Клиническое значение антител при воспалительных заболеваниях кишечника
- Авторы: Александрова Е.Н.1, Новиков А.А.1, Лукина Г.В.1, Парфенов А.И.1
-
Учреждения:
- ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
- Выпуск: Том 93, № 2 (2021)
- Страницы: 228-235
- Раздел: Обзоры
- Статья получена: 05.04.2021
- Статья одобрена: 05.04.2021
- Статья опубликована: 15.02.2021
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/64782
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.02.200610
- ID: 64782
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Воспалительные заболевания кишечника – ВЗК (болезнь Крона – БК, язвенный колит – ЯК) – иммуноопосредованные болезни неизвестной этиологии. В основе патогенеза ВЗК лежат нарушение барьерной функции кишечника по отношению к антигенам микробного и пищевого происхождения, генетическая предрасположенность и дефекты активации иммунного ответа в лимфоидной ткани слизистой оболочки кишки. В сыворотках больных ВЗК выявляют 3 группы антител: аутоантитела, антимикробные антитела и антитела к пептидным антигенам. При БК наиболее полезными диагностическими маркерами являются антитела к хлебопекарным и пивным дрожжам Saccharomyces cerevisiae, при ЯК – перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела. Антитела не входят в число диагностических критериев БК и ЯК, диагноз которых традиционно ставится на основании комплекса клинических, рентгенологических, эндоскопических и гистологических признаков, однако могут использоваться в качестве полезных дополнительных неинвазивных маркеров для ранней диагностики, оценки клинических фенотипов, прогноза и эффективности терапии данных заболеваний.
Полный текст
АИГ – аутоиммунный гепатит
БК – болезнь Крона
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ДС – диагностическая специфичность
ДЧ – диагностическая чувствительность
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИФА – иммуноферментный анализ
НРИФ – непрямая реакция иммунофлюоресценции
ОПОР – отношение правдоподобия отрицательных результатов теста
ОППР – отношение правдоподобия положительных результатов теста
ПСХ – первичный склерозирующий холангит
рANCA – перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела
PR3 – протеиназа 3
ПЦПР – предсказательная ценность положительных результатов
ЯК – язвенный колит
aC – антитела иммуноглобулина А к хитину
аL – антитела иммуноглобулина А к ламинарину
ANCA – антинейтрофильные цитоплазматические антитела
cANCA – цитоплазматические антинейтрофильные цитоплазматические антитела
ASCA – антитела к хлебопекарным и пивным дрожжам Saccharomyces cerevisiae
GAB – антитела к бокаловидным клеткам эпителия слизистой оболочки кишечника
Ig – иммуноглобулин
МАР – Mycobacterium avium paratuberculosis
PAB – панкреатические антитела
Введение
Воспалительные заболевания кишечника – ВЗК (болезнь Крона – БК, язвенный колит – ЯК) – иммуноопосредованные болезни пищеварительного тракта неизвестной этиологии, характеризующиеся воспалительно-деструктивным поражением стенки кишки и хроническим рецидивирующим течением с развитием системных и внекишечных осложнений [1, 2]. Отличительным признаком БК является трансмуральное сегментарное гранулематозное воспаление, которое может локализовываться во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – от полости рта до ануса [1]. При ЯК воспалительный процесс поражает только толстую и прямую кишку, ограничен слизистой оболочкой и имеет диффузный характер [2]. В основе патогенеза ВЗК лежит нарушение защитных механизмов интестинального барьера в результате сложного взаимодействия факторов окружающей среды (кишечной микрофлоры, пищевых метаболитов), генетической предрасположенности и дефектов активации врожденного и приобретенного иммунного ответа в лимфоидной ткани слизистой оболочки кишки [3]. Метаанализ геномных исследований позволил выявить 163 локуса, ассоциированных с БК и ЯК. Среди генов предрасположенности к развитию БК особое значение имеет ген рецептора NOD2, стимуляция которого микробными лигандами запускает продукцию провоспалительных цитокинов в клетках кишечного эпителия через активацию сигнального пути, опосредуемого ядерным фактором транскрипции κB (NF-κB) [4]. Согласно классификации иммуноопосредованных болезней человека, БК и ЯК относятся к группе полигенных аутовоспалительных заболеваний, в развитии которых важную роль играет ранняя активация клеток врожденного иммунитета в мукозоассоциированной лимфоидной ткани кишечника [5]. Связывание микробных и пищевых патогенов с Toll- и NOD-подобными рецепторами стимулирует функциональную активность макрофагов, моноцитов, дендритных клеток, нейтрофилов, естественных клеток-киллеров, врожденных лимфоидных клеток, эпителиальных клеток кишечника, инфламмасом (NLRP3, NLRC4, NLRP6) и индуцирует синтез провоспалительных цитокинов и локальных тканевых факторов (ферментов, костимулирующих молекул, рецепторных, регуляторных и эффекторных белков), что приводит к воспалению и деструкции кишечной стенки [5, 6]. Цитокины и тканевые антигены, образующиеся при аберрантной активации врожденного иммунного ответа, усиливают аутоиммунные реакции адаптивного иммунитета, способствуя потере иммунологической толерантности, развитию дефицита супрессорных регуляторных Т-клеток, дифференцировке Т- и В-лимфоцитов в аутореактивные эффекторные клетки (Th1, Th2, Th17, Th9, плазматические клетки) и гиперпродукции широкого спектра антител как к микробным, так и к собственным антигенам [7, 8]. В сыворотках больных ВЗК выявляют 3 основных группы антител: аутоантитела, антимикробные антитела и антитела к пептидным антигенам. Антитела не входят в число диагностических критериев БК и ЯК, диагноз которых традиционно ставится на основании комплекса клинических, рентгенологических, эндоскопических и гистологических признаков, однако могут использоваться в качестве полезных дополнительных неинвазивных маркеров для ранней диагностики, оценки клинических фенотипов, прогноза и эффективности терапии данных заболеваний.
