Screening for celiac disease among patients of the gastroenterological profile

Cover Page

Abstract


Aim. To determine the frequency of celiac disease (CD) among gastroenterological patients and criteria for its active detection.

Materials and methods. 1.358 patients referred for gastroenterologist consultation from 2016 to 2019 was conducted, of which 140 had CD (339 males – 24.9%; 1019 females – 75.1%). The average age was 40.4±15.4 (18–86 years). All patients were determined anti-TTG IgA, IgG, and analyzed the clinical symptoms and analysis. The results were subjected to statistical processing Statistica 13.3 (StatSoft Inc., USA).

Results. In patients without CD (1218 people), high level of anti-TTG IgA and IgG was observed in 59 (4.8%), an increase in anti-TTG IgA – in 54 (4.4%), and anti-TTG IgG – in 38 patients (3.1%). The CD diagnosis confirmed in 51 patients (4.2%). The main symptoms were diarrhea (88%), abdominal pain (60.7%), bloating (73.8%), nausea (40.3%), weight loss (44.3%). Anemia was determined in 31.6%, serum iron – 33%, hypoproteinemia – 12.6%, hypoalbuminemia – 12%, hypokalemia – 5.48%, hypocalcemia – 21.9%. An increase in the level of AST – 14.5%, ALT – 14.6%. Comparative analysis showed that in the group with newly detected CD, anemia, malabsorption syndrome, increase AST, ALT were significantly more frequent than in patients with normal antibodies, which confirms the need to detect CD among patients with these laboratory abnormalities.

Conclusion. The incidence of CD among patients with a gastroenterological symptoms was 4.2%. Analysis of clinical and laboratory data has shown that a comprehensive analysis of clinical symptoms and laboratory indicators at the stage of primary treatment will allow timely identification of CD patients and prescribe GFD.


Full Text

АГД – аглютеновая диета
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АТ тТГ IgA – антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgA
АТ тТГ IgG – антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgG
ЖДА – железодефицитная анемия
СНВ – синдром нарушенного всасывания
СОТК – слизистая оболочка тонкой кишки
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
Ig – иммуноглобулин
Ме – мeдиана

Введение

Представления об истинной частоте глютенчувствительной целиакии изменилось благодаря широкому внедрению в клиническую практику серологических методов диагностики. Массовые исследования уровня антител к глиадину, а потом и к тканевой трансглютаминазе с последующим изучением слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) показали, что на самом деле целиакия является довольно распространенным заболеванием тонкой кишки [1, 2]. В настоящее время увеличение числа вновь диагностированных случаев происходит за счет активного выявления целиакии в группах риска [3]. Целиакия характеризуется чрезвычайным многообразием клинических симптомов – от диареи с тяжелым синдромом нарушенного всасывания (СНВ) до бессимптомных форм, что осложняет ее диагностику. Действительно, одним из наиболее частых симптомов при «классическом» течении целиакии является хроническая диарея [4], сопровождающаяся СНВ. При этом мальабсорбция проявляется не только клиническими симптомами, но и изменениями в лабораторных показателях (снижение гемоглобина, белка, электролитные нарушения). Гетерогенность клинических проявлений целиакии предопределяет сложности ранней диагностики, с которой сталкиваются врачи в клинический практике, что влечет за собой упущенные возможности своевременной терапии.

Цель исследования – определить частоту целиакии среди больных с патологией органов пищеварения и основные критерии ее активного выявления.

Материалы и методы. Ретроспективное когортное исследование проведено за период с 2016 по 2019 г. и включило в себя 1358 больных, 339 (24,9%) мужчин и 1019 (75,1%) женщин. Средний возраст пациентов составил 41,2±16,1 года (18–86 лет).

В основную группу вошли 1218 пациентов, 321 (26,35%) мужчина и 897 (73,64%) женщин, средний возраст 40,4±15,4 года (от 18 лет до 79 лет). Все они обратились на консультацию к гастроэнтерологу клинико-диагностического отделения ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы. При наличии клинических жалоб и лабораторных признаков, позволяющих заподозрить СНВ, у пациентов исследовали антитела к тканевой трансглютаминазе (АТ тТГ) IgA и IgG – как первый этап скрининга по выявлению целиакии.

Также серологическое исследование выполнили 140 больным [19 (13,6%) мужчин и 121 (86,4%) женщина, средний возраст 47,6±16,2 года (от 19 лет до 82 лет)] с ранее установленной целиакией при отсутствии полной клинической ремиссии. Все они соблюдали аглютеновую диету (АГД) в сроки от 3 мес до 18 лет.

