Clinical value of antibodies in inflammatory bowel diseases

Full Text

АИГ – аутоиммунный гепатит
БК – болезнь Крона
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ДС – диагностическая специфичность
ДЧ – диагностическая чувствительность
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИФА – иммуноферментный анализ
НРИФ – непрямая реакция иммунофлюоресценции
ОПОР – отношение правдоподобия отрицательных результатов теста
ОППР – отношение правдоподобия положительных результатов теста
ПСХ – первичный склерозирующий холангит
рANCA – перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела
PR3 – протеиназа 3
ПЦПР – предсказательная ценность положительных результатов
ЯК – язвенный колит
aC – антитела иммуноглобулина А к хитину
аL – антитела иммуноглобулина А к ламинарину
ANCA – антинейтрофильные цитоплазматические антитела
cANCA – цитоплазматические антинейтрофильные цитоплазматические антитела
ASCA – антитела к хлебопекарным и пивным дрожжам Saccharomyces cerevisiae
GAB – антитела к бокаловидным клеткам эпителия слизистой оболочки кишечника
Ig – иммуноглобулин
МАР – Mycobacterium avium paratuberculosis
PAB – панкреатические антитела

Введение

Воспалительные заболевания кишечника – ВЗК (болезнь Крона – БК, язвенный колит – ЯК) – иммуноопосредованные болезни пищеварительного тракта неизвестной этиологии, характеризующиеся воспалительно-деструктивным поражением стенки кишки и хроническим рецидивирующим течением с развитием системных и внекишечных осложнений [1, 2]. Отличительным признаком БК является трансмуральное сегментарное гранулематозное воспаление, которое может локализовываться во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – от полости рта до ануса [1]. При ЯК воспалительный процесс поражает только толстую и прямую кишку, ограничен слизистой оболочкой и имеет диффузный характер [2]. В основе патогенеза ВЗК лежит нарушение защитных механизмов интестинального барьера в результате сложного взаимодействия факторов окружающей среды (кишечной микрофлоры, пищевых метаболитов), генетической предрасположенности и дефектов активации врожденного и приобретенного иммунного ответа в лимфоидной ткани слизистой оболочки кишки [3]. Метаанализ геномных исследований позволил выявить 163 локуса, ассоциированных с БК и ЯК. Среди генов предрасположенности к развитию БК особое значение имеет ген рецептора NOD2, стимуляция которого микробными лигандами запускает продукцию провоспалительных цитокинов в клетках кишечного эпителия через активацию сигнального пути, опосредуемого ядерным фактором транскрипции κB (NF-κB) [4]. Согласно классификации иммуноопосредованных болезней человека, БК и ЯК относятся к группе полигенных аутовоспалительных заболеваний, в развитии которых важную роль играет ранняя активация клеток врожденного иммунитета в мукозоассоциированной лимфоидной ткани кишечника [5]. Связывание микробных и пищевых патогенов с Toll- и NOD-подобными рецепторами стимулирует функциональную активность макрофагов, моноцитов, дендритных клеток, нейтрофилов, естественных клеток-киллеров, врожденных лимфоидных клеток, эпителиальных клеток кишечника, инфламмасом (NLRP3, NLRC4, NLRP6) и индуцирует синтез провоспалительных цитокинов и локальных тканевых факторов (ферментов, костимулирующих молекул, рецепторных, регуляторных и эффекторных белков), что приводит к воспалению и деструкции кишечной стенки [5, 6]. Цитокины и тканевые антигены, образующиеся при аберрантной активации врожденного иммунного ответа, усиливают аутоиммунные реакции адаптивного иммунитета, способствуя потере иммунологической толерантности, развитию дефицита супрессорных регуляторных Т-клеток, дифференцировке Т- и В-лимфоцитов в аутореактивные эффекторные клетки (Th1, Th2, Th17, Th9, плазматические клетки) и гиперпродукции широкого спектра антител как к микробным, так и к собственным антигенам [7, 8]. В сыворотках больных ВЗК выявляют 3 основных группы антител: аутоантитела, антимикробные антитела и антитела к пептидным антигенам. Антитела не входят в число диагностических критериев БК и ЯК, диагноз которых традиционно ставится на основании комплекса клинических, рентгенологических, эндоскопических и гистологических признаков, однако могут использоваться в качестве полезных дополнительных неинвазивных маркеров для ранней диагностики, оценки клинических фенотипов, прогноза и эффективности терапии данных заболеваний.

