. на ежегодном собрании Американского общества клинических исследований [1].

За последующие 2 года (1941–1943 гг.) Saul Hertz и Arthur Roberts пролечили 29 пациентов с тиреотоксикозом, 20 из которых достигли цели лечения – стойкого снижения функции ЩЖ (рис. 4). Saul Hertz и Arthur Roberts оценивали накопление РЙ в ЩЖ и проводили дозиметрию для определения безопасной и эффективной дозировки ¹³¹I.

 

Рис. 4. Рукописные журналы доктора Saul Hertz с данными пациентов, получавших РЙТ по поводу тиреотоксикоза. Любезно предоставлено Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

Fig. 4. Handwritten journals of Dr. Saul Hertz with data from patients treated with RAIT for thyrotoxicosis. Courtesy of The Dr. Saul Hertz Archives Greenwich, CT USA.

 

Следует отметить, что тогда одним из способов оценки эффективности РЙТ являлось определение основного обмена (Basal Metabolism Rate – BMR) до и после введения терапевтической активности РЙ. Высокий BMR соответствовал гиперфункции ЩЖ, а низкий – гипофункции. За норму принимали значения BMR от -15 до +5% [17].

Из-за Второй мировой войны результаты трудов Saul Hertz и Arthur Roberts не были опубликованы вплоть до 1946 г. В 1943 г. доктор Saul Hertz поступил на службу в Военно-морские силы США [12].

С 1942 г. правительство США начало приобретать более 60 тыс. акров земли в Восточном Теннесси для Манхэттенского проекта – секретной программы Второй мировой войны, в рамках которой разрабатывалась атомная бомба. Земля была необходима для строительства массивных объектов по созданию ядерного оружия. В результате был построен г. Ок-Ридж, в котором жили десятки тысяч рабочих и их семьи. Рабочим было настоятельно рекомендовано соблюдать секретность, а большинство из них не знали точного характера конечного продукта. Манхэттенский проект, научным руководителем которого являлся американский физик Julius Robert Oppenheimer, был создан с единственной целью – разработать атомную бомбу к лету 1945 г. В августе 1945 г. США сбросили бомбы на японские города Хиросима и Нагасаки [18].

В то время в большом количестве были синтезированы различные РИ, включая изотоп йода ¹³¹I, который появился в свободном доступе с 1946 г. в результате реализации Манхэттенского проекта [19]. Благодаря этому стоимость РЙТ была резко снижена, тогда как хирургическое лечение оставалось дорогостоящим и обходилось в сотни долларов.

В 1945 г. Saul Hertz вернулся домой, а в 1946 г. присоединился к врачам больницы Beth Israel и продолжил свои исследования. 11 мая 1946 г. рукопись о первой РЙТ, авторами которой были Saul Hertz и Arthur Roberts, опубликована в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA). С тех пор эффективность РЙТ стала достоянием общественности [20].

РЙТ при раке щитовидной железы

Первые шаги в применении РЙТ при дифференцированном раке ЩЖ (ДРЩЖ) сделаны несколькими группами ученых, причем доктор Saul Hertz задумался над использованием РЙТ для лечения карциномы ЩЖ уже в 1937 г., во время своих доклинических исследований. Калифорнийская команда во главе с доктором J. Hamilton и доктором M. Soley, а также доктор Reid и Albert S. Keston, эндокринолог Samuel M. Seidlin, врач и пионер радиотерапии рака David Waldron Smithers и, конечно, доктор Saul Hertz исследовали возможность использования РЙ при РЩЖ [21–23].

В 1942 г. Saul Hertz провел РЙТ по поводу РЩЖ [12]. Он писал: «В начале вышеупомянутых экспериментов (исследования на животных. – Прим. авт.) в 1937 г. возникла мысль о перспективных терапевтических возможностях радиоактивного йода в лечении карциномы щитовидной железы». В 1946 г. Saul Hertz сообщил о том, что его дальнейшая работа будет посвящена РЩЖ, который, по его мнению, является ключом к более важной проблеме – онкологии в целом. В 1946 г. Saul Hertz основал Научно-исследовательский институт РИ с клиниками и лабораториями в Бостоне и Нью-Йорке [24]. Журнал American Weekly Magazine цитировал Saul Hertz: «...ожидается спрос на РЙ и, по мере развития исследований в области рака и лейкемии, на другие радиоактивные препараты».

Заголовок статьи в The Harvard Crimson от 24 мая 1949 г. гласил: «Hertz собирается использовать ядерный распад в лечении рака». Saul Hertz отметил важность тесного взаимодействия технических наук и медицины для успешного развития обоих направлений. В этом же году Saul Hertz основал первое отделение ЯМ в Массачусетской женской больнице.