Уровень АТ тТГ IgA и IgG в сыворотке крови определяли с помощью коммерческих наборов (Orgentec Diagnostics GmbH) с использованием иммуноферментного метода (ELISA). Больным с повышенными титрами АТ тТГ проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с последующим морфологическим исследованием СОТК для окончательной верификации диагноза [3]. Все лабораторные биохимические показатели (белок, альбумин, электролиты – калий, кальций, железо, аспартатаминотрансфераза – АСТ, аланинаминотрансфераза – АЛТ) выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе с использованием наборов реагентов Beckman Coulter (США), а клинический анализ крови – на автоматическом гематологическом анализаторе Advia 2120i (США).

Статистический анализ проведен по программе Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Систематизация исходной информации осуществлялась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с использованием критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Совокупности количественных показателей, отличающихся от нормального распределения, описывали при помощи значений медианы (Me) и межквартильного интервала [25-й; 75-й перцентили], качественные признаки – в виде абсолютного значения и процента. Номинальные данные сравнивали при помощи критерия χ2 Пирсона. Значения критерия χ2 сравнивали с критическими значениями для (r-1)х (c-1) числа степеней свободы. Различия между группами считали за статистически значимые при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами (p) <0,05.

Результаты

При анализе жалоб 1218 пациентов, направленных для исключения целиакии, установлено, что основным клиническим симптомом, позволившим предположить у них заболевание, являлся диарея (88%). У 68,4% больных отмечался кашицеобразный стул до 5 раз в сутки, у 23,2% больных частота стула варьировала от 5 до 10 раз и у 8,4% – до 15 раз в сутки. Кроме того, у 6,2% больных диарея продолжалась в ночное время, а у 16,2% отмечалась полифекалия. У 24,7% пациентов преобладал неустойчивый стул. Самый постоянный клинический симптом, беспокоящий пациентов, – вздутие и урчание в животе (73,8% больных).

Боли в животе беспокоили 60,7% больных, тошнота и отрыжка – 40,3%, а 44,3% жаловались на прогрессирующее снижение массы тела. Особого внимания заслуживали пациенты с проявлениями СНВ: отеками нижних конечностей (4,7%), судорогами, парастезиями (13,8%); табл. 1.

Таблица 1. Клинические симптомы у больных, направленных на серологический скрининг – определение уровня АТ тТГ (n=1218)

Симптомы

Абс.

%

Диарея

1072

88

Частота стула:

  

1–5 в сутки

833

68,4

5–10 в сутки

282

23,2

более 10 в сутки

102

8,4

Полифекалия

197

16,2

Неустойчивый стул

300

24,7

Диарея в ночное время

75

6,2

Боли в животе

739

60,7

Вздутие в животе

899

73,8

Снижение массы тела

539

44,3

Отрыжка воздухом, изжога

491

40,3

Отеки

57

4,7

Симптомы полигиповитаминоза

337

27,7

При анализе лабораторных показателей выявлено, что наиболее частым основанием для проведения иммуноферментного анализа являлось снижение гемоглобина (31,6%) и сывороточного железа (33%). Среди лабораторных признаков СНВ обращали на себя внимание гипопротеинемия (12,6%), гипоальбуминемия (12,0%), гипокалиемия (5,5%) и гипокальциемия (21,9%). Повышение уровня печеночных аминотрансфераз – АСТ и АЛТ обнаружено у 14,5 и 14,6% больных (см. рисунок).

Частота выявления патологических лабораторных показателей у пациентов, направленных на серологический скрининг целиакии (%).

Таким образом, основными клиническими симптомами, позволяющими заподозрить целиакию у больных гастроэнтерологического профиля, являлись диарея (88%), вздутие живота (73,8%) и абдоминальный болевой синдром (60%).

Среди основных лабораторных показателей, позволяющих предположить у больных целиакию, доминировали железодефицитная анемия – ЖДА (31,6%), гипокальциемия (21,9%) и повышение ферментов цитолиза (14,6–14,5%).

На первом этапе серологического скрининга у 59 из 1218 больных, т.е. у 4,84%, выявлено повышение уровня АТ тТГ IgA или IgG. Средние значения уровня АТ тТГ IgA в группе составили 1,7 ЕД/мл: мeдиана – Ме [Q1, Q3] (0,8, 2,1), АТ тТГ IgG – 2,0 ЕД/мл: Me [Q1, Q3] (1,3, 2,7). Среди них: изолированное повышение уровня АТ тТГ в классе IgA обнаружено у 55 (4,5%) больных, в классе IgG – у 38 (3,12%), повышение антител в обоих классах IgA и IgG – у 37 (3,03%). У остальных 1167 больных серологические маркеры целиакии оказались в пределах нормальных значений (табл. 2).