Общая характеристика антител при ВЗК
Общая характеристика, методы определения и частота обнаружения антител при ВЗК представлены в табл. 1, 2 [9–17].
Аутоантитела
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) – гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с ферментами цитоплазмы нейтрофилов. В зависимости от типа свечения в непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) на фиксированных этанолом нейтрофилах человека различают 2 основных разновидности ANCA – цитоплазматические (cANCA) и перинуклеарные (рANCA). Обнаружение сANCA и рANCA в сыворотке крови наиболее характерно для системных некротизирующих васкулитов сосудов среднего и мелкого калибра (АNCA-ассоциированных системных васкулитов) [18]. cANCA дают диффузный цитоплазматический гранулярный тип свечения с большей интенсивностью по направлению к ядру нейтрофилов, чем к периферии, взаимодействуют с протеиназой 3 (PR3) и являются высокоспецифичным диагностическим маркером гранулематоза с полиангиитом. pАNCA характеризуются гомогенным свечением цитоплазмы по периферии ядра нейтрофилов, реагируют с миелопероксидазой и служат полезным диагностическим маркером микроскопического полиангиита, синдрома Черджа–Стросс, быстропрогрессирующего гломерулонефрита и идиопатического альвеолярного геморрагического синдрома. При ВЗК и аутоиммунных поражениях печени выявляют преимущественно атипичные рANCA, которые идентифицируются НРИФ в виде ядерного или диффузного неоднородного свечения перинуклеарной цитоплазмы нейтрофилов [10, 12]. Таргетными антигенами для атипичных рANCA служат различные ядерные и цитоплазматические белки нейтрофилов. Специфичными серологическими маркерами ВЗК, аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичного склерозирующего холангита (ПСХ) являются атипичные периферические антиядерные нейтрофильные антитела (pANNA), реагирующие с белком-нуклеопорином β-тубулин 5 [10, 19]. pANNA могут быть обнаружены в сыворотках крови только с помощью НРИФ на нейтрофилах человека, фиксированных формальдегидом [19]. Наиболее высокая частота выявления атипичных рANCA регистрируется при ЯК (60–80%), ПСХ (88%) и АИГ (81%); у пациентов с БК данные антитела встречаются значительно реже (в 5–25% случаев) [9, 10]. Антитела к PR3 (PR3-ANCA) встречаются у 12–40% больных ЯК (нередко при сочетании ЯК с ПСХ и гранулематозом с полиангиитом) и у 0–10% больных БК [20, 21]. Более высокая частота выявления PR3-ANCA у пациентов с ЯК рассматривается как дополнительный признак, позволяющий дифференцировать данную патологию с БК.