Общая характеристика антител при ВЗК

Общая характеристика, методы определения и частота обнаружения антител при ВЗК представлены в табл. 1, 2 [9–17].

Аутоантитела

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) – гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с ферментами цитоплазмы нейтрофилов. В зависимости от типа свечения в непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) на фиксированных этанолом нейтрофилах человека различают 2 основных разновидности ANCA – цитоплазматические (cANCA) и перинуклеарные (рANCA). Обнаружение сANCA и рANCA в сыворотке крови наиболее характерно для системных некротизирующих васкулитов сосудов среднего и мелкого калибра (АNCA-ассоциированных системных васкулитов) [18]. cANCA дают диффузный цитоплазматический гранулярный тип свечения с большей интенсивностью по направлению к ядру нейтрофилов, чем к периферии, взаимодействуют с протеиназой 3 (PR3) и являются высокоспецифичным диагностическим маркером гранулематоза с полиангиитом. pАNCA характеризуются гомогенным свечением цитоплазмы по периферии ядра нейтрофилов, реагируют с миелопероксидазой и служат полезным диагностическим маркером микроскопического полиангиита, синдрома Черджа–Стросс, быстропрогрессирующего гломерулонефрита и идиопатического альвеолярного геморрагического синдрома. При ВЗК и аутоиммунных поражениях печени выявляют преимущественно атипичные рANCA, которые идентифицируются НРИФ в виде ядерного или диффузного неоднородного свечения перинуклеарной цитоплазмы нейтрофилов [10, 12]. Таргетными антигенами для атипичных рANCA служат различные ядерные и цитоплазматические белки нейтрофилов. Специфичными серологическими маркерами ВЗК, аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ) являются атипичные периферические антиядерные нейтрофильные антитела (pANNA), реагирующие с белком-нуклеопорином β-тубулин 5 [10, 19]. pANNA могут быть обнаружены в сыворотках крови только с помощью НРИФ на нейтрофилах человека, фиксированных формальдегидом [19]. Наиболее высокая частота выявления атипичных рANCA регистрируется при ЯК (60–80%), ПСХ (88%) и АИГ (81%); у пациентов с БК данные антитела встречаются значительно реже (в 5–25% случаев) [9, 10]. Антитела к PR3 (PR3-ANCA) встречаются у 12–40% больных ЯК (нередко при сочетании ЯК с ПСХ и гранулематозом с полиангиитом) и у 0–10% больных БК [20, 21]. Более высокая частота выявления PR3-ANCA у пациентов с ЯК рассматривается как дополнительный признак, позволяющий дифференцировать данную патологию с БК.

 

Таблица 1. Классификация антител при ВЗК (адаптировано [9–17])

Антитела	Клаcc Ig	Таргетные антигены	Методы определения	Заболевания
Аутоантитела
Атипичные pANCA	G	Ядерные белки нейтрофилов (гистоновый белок Н1, негистоновые белки хроматина HMG-1 и HMG-2)	НРИФ	ЯК, АИГ I, ПСХ
		Белки с локализацией в гранулах (катепсин G, эластаза, лизоцим, β-глюкуронидаза, лактоферрин, BPI), цитоплазме (α-энолаза, каталаза) нейтрофилов	НРИФ, ИФА, иммуноблот
PAB	G	Экзокринная часть поджелудочной железы (пакреатические ацинарные клетки)	НРИФ	БК
аGP2	G, A	Гликопротеин 2	ИФА	БК
GAB	G, A	Муцин	НРИФ, ИФА	ЯК
аGM-CSF	G	Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор	ИФА	БК
Антимикробные антитела
Антигликановые антитела
ASCA	G, A	Олигоманнозные эпитопы клеточной стенки дрожжей S. cerevisiae	НРИФ, ИФА, иммуноблот	БК
ACCA	A	Хитобиозид клеточной стенки дрожжей и бактерий	ИФА, МИА	БК
ALCA	G	Ламинарибиозид клеточной стенки дрожжей, грибов, пшеницы и водорослей	ИФА, МИА	БК
AMCA	G	Маннобиозид клеточной стенки дрожжей, грибов и бактерий	ИФА, МИА	БК
аL	A	Ламинарин	ИФА	БК
aC	A	Хитин	ИФА	БК
аOmpC	G, A	Порообразующий белок OmpC наружной мембраны E. coli	ИФА	БК
аCВir1	G	Флагеллин CBir1, жгутиковый компонент бактерий	ИФА	БК
аI2	A	Компонент I2 P. fluorescens	ИФА	БК
аМАР	G, A	M. avium подвид paratuberculosis	ИФА	БК
Антитела к C. elegans	G	Антигены нематоды C. elegans	ИФА	БК, ЯК
Антитела к пептидам
Антитела к смеси пептидов	G	Пептиды CDP-1, 3, 4, 5	ИФА	БК
Антитела к ТСР	G	Пептид TCP-353	ИФА	БК