Таблица 2. Результаты серологического скрининга среди больных гастроэнтерологического профиля

Число больных, n

Повышение АТ тТГ

IgA

IgG

IgA и IgG

Абс.

1218

55

38

37

Доля в группе, %

100,0

4,5

3,12

3,03

При дальнейшем обследовании (проведении ЭГДС с морфологическим изучением СОТК) у 51 (4,19%) больного впервые диагностирована целиакия.

Среди 140 больных с ранее установленной целиакией у 117 (83,6%) уровень АТ тТГ классов IgA и IgG находился в пределах нормальных значений, что подтверждало тщательность соблюдения АГД и снижение аутоиммунной агрессии заболевания на фоне лечения. Однако у 23 (16,4%) пациентов отмечались повышенные уровни АТ тТГ IgA или IgG, что указывало на активное течение целиакии (табл. 3). Средние значения АТ тТГ IgA в группе составили 24,5 ЕД/мл: Me [Q1, Q3] (10,8, 45,1), АТ тТГ IgG – 16,7 EД/мл: Me [Q1, Q3] (3,6, 65,2).

Таблица 3. Результаты серологического скрининга среди больных с ранее установленной целиакией

Число больных, n

Повышение АТ тТГ

IgA

IgG

IgA или IgG

Абс.

140

15

11

23

Доля в группе, %

100,0

10,7

7,8

16,4

При более тщательном выяснении причин повышения АТ тТГ установлено, что 11 (47,8%) из 23 больных нарушали диету, эпизодически употребляя глютенсодержащие продукты; 8 пациентов нарушали АГД неосознанно, употребляя в пищу продукты, содержащие так называемый скрытый глютен. У 4 больных повышенный уровень АТ мог быть связан с недостаточно длительным соблюдением диеты.

Для подтверждения правильности выбора лабораторных критериев направления на скрининг мы сравнили частоту выявления измененных лабораторных показателей у пациентов с нормальным уровнем АТ тТГ (n=1167) и у больных с впервые выявленной целиакией (n=51); табл. 4.

Таблица 4. Сравнительный анализ лабораторных показателей у пациентов с нормальным уровнем АТ тТГ и у больных с впервые выявленной целиакией

Лабораторные показатели

Больные без целиакии, с нормальным уровнем АТтТГ (n=1167)

Больные с впервые выявленной целиакией и повышенным уровнем АТтТГ (n=51)

χ2 (p-value)

всего анализов

выявлено (%)

всего анализов

выявлено (%)

Гипопротеинемия

558

61 (10,9)

38

13 (34,2)

17,728 (<0,01)

Гипоальбуминемия

378

38 (10,0)

27

10 (37,0)

17,563 (≤0,01)

Снижение железа

498

172 (34,5)

37

21 (56,7)

7,3728 (≤0,01)

Гипокалиемия

286

15 (5,2)

30

2 (6,7)

0,1078 (0,74)

Гипокальциемия

170

31 (18,2)

23

14 (60,9)

20,595 (≤0,01)

Повышение АСТ

548

66 (12,0)

36

16 (44,4)

29,382 (≤0,01)

Повышение АЛТ

545

68 (12,5)

36

13 (36,1)

15,721 (≤0,01)

Снижение гемоглобина

603

190 (31,5)

40

20 (50,0)

5,8317 (0,015)

Из представленных данных видно, что в группе с впервые выявленной целиакией достоверно чаще наблюдались ЖДА, лабораторные признаки СНВ (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипоферремия) и повышенные маркеры цитолиза (АСТ, АЛТ). Данное сопоставление подтверждает необходимость выявления целиакии среди пациентов с указанными лабораторными отклонениями. Снижение уровня калия в сыворотке крови наблюдалось одинаково редко в обеих группах, что указывает на минимальную возможность обнаружения среди них целиакии.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что частота целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля составляет 4,1%, т.е. выше, чем в общей популяции. Полученные нами результаты находятся в соответствии с частотой ее выявления среди групп риска. Так, С. Catassi и соавт. и Р. Singh и соавт показали, что частота выявления целиакии колеблется в диапазоне от 3 до 20% в группах риска [5, 6]. Следовательно, больных гастроэнтерологического профиля также следует относить к группе риска.