Таблица 1. Классификация антител при ВЗК (адаптировано [9–17])
Антитела | Клаcc Ig | Таргетные антигены | Методы определения | Заболевания |
Аутоантитела | ||||
Атипичные pANCA | G | Ядерные белки нейтрофилов (гистоновый белок Н1, негистоновые белки хроматина HMG-1 и HMG-2) | НРИФ | ЯК, АИГ I, ПСХ |
Белки с локализацией в гранулах (катепсин G, эластаза, лизоцим, β-глюкуронидаза, лактоферрин, BPI), цитоплазме (α-энолаза, каталаза) нейтрофилов | НРИФ, ИФА, иммуноблот | |||
PAB | G | Экзокринная часть поджелудочной железы (пакреатические ацинарные клетки) | НРИФ | БК |
аGP2 | G, A | Гликопротеин 2 | ИФА | БК |
GAB | G, A | Муцин | НРИФ, ИФА | ЯК |
аGM-CSF | G | Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор | ИФА | БК |
Антимикробные антитела | ||||
Антигликановые антитела | ||||
ASCA | G, A | Олигоманнозные эпитопы клеточной стенки дрожжей S. cerevisiae | НРИФ, ИФА, иммуноблот | БК |
ACCA | A | Хитобиозид клеточной стенки дрожжей и бактерий | ИФА, МИА | БК |
ALCA | G | Ламинарибиозид клеточной стенки дрожжей, грибов, пшеницы и водорослей | ИФА, МИА | БК |
AMCA | G | Маннобиозид клеточной стенки дрожжей, грибов и бактерий | ИФА, МИА | БК |
аL | A | Ламинарин | ИФА | БК |
aC | A | Хитин | ИФА | БК |
аOmpC | G, A | Порообразующий белок OmpC наружной мембраны E. coli | ИФА | БК |
аCВir1 | G | Флагеллин CBir1, жгутиковый компонент бактерий | ИФА | БК |
аI2 | A | Компонент I2 P. fluorescens | ИФА | БК |
аМАР | G, A | M. avium подвид paratuberculosis | ИФА | БК |
Антитела к C. elegans | G | Антигены нематоды C. elegans | ИФА | БК, ЯК |
Антитела к пептидам | ||||
Антитела к смеси пептидов | G | Пептиды CDP-1, 3, 4, 5 | ИФА | БК |
Антитела к ТСР | G | Пептид TCP-353 | ИФА | БК |
Примечание. МИА – мультиплексный иммунный анализ анализ, aMAP – антитела к MAP.
Панкреатические антитела (PAB) определяются у 20–40% больных БК, при ЯК встречаемость данного маркера редко превышает 5% [9, 19, 22]. Таргетным аутоантигеном для РАВ является мембранный GP2 секреторных панкреатических ацинарных клеток. GP2 экспрессируется также М-клетками пейеровых бляшек и служит рецептором комменсальных и патогенных микроорганизмов, принимая непосредственное участие в развитии БК [12]. Частота обнаружения антител к GP2 (аGP2) в сыворотках больных БК варьирует от 21 до 45%, ЯК – от 2 до 19% [16, 23].
Таблица 2. Частота обнаружения антител при ВЗК, других заболеваниях ЖКТ и у здоровых лиц (адаптировано [9–17])
Антитела | Частота обнаружения, % | |||
БК | ЯК | другие заболевания ЖКТ | здоровые лица | |
pANCA | 2–38 | 24–85 | 8 | 0–8 |
PAB | 26–39 | 0–23 | 0–12 | 0–8 |
aGP2 | 21–45 | 2–19 | 4 | 1–8 |
GAB | 1–33 | 15–47 | 0–9,3 | 0 |
ASCA | 29–71 | 0–29 | 0–23 | 0–16 |
ACCA | 8–52 | 0–45 | 3–35 | 2–33 |
ALCA | 8–76 | 0–22 | 1–21 | 0–23 |
AMCA | 12–67 | 0–36 | 3–27 | 0–33 |
aL | 11–26 | 3–15 | 4–11 | 1–10 |
aC | 10–25 | 2–15 | 7–23 | 2–12 |
аOmpC | 17–55 | 2–31 | 5–31 | 3–20 |
аCВir1 | 50–56 | 6–36 | 14 | 8 |
аI2 | 26–59 | 2–42 | 15–19 | 5–15 |
аМАР (р35+р36) | 74 | 0 | н.д. | 0 |
Антитела к смеси пептидов (CDP-1, 3, 4, 5) | 57 | 0 | 4 | 6 |
Антитела к ТСР | 62 | 7 | 0–11 | 3 |
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: н.д. – нет данных.
Антитела к бокаловидным клеткам эпителия слизистой оболочки кишечника – GAB (goblet cells) взаимодействуют с муцином, который продуцируется данными клетками и играет важную роль в механизмах неспецифической защиты кишечного эпителия от микробных агентов [12]. GAB служат патогномоничным признаком ЯК [20]. Частота обнаружения GAB в сыворотках больных ЯК (15–47%) выше, чем у пациентов с БК (1–33%), и зависит от метода иммунного анализа (НРИФ, иммуноферментный анализ – ИФА) [12, 20].
GM-CSF, продуцируемый иммуноцитами lamina propria слизистой оболочки кишечника, регулирует созревание и противомикробную активность миелоидных клеток, а также является ключевым цитокином, участвующим в процессах репарации тканевого повреждения. При БК отмечена более высокая концентрация антител к GM-CSF (аGM-CSF) в крови, чем у больных ЯК и здоровых лиц [16, 23].
Антитела к микробным антигенам
Антимикробные антитела ассоциируются с БК и включают антитела к гликанам, белку OmpC (аOmpC), бактериальному флагеллину CBir1 (aCBir1), компоненту I2 (aI2), антигенам Mycobacterium avium paratuberculosis (МАР) и Caenorhabditis elegans.