Доктор Saul Hertz умер в 1950 г. Только после его смерти, в 1957 г., американский врач William Henry Beierwaltes, основываясь на достижениях Saul Hertz, создал алгоритм лечения пациентов с ДРЩЖ. Он поддержал гипотезу Saul Hertz о сочетании хирургического вмешательства и РЙТ. Так, РЙТ стала рекомендоваться в качестве послеоперационного лечения: «Целесообразно назначить радиоактивный йод, чтобы завершить работу, которую начал хирург». Цель РЙТ при карциноме ЩЖ определена как полная аблация остаточной тиреоидной ткани для упрощения последующего мониторинга за состоянием пациента [10].

Один пациент, успешно прошедший лечение РЩЖ, описал РЙТ следующим образом: «....Лекарство, доставленное на крыльях молитвы, было открытием доктора Saul Hertz, чудом радиоактивного йода. Мало что может сравниться с таким мощным и ценным даром» [25].

Архивы доктора Saul Hertz

В настоящее время в Гринвиче, штат Коннектикут, США, располагаются Архивы доктора Saul Hertz (Dr. Saul Hertz Archives), которыми заведует его дочь, Barbara Hertz. В них хранятся первоисточники, включая корреспонденцию, данные клинических исследований, публикации, фотографии и другие исторические документы, подтверждающие, что Saul Hertz стоял у истоков использования РЙ в медицине. Изначально часть материалов находилась в семейном доме Hertz. В 2020 г. силами историков медицины, архивариусов, специалистов ЯМ и тиреоидологов все данные о трудах Saul Hertz собраны, распределены по бескислотным папкам и коробкам и определены на хранение в Архивы доктора Saul Hertz.

Создан веб-сайт Saul Hertz, M.D., чья миссия заключается в предоставлении доступа к содержимому оригинальной коллекции Hertz и сохранении его наследия [2].

РЙТ в России

Внедрение РЙТ в России началось в 1950-х годах. С 1950 по 1954 г. проведены исследования фармакокинетики ¹³¹I более чем в 200 случаях тиреотоксикоза. К 1967 г. команда исследователей во главе с В.Г. Спесивцевой пролечили около 500 человек с помощью РЙ [26]. В 1964 г. Ленинской премией была отмечена научно-исследовательская работа врача-эндокринолога и ученого Р.К. Исламбекова, посвященная РЙТ при заболеваниях ЩЖ. Терапию ДРЩЖ стали активно применять с 1982 г. на базе Института медицинской радиологии АМН СССР. В книгах В.И. Дедова и И.И. Дедова обобщены современные знания на 1993–1996 гг. о воздействии источников ионизирующего излучения на эндокринную систему человека и подходы к лечению РЙ [27, 28]. К сожалению, Чернобыльская авария и распад СССР привели к снижению интереса к РЙТ и частичной потере академической составляющей ЯМ России. К активному изучению вопроса вернулись уже ближе к 2010-м годам. В настоящее время Россия обладает специалистами и технологиями, которые не уступают зарубежным аналогам, а в некоторых ситуациях даже превосходят. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» ведет активную просветительскую деятельность в вопросах получения, сохранения, передачи фундаментальных знаний и развития академической вертикали в области ЯМ.

Заключение

Первым успешным примером тераностической технологии стало использование РЙТ для лечения заболеваний ЩЖ более 80 лет назад. Доктор Saul Hertz подарил миру первый тераностический РФЛП и новый эффективный, безопасный метод лечения доброкачественных и злокачественных заболеваний ЩЖ. Основы применения РЙ, введенные Saul Hertz, неизменны в настоящее время. Мир чтит и хранит память о Saul Hertz и работу, которую он и другие ученые проделали для развития ЯМ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Работа выполнена в соответствии с планом государственного задания. Регистрационный номер 123021000041-6.

Funding source. The work was carried out in accordance with the plan of the state assignment. Registration number is 123021000041-6.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Barbara Hertz за подачу идеи для статьи, редактирование рукописи, предоставление архивных материалов для публикации.

Acknowledgements. The authors express their gratitude to Barbara Hertz for submitting an idea for the article, editing the manuscript, and providing archival materials for publication.

About the authors

Marina S. Sheremeta

Endocrinology Research Centre

Email: mashulia96@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3785-0335

канд. мед. наук

Russian Federation, Moscow

Maria O. Korchagina

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: mashulia96@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6954-1126

аспирант

Russian Federation, Moscow

Alexey A. Trukhin

Endocrinology Research Centre

Email: mashulia96@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5592-4727

канд. техн. наук

Russian Federation, Moscow

Galina A. Mel'nichenko

Endocrinology Research Centre

Email: mashulia96@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5634-7877

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической эндокринологии Института высшего и дополнительного профессионального образования,зам. дир. Центра по научной работе

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files