Анализ результатов нашей работы указал на необходимость тщательного обследования больных с хронической диареей, вздутием и урчанием в животе, а также снижением массы тела с целью исключения целиакии. Эти рекомендации подтверждают работы отечественных и зарубежных авторов, в том числе и наши [1, 3, 7, 8].

Таким образом, причиной перечисленных жалоб, часто встречающихся у больных гастроэнтерологического профиля, может быть целиакия.

Однако недостаточная осведомленность врачей приводит к тому, что даже при наличии классической картины целиакии с хронической диареей и СНВ не всегда правильный диагноз устанавливается своевременно. По данным многоцентрового исследования, проведенного в Италии, диагноз целиакии среди пациентов пожилого возраста в период первых клинических симптомов устанавливался своевременно только у 4,4% пациентов [9]. По данным D. Agardh и соавт., средняя продолжительность симптомов до установления у больных целиакии составляла 11 лет, и это не связано с тем, что больные не обращались за медицинской помощью. Авторы исследования считают, что длительный путь к правильному диагнозу объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей первичного звена о целиакии и ее дифференциальной диагностике с синдромом раздраженного кишечника и другими заболеваниями [10].

Это соответствует данным Е.А. Сабельниковой о сроках появления первых клинических симптомов заболевания, предшествующих установлению диагноза латентной формы целиакии. По наблюдениям автора, в течение первого года целиакию диагностировали только у 35% больных, у 30% – в сроки от 1 до 5 лет и у 35% – свыше 5 лет [11].

Возможности своевременной диагностики могут быть расширены путем тщательного анализа клинической симптоматики и лабораторных параметров, характерных для СНВ, часто наблюдаемых в стертой форме у больных целиакий.

В нашем исследовании у 31,5% больных, обратившихся к гастроэнтерологу, обращало на себя внимание снижение гемоглобина и у 34,5% – снижение сывороточного железа. Хотя ЖДА часто встречается в практике врача-терапевта и гематолога, причины ее возникновения не всегда полноценно анализируются. Между тем ЖДА может являться единственным клиническим проявлением целиакии [8, 12, 13]. В результате наблюдения за больными ЖДА неясной этиологии Т. Rajalahti и соавт. предложили обязательно дополнять ЭГДС, проводимые у этих больных с целью поиска источников кровотечений, биопсией СОТК для исключения целиакии [14]. Рекомендации по обследованию больных ЖДА с целью выявления целиакии изложены и в Российском консенсусе по диагностике и лечению этого заболевания [3].

Помимо ЖДА пристального внимания заслуживают и другие лабораторные показатели СНВ. При целиакии нарушается всасывание витаминов, микроэлементов и других веществ, изменяющих лабораторные параметры. В нашем исследовании у 10,9% больных, обследованных на целиакию, выявлено снижение белка, а у 10% – альбумина. Гипопротеинемия и гипоальбуминемия являются основными лабораторными признаками тяжелой степени СНВ, для которого характерны гипопротеинемические отеки. Снижение уровня белка и альбумина в сочетании с отеками должно нацелить врача на углубленное изучение причин выявленных изменений. Аналогичный алгоритм действий должен быть осуществлен в отношении электролитных нарушений. В нашем исследовании у 18,2% больных, направленных на скрининг целиакии, определялась гипокальциемия, которая клинически проявлялась чувством онемения, парастезиями и судорогами. Сочетание подобных клинических и лабораторных параметров являлось важным аргументом для направления пациентов на серологический скрининг.

Особого внимания заслуживает повышение уровня аминотрансфераз. В нашем исследовании у 12,0% больных, обратившихся к гастроэнтерологу, отмечалось повышение АСТ, а у 12,5% – повышение АЛТ. Следует знать, что в некоторых случаях целиакия может быть ассоциирована с аутоиммунным гепатитом (3–6%), первичным билиарным циррозом (3–7%) и первичным склерозирующим холангитом (2–3%) [15]. Не меньший интерес вызывают клинические наблюдения, демонстрирующие преходящее повышение активности печеночных аминотрансфераз у больных целиакией, что получило название celiac hepatitis (целиачный гепатит). У большинства из них уровень АСТ и АЛТ снижается до нормы в результате соблюдения АГД. В нашем исследовании при обследовании больных, у которых диагноз целиакии установлен впервые, повышение этих ферментов зафиксировано у более 1/3 больных (АСТ у 44,4%, АЛТ у 36,1%).

Таким образом, учитывая повышенную частоту выявления целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля, а также принимая во внимание характерные для целиакии клинико-лабораторные параметры, мы рекомендуем проводить серологический скрининг на целиакию всем больным на уровне первичного обращения к врачу.