Мишенями для антигликановых антител служат олигосахариды клеточной стенки патогенных микроорганизмов (бактерий, грибов и дрожжей). Антитела к хлебопекарным и пивным дрожжам Saccharomyces cerevisiae (ASCА) распознают гликопротеин фосфопептидоманнан (молекулярная масса 200 кДа) в составе клеточной стенки данных микроорганизмов, а также олигоманнозные антигены человеческого организма, перекрестно реагирующие с S. cerevisiae [10, 12]. Главным таргетным эпитопом для ASCА является олигосахарид маннотетраоза. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладают сывороточные антитела к штамму Su1 S. сerevisiae. Встречаемость иммуноглобулина (Ig) G и IgA ASCA составляет 29–71% при БК, 0–29% – при ЯК, 0–23% – при других заболеваниях ЖКТ и 0–16% – в популяции здоровых лиц [15]. Выявление IgG и IgA ASCA в сыворотках крови чаще всего проводится методами НРИФ и ИФА. Стандартный ИФА IgG и IgA ASCA, основанный на применении в качестве антигенного субстрата разрушенных нагреванием фрагментов S. сerevisiae, имеет сходную клиническую информативность с недавно разработанным ИФА IgG- и IgA-антител к ковалентно-иммобилизованному маннану (gASCA) [12, 15, 16]. Использование биологических микрочипов GlycoChip с иммобилизованными гликанами позволило идентифицировать в сыворотках больных ВЗК новые разновидности антигликановых антител, включая IgG ALCA, IgA ACCA и IgG AMCA [11]. Среди пациентов с БК частота обнаружения IgG ALCA (8–76%), IgA ACCA (8–52%) и IgG AMCA (12–67%) выше встречаемости данных антител при ЯК (0–22, 0–45, 0–36%) и у здоровых лиц (0–23, 2–33 и 0–33%) [16]. IgA-антитела к ламинарину (аL) и IgA-антитела к хитину (aC) – недавно выявленные представители семейства антигликановых антител [15, 16]. аL и aC реже присутствуют в сыворотках больных БК (10–26%) и ЯК (2–15%) по сравнению с ASCA, ALCA, ACCA и AMCA (см. табл. 2) [11, 16, 23]. ALCA, ACCA или AMCA обнаруживаются у 50% ASCA-серонегативных пациентов с БК [15]. Около 70% больных БК имеют положительные результаты определения одного и более антигликановых антител в сыворотке крови [11].
Порообразующий белок OmpC наружной мембраны Escherichia coli первоначально идентифицирован в лизатах культуры кишечных бактерий как перекрестно реагирующий с pANCA [10, 12]. У 24–55% пациентов с БК наблюдается повышение уровня IgA аOmpC в сыворотке крови; при ЯК частота обнаружения этих антител составляет 2–24%, других заболеваниях ЖКТ – 5%, в популяции здоровых доноров – 5–20% [12, 15, 23].
Антитела к бактериальному флагеллину CBir1 взаимодействуют с жгутиковым компонентом бактерий, индуцирующих колит у мышей [9, 12]. IgG аCВir1 встречаются у 50–56% больных БК, 10% больных ЯК, 14% больных с другими воспалительными поражениями ЖКТ и 8% здоровых доноров [9, 12, 15]. CBir1 обладает способностью связываться с TLR-5 клеток мукозоассоциированной лимфоидной ткани кишечника, активируя NF-κB и продукцию провоспалительных цитокинов. О потенциальном участии флагеллина в патогенезе БК свидетельствует развитие колита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом после введения CD4+Th1-клеток, специфичных к данному антигену [9].
Таблица 3. Диагностическое значение антител при БК и ЯК (адаптировано [10, 12, 15, 16])
Антитела | ДЧ, % | ДС, % | ПЦПР, % | ПЦОР, % | ОППР | ОПОР |
БК | ||||||
ASCA | 33–72 | 82–100 | 70–97 | 30–68 | 3,3–7,9 | 0,3–0,7 |
ACCA | 9–21 | 80–98 | 68–87 | 24–52 | 2,7–3,5 | 0,9 |
ALCA | 15–26 | 88–98 | 72–90 | 20–54 | 2,5–3,6 | 0,9 |
AMCA | 12–28 | 82–100 | 81–100 | 21–53 | 1,9–11,6 | 0,9 |
aL | 18–26 | 89–97 | 79–92 | 20–46 | 5,4 | н.д. |
aC | 10–25 | 77–98 | 84–88 | 17–45 | н.д. | н.д. |
аOmpC | 20–55 | 81–88 | 83 | 25 | н.д. | н.д. |
аCВir1 | 50 | 92–95 | н.д. | н.д. | н.д. | н.д. |
аI2 | 42 | 76 | н.д. | н.д. | н.д. | н.д. |
PAB | 22–46 | 77–100 | 69–100 | 48–75 | н.д. | н.д. |
aGP2 | 30 | 96 | 88 | 58 | 3,4 | 0,8 |
ASCA+/pANCA- | 30–64 | 92–99 | 86–97 | 44–82 | 6,3–16,0 | н.д. |
PAB+/pANCA- | 22–42 | 98–100 | 87–100 | 48–74 | н.д. | н.д. |
PAB+/ASCA+/pANCA- | 16–34 | 97–100 | 100 | 66–72 | н.д. | н.д. |
ЯК | ||||||
pANCA | 50–71 | 75–98 | 74–95 | 49–84 | 2,5–8,3 | 0,4–0,5 |
pANCA+/ASCA- | 42–58 | 81–100 | 93–100 | 43 | 2,9–22,0 | н.д. |
GAB | 12–46 | 98 | 75–93 | 70–74 | н.д. | н.д. |
pANCA+ или GAB+/PAB- | 82 | 98 | 96 | 89 | н.д. | н.д. |
аI2 направлены к микробной последовательности I2 Pseudomonas fluorescens, гомологичной семейству бактериальных транскрипционных факторов ptxR и tetR. Компонент I2 является биоактивным Т-клеточным суперантигеном и содержится в мононуклеарных клетках пораженных участков слизистой оболочки толстой кишки у 38–60% пациентов с БК [9, 12, 23]. Частота обнаружения IgA аI2 в сыворотках больных БК (55%) значительно выше, чем при ЯК (10%), других ВЗК (20%) и у здоровых лиц (4%) [9, 10, 17].
МАР является возбудителем кишечной инфекционной болезни Johne’s у жвачных животных и приматов, характеризующейся гранулематозным поражением терминального отдела подвздошной и толстой кишки. МАР может передаваться людям через мясо зараженных животных, молочные продукты и воду, индуцируя развитие БК у генетически предрасположенных лиц. Данный внутриклеточный патоген определяется в кишечной ткани, крови и грудном молоке у 50–60% пациентов с БК [9]. Антитела к комплексу МАР-специфичных белков (р35 + р36) идентифицируются в сыворотках 74% больных БК и отсутствуют при ЯК и у здоровых доноров.
При ВЗК специфические пептидные антигены нематоды C. еlegans выявляются в слизистой оболочке кишечника совместно с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR). Уровень IgG-антител к антигенам C. elegans в сыворотках больных БК и ЯК достоверно выше, чем у доноров [9].
Антитела к пептидам
Антигенные пептиды CDP-1, 3, 4, 5 и ТСР-353 идентифицированы с использованием технологии фагового дисплея и последующего скринирования антителами, присутствующими в сыворотках больных БК [9]. Методом ИФА антитела к синтезированным пептидам (смеси из 4 пептидов CDP-1, 3, 4, 5 и пептиду ТСР-353) выявлялись преимущественно при БК (57–62%) и значительно реже при ЯК (0–7%). В исследованиях in vitro показано, что пептид ТСР-353 индуцирует выработку провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α мононуклеарными клетками пациентов с БК, участвуя тем самым в патогенезе данного заболевания.
Диагностическое значение антител при ВЗК
В настоящее время среди сывороточных антител не существует идеального диагностического маркера ВЗК. Использование комбинаций из нескольких антител позволяет повысить их диагностическое значение при ВЗК. Наибольшей информативностью для дифференциальной диагностики ВЗК (БК+ЯК) с другими заболеваниями ЖКТ, имеющими сходные клинические проявления, обладают ASCA: диагностическая чувствительность (ДЧ) 41–45%; диагностическая специфичность (ДС) 91–98%; предсказательная ценность положительных результатов (ПЦПР) 95–100%; предсказательная ценность отрицательных результатов (ПЦОР) 14–29% [15]. Определение рANCA, аOmpC, ACCA, ALCA, AMCA, aC, aL и других антител в сыворотках больных с ВЗК демонстрирует высокую ДС (75–99%), но меньшую ДЧ (15–40%) по сравнению с ASCA [12, 15]. Из-за низкой ДЧ исследование антител не рекомендуется использовать для скрининга ВЗК. Результаты изучения информативности тестирования отдельных антител и их комбинаций в дифференциальной диагностике БК с ЯК представлены в табл. 3 [10, 12, 15, 16]. При БК наиболее полезными диагностическими маркерами являются ASCA (ДЧ 33–72%, ДС 82–100%, отношение правдоподобия положительных результатов теста – ОППР – и отношение правдоподобия отрицательных результатов теста – ОПОР 3,3–7,9 и 0,3–0,7), а при ЯК – рANCA (ДЧ 50–71%, ДС 75–98%, ОППР 2,5–8,3, ОПОР 0,4–0,5). Профили антител ASCA+/pANCA- и pANCA+/ASCA- имеют более высокие показатели ДС, ПЦПР и ОППР для дифференциальной диагностики БК с ЯК, чем ASCA+ и pANCA+ по отдельности. Отмечали снижение показателей клинической информативности ASCA+ (ДЧ 25–44%, ДС 86–95%) и комбинации ASCA+/pANCA- (ДЧ 30–38%, ДС 91–92%) при проведении дифференциальной диагностики БК толстой кишки и ЯК [15]. Комбинация ASCA и двух других антигликановых антител (ALCA, ACCA или AMCA) повышает чувствительность дифференциальной диагностики БК с ЯК до 85–99%, однако уменьшает ее специфичность с 66 до 27%. При дифференциации БК, в том числе с изолированным поражением толстой кишки, от ЯК наиболее высокой ДС обладает профиль антител, включающий комбинацию ASCA и pANCA с аL и аС, но не с аCBir1 и аOmpC [12, 15, 16]. Наряду с ASCA к специфическим маркерам БК относятся панкреатические аутоантитела РАВ и аGP2, причем ДС аGP2 превышает таковую у ASCA и РАВ (92–98% vs 82–100 и 72–100% соответственно) [15, 16]. Важным патогномоничным признаком ЯК, помимо pANCA, служат GAB. Обладая высокой специфичностью (89–100%), РАВ, аGP2 и GAB характеризуются низкой чувствительностью (12–46%), что затрудняет их самостоятельное использование для диагностики БК и ЯК [9, 10, 12, 16, 20, 23, 24]. Комбинированное исследование ASCA, pANCA, РАВ, аGP2 и GAB повышает эффективность дифференциальной диагностики ВЗК: выявление в сыворотках крови профиля антител ASCA+PAB+аGP2+/рANCA-GAB- в большинстве случаев позволяет идентифицировать БК, в то время как комбинация рANCA+GAB+/ASCA-PAB- указывает на высокую вероятность развития ЯК [12, 20, 24].
Прогностическое значение антител при ВЗК
Ассоциация с началом, длительностью и активностью заболевания
Более раннее начало БК ассоциируется с наличием ASCA и профиля антигликановых антител ASCA/ALCA/ACCA/AMCA/aL/aC в сыворотке крови [12, 15, 16, 25–27]. У детей от 0 до 7 лет чаще идентифицируют аCBir1 [13, 15, 28]. При установлении диагноза БК в возрасте ≥40 лет увеличивается число пациентов, серопозитивных по рANCA [16]. Отмечают положительную корреляцию между длительностью БК и обнаружением/уровнями ASCA, аOmpC, аI2, а также комбинаций ASCA/аOmpC/aI2 и ASCA/ACCA/ALCA/AMCA/aL/aC в крови [15, 16, 25–27, 29]. В большинстве случаев клинико-лабораторная активность БК не связана с присутствием и сывороточной концентрацией ASCA, ALCA, ACCA, aOmpC и pANCA [15, 16, 29]. Имеются данные о положительной корреляции показателей активности заболевания с уровнями аGP2 и aGM-CSF [16, 30, 31]. При ЯК показано отсутствие достоверной взаимосвязи между титрами pANCA, длительностью и активностью заболевания [12, 15].
Ассоциация с клиническими фенотипами заболевания
Выявление антимикробных антител (ASCA, аCВir1, аOmpC, аI2, ACCA, ALCA, AMCA, аL, aC) и аутоантител (PAB, аGP2, аGM-CSF) в сыворотках больных БК, особенно в высоких титрах, чаще ассоциируется с поражением тонкой кишки, развитием тяжелых кишечных (стриктур, пенетраций) и анальных осложнений, а также необходимостью хирургического лечения по сравнению с серонегативными вариантами заболевания [9, 11–13, 15, 16, 25, 29, 32–34]. Риск ускоренного прогрессирования БК с образованием стриктурирующего и/или пенетрирующего типов заболевания и увеличением частоты оперативных вмешательств значительно возрастает на фоне серопозитивности по трем и более антителам (ASCA, аOmpC и аI2; ASCA, аOmpC, аCВir1 и аI2) [9, 34]. Изолированное обнаружение pANCA при отсутствии ASCA и других антимикробных антител у пациентов с БК отличается локализацией поражения в толстой кишке и течением заболевания, подобным ЯК, без стриктур и пенетраций [12, 15, 25, 34]. При ЯК высокие сывороточные уровни pANCA служат предиктором агрессивного рецидивирующего течения заболевания, необходимости раннего хирургического лечения и возникновения резервуарита после формирования тонкокишечных резервуаров [9].
Прогнозирование эффективности терапии
Поиск потенциальных лабораторных биомаркеров, позволяющих осуществлять прогнозирование эффективности современной терапии ВЗК, в том числе с использованием генно-инженерных биологических препаратов, создает предпосылки для оптимизации и снижения стоимости лечения пациентов. При БК серопозитивность по pANCA (pANCA+) и/или серонегативность по ASCA (ASCA-) до начала лечения могут ассоциироваться с неудовлетворительным клиническим ответом на ингибитор фактора некроза опухоли α инфликсимаб [9, 12, 35]. Также отмечали снижение эффективности инфликсимаба у pANCA+/ASCA- больных ЯК [9, 12, 15, 36]. В целом, однако, результаты изучения взаимосвязи сывороточных уровней антител у больных с ВЗК с ответом на проводимую терапию немногочисленны, имеют противоречивый характер и нуждаются в дальнейших исследованиях.
Предиктивное значение антител при ВЗК
По данным ретроспективного исследования, ASCA выявлены в сыворотках у 10 (31,3%) из 32 израильских солдат с БК в среднем за 38 мес до клинической манифестации заболевания [37]. Наиболее часто ASCA и pANCA идентифицируются среди здоровых родственников 1-й линии пациентов с БК и ЯК (в 20–25% и 15–30% случаев соответственно), что может свидетельствовать об участии генетических факторов в экспрессии этих антител [15].
Заключение
Развитие патологического процесса при ВЗК сопровождается образованием широкого спектра антител к собственным и микробным антигенам. Исследование антител с целью диагностики ВЗК имеет лимитированное значение из-за низкой чувствительности данных маркеров. Для дифференциальной диагностики БК и ЯК наиболее информативными серологическими маркерами служат ASCA и pANCA. Наличие и титры большинства антител, как правило, не связаны с активностью заболевания, однако отражают различные клинические фенотипы БК и ЯК. Высокие уровни антител (ASCA, аCВir1, аOmpC, аI2, pANCA PAB, аGP2, аGM-CSF) ассоциируются с риском ускоренного прогрессирования ВЗК, развитием осложнений и необходимостью хирургического лечения. Роль антител в мониторинге и прогнозировании эффективности терапии нуждается в уточнении. ASCA могут являться предикторами БК на доклинической стадии заболевания у генетически чувствительных лиц. Комплексный анализ профилей антител повышает чувствительность и специфичность серологической диагностики ВЗК.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила: 18.08.2020
Об авторах
Елена Николаевна Александрова
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4074-5907
д.м.н., зав. лаб. клинической иммунологии
Россия, МоскваАлександр Александрович Новиков
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2738-2956
д.б.н., вед. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии
Россия, МоскваГалина Викторовна Лукина
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7958-5926
д.м.н., проф., зав. отд. ревматологии
Россия, МоскваАсфольд Иванович Парфенов
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Автор, ответственный за переписку.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860
д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника
Россия, МоскваСписок литературы
- Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых (проект). Колопроктология. 2020;19(2):8-38 [Crohn’s disease. Clinical recommendations (preliminary version). Koloproktologia. 2020;19(2):8-38 (In Russ.)]. doi: 10.33878/2073-7556-2020-19-2-8-38
- Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2017;1:6-30 [Ivashkin VT, Shelygin IuA, Khalif IL, et al. Clinical guide of Russian association of gastroenterology and Russian association of coloproctology on diagnostics and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologia. 2017;1:6-30 (In Russ.)].
- Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474(7351):307-17. doi: 10.1038/nature10209
- Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012;491(7422):119-24. doi: 10.1038/nature11582
- McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med. 2006;3(8):e297. doi: 10.1371/journal.pmed.0030297
- Kayama H, Takeda K. Functions of innate immune cells and commensal bacteria in gut homeostasis. J Biochem. 2016;159(2):141-9. doi: 10.1093/jb/mvv119
- Choy MC, Visvanathan K, De Cruz P. An Overview of the innate and adaptive immune system in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):2-13. doi: 10.1097/MIB.0000000000000955
- Norouzinia M, Chaleshi V, Alizadeh AHM, Zali MR. Biomarkers in inflammatory bowel diseases: insight into diagnosis, prognosis and treatment. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2017;10(3):155-167
- Mitsuyama K, Niwa M, Takedatsu H, et al. Antibody markers in the diagnosis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2016;22(3):1304-10. doi: 10.3748/wjg.v22.i3.1304
- Bossuyt X. Serologic markers in inflammatory bowel disease. Clin Chem. 2006;52(2):171-81. doi: 10.1373/clinchem.2005.058560
- Dotan I. New serologic markers for inflammatory bowel disease diagnosis. Dig Dis. 2010;28(3):418-23. doi: 10.1159/000320396
- Kuna AT. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem Med (Zagreb). 2013;23(1):28-42. doi: 10.11613/bm.2013.006
- Kovács M, Müller KE, Papp M, et al. New serological markers in pediatric patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2014;20(17):4873-82. doi: 10.3748/wjg.v20.i17.4873
- Arai R. Serologic markers: impact on early diagnosis and disease stratification in inflammatory bowel disease. Postgrad Med. 2010;122(4):177-85. doi: 10.3810/pgm.2010.07.2184
- Prideaux L, De Cruz P, Ng SC, Kamm MA. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(7):1340-55. doi: 10.1002/ibd.21903
- Bonneau J, Dumestre-Perard C, Rinaudo-Gaujous M, et al. Systematic review: new serological markers (anti-glycan, anti-GP2, anti-GM-CSF Ab) in the prediction of IBD patient outcomes. Autoimmun Rev. 2015;14(3):231-45. doi: 10.1016/j.autrev.2014.11.004
- Peyrin-Biroulet L, Standaert-Vitse A, Branche J, Chamaillard M. IBD serological panels: facts and perspectives. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(12):1561-6. doi: 10.1002/ibd.20226
- Mukhtyar C, Flossmann O, Hellmich B, et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis. 2008; 67:1004-10. doi: 10.1136/ard.2007.071936
- Desplat-Jégo S, Johanet C, Escande A, et al. Update on Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies, anti-nuclear associated anti-neutrophil antibodies and antibodies to exocrine pancreas detected by indirect immunofluorescence as biomarkers in chronic inflammatory bowel diseases: results of a multicenter study. World J Gastroenterol. 2007;13(16):2312-8. doi: 10.3748/wjg.v13.i16.2312
- Conrad K, Roggenbuck D, Laass MW. Diagnosis and classification of ulcerative colitis. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):463-6. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.028
- Schulte-Pelkum J, Radice A, Norman GL, et al. Novel clinical and diagnostic aspects of antineutrophil cytoplasmic antibodies. J Immunol Res. 2014;2014:185416. doi: 10.1155/2014/185416
- Joossens S, Vermeire S, Van Steen K, et al. Pancreatic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2004;10(6):771-7. doi: 10.1097/00054725-200411000-00012
- Zhou G, Song Y, Yang W, et al. ASCA, ANCA, ALCA and Many More: Are They Useful in the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease? Dig Dis. 2016;34(1-2):90-7. doi: 10.1159/000442934
- Laass MW, Roggenbuck D, Conrad K. Diagnosis and classification of Crohn’s disease. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):467-71. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.029
- Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, et al. New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour. Gut. 2007;56(10):1394-403. doi: 10.1136/gut.2006.108043
- Papp M, Altorjay I, Dotan N, et al. New serological markers for inflammatory bowel disease are associated with earlier age at onset, complicated disease behavior, risk for surgery, and NOD2/CARD15 genotype in a Hungarian IBD cohort. Am J Gastroenterol. 2008;103:665-81. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01652.x
- Seow CH, Stempak JM, Xu W, et al. Novel anti-glycan antibodies related to inflammatory bowel disease diagnosis and phenotype. Am J Gastroenterol. 2009;104:1426-34. doi: 10.1038/ajg.2009.79
- Markowitz J, Kugathasan S, Dubinsky M, et al. Age of diagnosis influences serologic responses in children with Crohn’s disease: a possible clue to etiology? Inflamm Bowel Dis. 2009;15:714-9. doi: 10.1002/ibd.20831
- Rieder F, Schleder S, Wolf A, et al. Serum anti-glycan antibodies predict complicated Crohn’s disease behavior: a cohort study. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(8):1367-75. doi: 10.1002/ibd.21179
- Somma V, Ababneh H, Ababneh A, et al. The novel Crohn’s disease marker anti-GP2 antibody is associated with ileocolonic location of disease. Gastroenterol Res Pract. 2013;2013:1-7. doi: 10.1155/2013/683824
- Däbritz J, Bonkowski E, Chalk C, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor auto-antibodies and disease relapse in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2013;108:1901-10. doi: 10.1038/ajg.2013.360
- Mokrowiecka A, Kumor A, Jakubczyk E, et al. The application of Montreal classification in different clinical and serological IBD subtypes. Hepatogastroenterology. 2010;57(101):787-93
- Targan SR, Landers CJ, Yang H, et al. Antibodies to CBir1 flagellin define a unique response that is associated independently with complicated Crohn’s disease. Gastroenterology. 2005;128(7):2020-8. doi: 10.1053/j.gastro.2005.03.046
- Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, et al. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn’s disease. Gastroenterology. 2004;126(2):414-24. doi: 10.1053/j.gastro.2003.11.015
- Esters N, Vermeire S, Joossens S, et al. Serological markers for prediction of response to anti-tumor necrosis factor treatment in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2002; 97:1458-62. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05689.x
- Ferrante M, Vermeire S, Katsanos KH, et al. Predictors of early response to infliximab in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:123-8. doi: 10.1002/ibd.20054
- Israeli E, Grotto I, Gilburd B, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease. Gut. 2005;54:1232-6. doi: 10.1136/gut.2004.060228