Примечание. МИА – мультиплексный иммунный анализ анализ, aMAP – антитела к MAP.

 

Панкреатические антитела (PAB) определяются у 20–40% больных БК, при ЯК встречаемость данного маркера редко превышает 5% [9, 19, 22]. Таргетным аутоантигеном для РАВ является мембранный GP2 секреторных панкреатических ацинарных клеток. GP2 экспрессируется также М-клетками пейеровых бляшек и служит рецептором комменсальных и патогенных микроорганизмов, принимая непосредственное участие в развитии БК [12]. Частота обнаружения антител к GP2 (аGP2) в сыворотках больных БК варьирует от 21 до 45%, ЯК – от 2 до 19% [16, 23].

 

Таблица 2. Частота обнаружения антител при ВЗК, других заболеваниях ЖКТ и у здоровых лиц (адаптировано [9–17])

Антитела	Частота обнаружения, %
	БК	ЯК	другие заболевания ЖКТ	здоровые лица
pANCA	2–38	24–85	8	0–8
PAB	26–39	0–23	0–12	0–8
aGP2	21–45	2–19	4	1–8
GAB	1–33	15–47	0–9,3	0
ASCA	29–71	0–29	0–23	0–16
ACCA	8–52	0–45	3–35	2–33
ALCA	8–76	0–22	1–21	0–23
AMCA	12–67	0–36	3–27	0–33
aL	11–26	3–15	4–11	1–10
aC	10–25	2–15	7–23	2–12
аOmpC	17–55	2–31	5–31	3–20
аCВir1	50–56	6–36	14	8
аI2	26–59	2–42	15–19	5–15
аМАР (р35+р36)	74	0	н.д.	0
Антитела к смеси пептидов (CDP-1, 3, 4, 5)	57	0	4	6
Антитела к ТСР	62	7	0–11	3

Примечание. Здесь и далее в табл. 3: н.д. – нет данных.

 

Антитела к бокаловидным клеткам эпителия слизистой оболочки кишечника – GAB (goblet cells) взаимодействуют с муцином, который продуцируется данными клетками и играет важную роль в механизмах неспецифической защиты кишечного эпителия от микробных агентов [12]. GAB служат патогномоничным признаком ЯК [20]. Частота обнаружения GAB в сыворотках больных ЯК (15–47%) выше, чем у пациентов с БК (1–33%), и зависит от метода иммунного анализа (НРИФ, иммуноферментный анализ – ИФА) [12, 20].

GM-CSF, продуцируемый иммуноцитами lamina propria слизистой оболочки кишечника, регулирует созревание и противомикробную активность миелоидных клеток, а также является ключевым цитокином, участвующим в процессах репарации тканевого повреждения. При БК отмечена более высокая концентрация антител к GM-CSF (аGM-CSF) в крови, чем у больных ЯК и здоровых лиц [16, 23].

Антитела к микробным антигенам

Антимикробные антитела ассоциируются с БК и включают антитела к гликанам, белку OmpC (аOmpC), бактериальному флагеллину CBir1 (aCBir1), компоненту I2 (aI2), антигенам Mycobacterium avium paratuberculosis (МАР) и Caenorhabditis elegans.

Мишенями для антигликановых антител служат олигосахариды клеточной стенки патогенных микроорганизмов (бактерий, грибов и дрожжей). Антитела к хлебопекарным и пивным дрожжам Saccharomyces cerevisiae (ASCА) распознают гликопротеин фосфопептидоманнан (молекулярная масса 200 кДа) в составе клеточной стенки данных микроорганизмов, а также олигоманнозные антигены человеческого организма, перекрестно реагирующие с S. cerevisiae [10, 12]. Главным таргетным эпитопом для ASCА является олигосахарид маннотетраоза. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладают сывороточные антитела к штамму Su1 S. сerevisiae. Встречаемость иммуноглобулина (Ig) G и IgA ASCA составляет 29–71% при БК, 0–29% – при ЯК, 0–23% – при других заболеваниях ЖКТ и 0–16% – в популяции здоровых лиц [15]. Выявление IgG и IgA ASCA в сыворотках крови чаще всего проводится методами НРИФ и ИФА. Стандартный ИФА IgG и IgA ASCA, основанный на применении в качестве антигенного субстрата разрушенных нагреванием фрагментов S. сerevisiae, имеет сходную клиническую информативность с недавно разработанным ИФА IgG- и IgA-антител к ковалентно-иммобилизованному маннану (gASCA) [12, 15, 16]. Использование биологических микрочипов GlycoChip с иммобилизованными гликанами позволило идентифицировать в сыворотках больных ВЗК новые разновидности антигликановых антител, включая IgG ALCA, IgA ACCA и IgG AMCA [11]. Среди пациентов с БК частота обнаружения IgG ALCA (8–76%), IgA ACCA (8–52%) и IgG AMCA (12–67%) выше встречаемости данных антител при ЯК (0–22, 0–45, 0–36%) и у здоровых лиц (0–23, 2–33 и 0–33%) [16]. IgA-антитела к ламинарину (аL) и IgA-антитела к хитину (aC) – недавно выявленные представители семейства антигликановых антител [15, 16]. аL и aC реже присутствуют в сыворотках больных БК (10–26%) и ЯК (2–15%) по сравнению с ASCA, ALCA, ACCA и AMCA (см. табл. 2) [11, 16, 23]. ALCA, ACCA или AMCA обнаруживаются у 50% ASCA-серонегативных пациентов с БК [15]. Около 70% больных БК имеют положительные результаты определения одного и более антигликановых антител в сыворотке крови [11].

Порообразующий белок OmpC наружной мембраны Escherichia coli первоначально идентифицирован в лизатах культуры кишечных бактерий как перекрестно реагирующий с pANCA [10, 12]. У 24–55% пациентов с БК наблюдается повышение уровня IgA аOmpC в сыворотке крови; при ЯК частота обнаружения этих антител составляет 2–24%, других заболеваниях ЖКТ – 5%, в популяции здоровых доноров – 5–20% [12, 15, 23].

Антитела к бактериальному флагеллину CBir1 взаимодействуют с жгутиковым компонентом бактерий, индуцирующих колит у мышей [9, 12]. IgG аCВir1 встречаются у 50–56% больных БК, 10% больных ЯК, 14% больных с другими воспалительными поражениями ЖКТ и 8% здоровых доноров [9, 12, 15]. CBir1 обладает способностью связываться с TLR-5 клеток мукозоассоциированной лимфоидной ткани кишечника, активируя NF-κB и продукцию провоспалительных цитокинов. О потенциальном участии флагеллина в патогенезе БК свидетельствует развитие колита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом после введения CD4+Th1-клеток, специфичных к данному антигену [9].

 

Таблица 3. Диагностическое значение антител при БК и ЯК (адаптировано [10, 12, 15, 16])

Антитела	ДЧ, %	ДС, %	ПЦПР, %	ПЦОР, %	ОППР	ОПОР
БК
ASCA	33–72	82–100	70–97	30–68	3,3–7,9	0,3–0,7
ACCA	9–21	80–98	68–87	24–52	2,7–3,5	0,9
ALCA	15–26	88–98	72–90	20–54	2,5–3,6	0,9
AMCA	12–28	82–100	81–100	21–53	1,9–11,6	0,9
aL	18–26	89–97	79–92	20–46	5,4	н.д.
aC	10–25	77–98	84–88	17–45	н.д.	н.д.
аOmpC	20–55	81–88	83	25	н.д.	н.д.
аCВir1	50	92–95	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
аI2	42	76	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
PAB	22–46	77–100	69–100	48–75	н.д.	н.д.
aGP2	30	96	88	58	3,4	0,8
ASCA+/pANCA-	30–64	92–99	86–97	44–82	6,3–16,0	н.д.
PAB+/pANCA-	22–42	98–100	87–100	48–74	н.д.	н.д.
PAB+/ASCA+/pANCA-	16–34	97–100	100	66–72	н.д.	н.д.
ЯК
pANCA	50–71	75–98	74–95	49–84	2,5–8,3	0,4–0,5
pANCA+/ASCA-	42–58	81–100	93–100	43	2,9–22,0	н.д.
GAB	12–46	98	75–93	70–74	н.д.	н.д.
pANCA+ или GAB+/PAB-	82	98	96	89	н.д.	н.д.

 

аI2 направлены к микробной последовательности I2 Pseudomonas fluorescens, гомологичной семейству бактериальных транскрипционных факторов ptxR и tetR. Компонент I2 является биоактивным Т-клеточным суперантигеном и содержится в мононуклеарных клетках пораженных участков слизистой оболочки толстой кишки у 38–60% пациентов с БК [9, 12, 23]. Частота обнаружения IgA аI2 в сыворотках больных БК (55%) значительно выше, чем при ЯК (10%), других ВЗК (20%) и у здоровых лиц (4%) [9, 10, 17].

МАР является возбудителем кишечной инфекционной болезни Johne’s у жвачных животных и приматов, характеризующейся гранулематозным поражением терминального отдела подвздошной и толстой кишки. МАР может передаваться людям через мясо зараженных животных, молочные продукты и воду, индуцируя развитие БК у генетически предрасположенных лиц. Данный внутриклеточный патоген определяется в кишечной ткани, крови и грудном молоке у 50–60% пациентов с БК [9]. Антитела к комплексу МАР-специфичных белков (р35 + р36) идентифицируются в сыворотках 74% больных БК и отсутствуют при ЯК и у здоровых доноров.

При ВЗК специфические пептидные антигены нематоды C. еlegans выявляются в слизистой оболочке кишечника совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR). Уровень IgG-антител к антигенам C. elegans в сыворотках больных БК и ЯК достоверно выше, чем у доноров [9].

Антитела к пептидам

Антигенные пептиды CDP-1, 3, 4, 5 и ТСР-353 идентифицированы с использованием технологии фагового дисплея и последующего скринирования антителами, присутствующими в сыворотках больных БК [9]. Методом ИФА антитела к синтезированным пептидам (смеси из 4 пептидов CDP-1, 3, 4, 5 и пептиду ТСР-353) выявлялись преимущественно при БК (57–62%) и значительно реже при ЯК (0–7%). В исследованиях in vitro показано, что пептид ТСР-353 индуцирует выработку провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α мононуклеарными клетками пациентов с БК, участвуя тем самым в патогенезе данного заболевания.

Диагностическое значение антител при ВЗК

В настоящее время среди сывороточных антител не существует идеального диагностического маркера ВЗК. Использование комбинаций из нескольких антител позволяет повысить их диагностическое значение при ВЗК. Наибольшей информативностью для дифференциальной диагностики ВЗК (БК+ЯК) с другими заболеваниями ЖКТ, имеющими сходные клинические проявления, обладают ASCA: диагностическая чувствительность (ДЧ) 41–45%; диагностическая специфичность (ДС) 91–98%; предсказательная ценность положительных результатов (ПЦПР) 95–100%; предсказательная ценность отрицательных результатов (ПЦОР) 14–29% [15]. Определение рANCA, аOmpC, ACCA, ALCA, AMCA, aC, aL и других антител в сыворотках больных с ВЗК демонстрирует высокую ДС (75–99%), но меньшую ДЧ (15–40%) по сравнению с ASCA [12, 15]. Из-за низкой ДЧ исследование антител не рекомендуется использовать для скрининга ВЗК. Результаты изучения информативности тестирования отдельных антител и их комбинаций в дифференциальной диагностике БК с ЯК представлены в табл. 3 [10, 12, 15, 16]. При БК наиболее полезными диагностическими маркерами являются ASCA (ДЧ 33–72%, ДС 82–100%, отношение правдоподобия положительных результатов теста – ОППР – и отношение правдоподобия отрицательных результатов теста – ОПОР 3,3–7,9 и 0,3–0,7), а при ЯК – рANCA (ДЧ 50–71%, ДС 75–98%, ОППР 2,5–8,3, ОПОР 0,4–0,5). Профили антител ASCA+/pANCA- и pANCA+/ASCA- имеют более высокие показатели ДС, ПЦПР и ОППР для дифференциальной диагностики БК с ЯК, чем ASCA+ и pANCA+ по отдельности. Отмечали снижение показателей клинической информативности ASCA+ (ДЧ 25–44%, ДС 86–95%) и комбинации ASCA+/pANCA- (ДЧ 30–38%, ДС 91–92%) при проведении дифференциальной диагностики БК толстой кишки и ЯК [15]. Комбинация ASCA и двух других антигликановых антител (ALCA, ACCA или AMCA) повышает чувствительность дифференциальной диагностики БК с ЯК до 85–99%, однако уменьшает ее специфичность с 66 до 27%. При дифференциации БК, в том числе с изолированным поражением толстой кишки, от ЯК наиболее высокой ДС обладает профиль антител, включающий комбинацию ASCA и pANCA с аL и аС, но не с аCBir1 и аOmpC [12, 15, 16]. Наряду с ASCA к специфическим маркерам БК относятся панкреатические аутоантитела РАВ и аGP2, причем ДС аGP2 превышает таковую у ASCA и РАВ (92–98% vs 82–100 и 72–100% соответственно) [15, 16]. Важным патогномоничным признаком ЯК, помимо pANCA, служат GAB. Обладая высокой специфичностью (89–100%), РАВ, аGP2 и GAB характеризуются низкой чувствительностью (12–46%), что затрудняет их самостоятельное использование для диагностики БК и ЯК [9, 10, 12, 16, 20, 23, 24]. Комбинированное исследование ASCA, pANCA, РАВ, аGP2 и GAB повышает эффективность дифференциальной диагностики ВЗК: выявление в сыворотках крови профиля антител ASCA+PAB+аGP2+/рANCA-GAB- в большинстве случаев позволяет идентифицировать БК, в то время как комбинация рANCA+GAB+/ASCA-PAB- указывает на высокую вероятность развития ЯК [12, 20, 24].

Прогностическое значение антител при ВЗК

Ассоциация с началом, длительностью и активностью заболевания

Более раннее начало БК ассоциируется с наличием ASCA и профиля антигликановых антител ASCA/ALCA/ACCA/AMCA/aL/aC в сыворотке крови [12, 15, 16, 25–27]. У детей от 0 до 7 лет чаще идентифицируют аCBir1 [13, 15, 28]. При установлении диагноза БК в возрасте ≥40 лет увеличивается число пациентов, серопозитивных по рANCA [16]. Отмечают положительную корреляцию между длительностью БК и обнаружением/уровнями ASCA, аOmpC, аI2, а также комбинаций ASCA/аOmpC/aI2 и ASCA/ACCA/ALCA/AMCA/aL/aC в крови [15, 16, 25–27, 29]. В большинстве случаев клинико-лабораторная активность БК не связана с присутствием и сывороточной концентрацией ASCA, ALCA, ACCA, aOmpC и pANCA [15, 16, 29]. Имеются данные о положительной корреляции показателей активности заболевания с уровнями аGP2 и aGM-CSF [16, 30, 31]. При ЯК показано отсутствие достоверной взаимосвязи между титрами pANCA, длительностью и активностью заболевания [12, 15].

Ассоциация с клиническими фенотипами заболевания

Выявление антимикробных антител (ASCA, аCВir1, аOmpC, аI2, ACCA, ALCA, AMCA, аL, aC) и аутоантител (PAB, аGP2, аGM-CSF) в сыворотках больных БК, особенно в высоких титрах, чаще ассоциируется с поражением тонкой кишки, развитием тяжелых кишечных (стриктур, пенетраций) и анальных осложнений, а также необходимостью хирургического лечения по сравнению с серонегативными вариантами заболевания [9, 11–13, 15, 16, 25, 29, 32–34]. Риск ускоренного прогрессирования БК с образованием стриктурирующего и/или пенетрирующего типов заболевания и увеличением частоты оперативных вмешательств значительно возрастает на фоне серопозитивности по трем и более антителам (ASCA, аOmpC и аI2; ASCA, аOmpC, аCВir1 и аI2) [9, 34]. Изолированное обнаружение pANCA при отсутствии ASCA и других антимикробных антител у пациентов с БК отличается локализацией поражения в толстой кишке и течением заболевания, подобным ЯК, без стриктур и пенетраций [12, 15, 25, 34]. При ЯК высокие сывороточные уровни pANCA служат предиктором агрессивного рецидивирующего течения заболевания, необходимости раннего хирургического лечения и возникновения резервуарита после формирования тонкокишечных резервуаров [9].

Прогнозирование эффективности терапии

Поиск потенциальных лабораторных биомаркеров, позволяющих осуществлять прогнозирование эффективности современной терапии ВЗК, в том числе с использованием генно-инженерных биологических препаратов, создает предпосылки для оптимизации и снижения стоимости лечения пациентов. При БК серопозитивность по pANCA (pANCA+) и/или серонегативность по ASCA (ASCA-) до начала лечения могут ассоциироваться с неудовлетворительным клиническим ответом на ингибитор фактора некроза опухоли α инфликсимаб [9, 12, 35]. Также отмечали снижение эффективности инфликсимаба у pANCA+/ASCA- больных ЯК [9, 12, 15, 36]. В целом, однако, результаты изучения взаимосвязи сывороточных уровней антител у больных с ВЗК с ответом на проводимую терапию немногочисленны, имеют противоречивый характер и нуждаются в дальнейших исследованиях.

Предиктивное значение антител при ВЗК

По данным ретроспективного исследования, ASCA выявлены в сыворотках у 10 (31,3%) из 32 израильских солдат с БК в среднем за 38 мес до клинической манифестации заболевания [37]. Наиболее часто ASCA и pANCA идентифицируются среди здоровых родственников 1-й линии пациентов с БК и ЯК (в 20–25% и 15–30% случаев соответственно), что может свидетельствовать об участии генетических факторов в экспрессии этих антител [15].

Заключение

Развитие патологического процесса при ВЗК сопровождается образованием широкого спектра антител к собственным и микробным антигенам. Исследование антител с целью диагностики ВЗК имеет лимитированное значение из-за низкой чувствительности данных маркеров. Для дифференциальной диагностики БК и ЯК наиболее информативными серологическими маркерами служат ASCA и pANCA. Наличие и титры большинства антител, как правило, не связаны с активностью заболевания, однако отражают различные клинические фенотипы БК и ЯК. Высокие уровни антител (ASCA, аCВir1, аOmpC, аI2, pANCA PAB, аGP2, аGM-CSF) ассоциируются с риском ускоренного прогрессирования ВЗК, развитием осложнений и необходимостью хирургического лечения. Роль антител в мониторинге и прогнозировании эффективности терапии нуждается в уточнении. ASCA могут являться предикторами БК на доклинической стадии заболевания у генетически чувствительных лиц. Комплексный анализ профилей антител повышает чувствительность и специфичность серологической диагностики ВЗК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила: 18.08.2020

About the authors

E. N. Aleksandrova

Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4074-5907

д.м.н., зав. лаб. клинической иммунологии

Russian Federation, Moscow

A. A. Novikov

Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2738-2956

д.б.н., вед. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии

Russian Federation, Moscow

G. V. Lukina

Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7958-5926

д.м.н., проф., зав. отд. ревматологии

Russian Federation, Moscow

A. I. Parfenov

Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center

Author for correspondence.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860

д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files