Заключение

Частота выявления целиакии среди больных гастроэнтерологического профиля составляет 4,2%, что выше, чем в общей популяции (1%).

Комплексный анализ клинических и лабораторных показателей у пациентов на этапе первичного обращения к врачу позволит своевременно выявлять у них целиакию и назначать этиотропное лечение.

 

Поступила 30.07.202

About the authors

S. V. Bykova

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9576-2953

Russian Federation, Moscow

к.м.н., зав. отд-нием невоспалительной патологии кишечника

Elena A. Sabelnikova

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7519-2041

Russian Federation, Moscow

д.м.н., ст. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника, зам. дир. по научной работе

R. B. Gudkova

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5734-0995

Russian Federation, Moscow

д.м.н., ст. науч. сотр. клинико-диагностической лаб.

K. K. Noskova

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5734-0995

Russian Federation, Moscow

к.м.н., зав. клинико-диагностической лаб.

L. M. Krums

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0692-7133

Russian Federation, Moscow

д.м.н., ст. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника

A. I. Parfenov

Loginov Moscow Clinical Research and Practical

Author for correspondence.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860

Russian Federation, Moscow

д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника

References

  1. Парфенов А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии. М.: Анахарсис, 2007 [Parfenov AI. Celiac Disease. Evolution of ideas about the prevalence, clinical manifestations and significance of etiotropic therapy. Moscow: Anacharsis, 2007 (In Russ.)].
  2. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al; American College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: diagnosis and management of celiac disease clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(5):656-77. doi: 10.1038/ajg.2013.79
  3. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Альманах клинической медицины. 2016;44(6):661-8 [All-Russian consensus on the diagnosis and treatment of celiac disease in children and adults. Almanac of clinical medicine. 2016;44(6):661-8 (In Russ.)]. doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-6-661-688
  4. Sanders DS, Carter MJ, Hurlstone DP, et al Association of adult coeliac disease with irritable bowel syndrome: a case-control study in patients fulfilling ROME II criteria referred to secondary care. Lancet. 2001;358:1504-8. doi: 10.1016
  5. Catassi C, Gatti S, Lionetti E. World perspective and celiac diseasе epidemiology. Dig Dis. 2015;33:141-6. doi: 10.1159/000369518
  6. Singh P, Arora A, Strand TA, et al. Global prevalence of celiac disease: Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16:823-36. doi: 10.1016/j.cgh.2017.06.037
  7. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Хронические болезни тонкой кишки (клиника, диагностика, лечение), М., 2014 [Krums LM, Sabelnikova EA. Chronic diseases of the small intestine (clinic, diagnosis, treatment). Moscow, 2014 (In Russ.)].
  8. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Authors of the BSG Coeliac Disease Guidelines Development Group. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut. 2014;63:1210-28. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306578
  9. Liu E, Dong F, Barón AE, et al. High incidence of celiac disease in a long-term study of adolescents with susceptibility genotypes. Gastroenterology. 2017;152:1329-36. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.002
  10. Agardh D, Lee HS, Kurppa K, et al. Clinical features of celiac disease: A prospective birth cohort. Pediatrics. 2015;135:627-34. doi: 10.1542/peds.2014-3675
  11. Сабельникова Е.А. Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение. Автореф. … д-ра мед. наук. М., 2012 [Sabelnikova EA. Gluten-Sensitive celiac disease: prevalence in risk groups, clinical forms, treatment and clinical observation. Abstract. Doctor of medical Sciences. Moscow, 2012 (In Russ.)].
  12. Парфенов А.И. Энтерология: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: МИА, 2009 [Parfenov AI. Enterology: A guide for doctors. 2nd ed. Moscow: MIA, 2009 (In Russ.)].
  13. Ludvigsson JF, Card TR, Kaukinen K, et al. Screening for celiac disease in the general population and in high-risk groups. United European Gastroenterol J. 2015;3:106-20. doi: 10.1177/2050640614561668
  14. Rajalahti T, Repo M, Kivelä L, et al. Anemia in pediatric celiac disease: Association with clinical and histological features and response to gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64:e1-e6. doi: 10.1097/MPG.0000000000001221
  15. Marciano F, Savoia M, Vajro P. Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms. Dig Liver Dis. 2016;48:112-9. doi: 10.1016/j.dld.2015.11.013

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Frequency of detection of pathological laboratory parameters in patients referred for serological screening for celiac disease (%).

Download (167KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2021 Bykova S.V., Sabelnikova E.A., Gudkova R.B., Noskova K.K., Krums L.M., Parfenov A.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies