Prognosis factors of survival in patients with liver cirrhosis and portal hypertension


Cite item

Abstract

Aim. To study prognostic factors for survival in patients of liver cirrhosis (LC) with portal hypertension (PG). Materials and methods. 155 patients (women - 49.4%, men - 50.6%, median age 56.4 years [51.3; 61.6]) were follow up for 36 months. Viral LC was diagnosed in 33.8%, alcohol LC - 22.1%, autoimmune LC - 15.6%, other causes and cryptogenic causes noted in - 28.5%. More than half of the patients had a class В of Child-Pugh (51.9%). Results and discussion. During the study period 42 patients (28.3%) died. The analysis of survival by various factors for Kaplan-Mayer was carried out. Significant predictors: Child-Pugh class, LC etiology, comorbidity in Charlson scores, adherence to endoscopic treatment of esophageal varices were included in the model of proportional Cox risks. In a single-factor analysis, the risk of death is higher in patients who violate the timing of endoscopic treatment, but this factor has lost significance in the multifactor model. Patient with Child-Pugh C, alcoholic LC, comorbidity more 5 points by Charlson score have a higher mortality risk. Conclusion. Identification of risk factors that affect the survival of LC patients will allow to use of an individual plan for the LC treatment and prevention of PG complications.

Full Text

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода ДИ - доверительный интервал ПГ - портальная гипертензия ЦП - цирроз печени ЭЛ - эндоскопическое лигирование Среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения цирроз печени (ЦП) отличается самым высоким показателем смертности [1] и является причиной более чем 1,4 млн летальных исходов ежегодно во всем мире [2]. В России каждый год от ЦП погибает около 50 тыс. человек [1]. Изучение факторов, влияющих на исход ЦП, - важная задача медицинской науки, решение которой позволяет совершенствовать лечебно-профилактические мероприятия у данных больных. ЦП, как и ряду других хронических заболеваний, свойственны сложные взаимодействия большого числа факторов риска. Как правило, для оценки прогноза выживаемости пациентов с ЦП предложены хорошо известные шкалы, такие как Чайлд-Пью (Child-Pugh), MELD, использующие ограниченное количество клинико-лабораторных данных [3]. Роль других индивидуальных факторов в прогнозе ЦП в литературе представлена неоднозначно. По данным М.И. Рачковского и соавт. (2013) [4], при декомпенсированном ЦП (класс С по Чайлд-Пью) шансы наступления летального исхода у мужчин в 2,2 раза выше, чем у женщин. А.Е. Шкляев и соавт. (2013) отметили, что неблагоприятному исходу ЦП способствуют средний возраст, семейное положение вне брака, алкогольный генез ЦП [5]. В 2008 г. опубликовано большое исследование P. Jepsen и соавт. (2008) [6] о роли коморбидности в выживаемости больных ЦП. Определение факторов, способствующих продлению жизни больного и позволяющих в клинических условиях влиять на прогноз ЦП, является чрезвычайно актуальной задачей. Цель исследования - изучить факторы прогноза выживаемости больных ЦП с портальной гипертензией (ПГ). Материалы и методы Проведено когортное исследование 155 пациентов в период 2014-2017 гг. Выполнение исследования согласовано с этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, протокол № 28. Критерии включения: согласие на участие в исследовании, наличие ЦП и портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода (ВРВП) 3-й степени по А.Г. Шерцингеру (1986) - диаметр вены >5 мм. Число обследованных мужчин и женщин оказалось практически одинаковым, большинство пациентов составили среднюю возрастную группу. У трети диагностирован ЦП вирусной этиологии, у четверти - алкогольный ЦП. Среди больных ЦП преобладали пациенты с классом тяжести В по Чайлд-Пью. Более половины больных перенесли как минимум один эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе (табл. 1). Моментом включения в исследование считали начало эндоскопического лечения ВРВП с целью профилактики портального кровотечения. Конечной точкой наблюдения - летальный исход, наступивший вследствие заболеваний, включая ЦП. Период наблюдения составил 36 мес. Непосредственная причина смерти устанавливалась по данным формы «Медицинское свидетельство о смерти. Форма № 106/у-08». Обследование и лечение пациентов проведено в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [7]. Степень тяжести заболевания на момент включения в исследование характеризовали по классам Чайлд-Пью и оценочной шкале MELD. Коморбидность оценивали с использованием шкалы Чарлсон [8]. Для оценки приверженности пациентов лечению анализировали отношение пациентов к эндоскопическому лечению ВРВП. Всем пациентам выполнялось эндоскопическое лигирование с целью профилактики и лечения кровотечения из ВРВП. Всего выполнено 234 сеанса эндоскопического лигирования (ЭЛ), среднее число сеансов составило 3±1,78. После каждого сеанса ЭЛ пациентам рекомендовался контрольный эндоскопический осмотр через 3 нед после вмешательства для оценки эффективности с дальнейшей госпитализацией и последующим сеансом ЭЛ при необходимости. Полученные результаты анализировали при помощи программного обеспечения IBM SPSS Statistic, v.23, используя описательную статистику. Оценку различий в выживаемости пациентов проводили техникой Каплана-Майера и Log-Rank критерия. Степень влияния на исход каждого из нескольких факторов, а также эффект взаимодействия этих переменных между собою определяли моделью пропорциональных рисков Кокса. корреляцию оценивали по критерию Спирмена (rs). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Результаты В течение 36 мес в исследуемой когорте умерло 44 пациента (28,3%): 33 (75%) - от осложнений ЦП [12 - кровотечение из ВРВП и желудка (I85.0; K76,6), 21 - печеночная недостаточность (K72; K70,4)]; 11 (25%) пациентов умерли от причин, непосредственно не связанных с ЦП (табл. 2). Так как смерть двух пациентов была обусловлена внешними причинами, а не заболеванием, они рассмотрены в анализе как цензурированные. Трехлетняя выживаемость составила 72,9% (95% ДИ 70,6-75,3). Обнаружены значимые различия в выживаемости больных ЦП по ряду исходных факторов методом Каплана-Майера. В результате анализа по методу Каплана-Майера выявлены различия во времени до наступления события по следующим переменным: класс тяжести ЦП по Чайлд-Пью, значения шкалы MELD, этиология ЦП, коморбидность пациентов по шкале Чарлсон, приверженность соблюдению сроков эндоскопического лигирования. Пациенты классов А и В по Чайлд-Пью имели значимо более высокую выживаемость, чем пациенты класса С (рис. 1). Медиана выживаемости для пациентов класса С по Чайлд-Пью составила 24 мес. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов класса А и С по Чайлд-Пью (χ2=11,95; р=0,001) и класса В и С по Чайлд-Пью (χ2=6,37; р=0,012). Аналогичная тенденция прослеживается для групп, разделенных по уровню значения MELD. Пациенты с высокими баллами по шкале MELD имели значимо более низкую выживаемость. Медиана выживаемости для пациентов с суммой баллов, превышающей 20 по шкале MELD, составила 14 мес (рис. 2). При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с суммой баллов 20-29 и 10-19 (χ2=5,99; р=0,014) и между группами пациентов с суммой баллов 20-29 и 0-9 (χ2=7,17; р=0,007). В связи с наличием значимой корреляции между переменными класс тяжести ЦП по Чайлд-Пью и степень тяжести ЦП по шкале MELD (rs=0,4; р<0,001) переменная «значение MELD» исключена из последующего регрессионного анализа. Кривая выживаемости для пациентов с алкогольным ЦП оказалась значительно ниже, чем для других ЦП (см. рис. 2) Медиана выживаемости для них составила 15 мес. Выявлены значимые различия в выживаемости пациентов с алкогольным ЦП и вирусным ЦП (χ2=5,314; р=0,021), алкогольным ЦП и аутоиммунным ЦП (χ2=3,542; р=0,060), а также алкогольным ЦП и криптогенным и другими ЦП (χ2=8,899; р=0,003). Менее благоприятный прогноз зарегистрирован для пациентов, не придерживающихся сроков и этапности лечения ВРВП (рис. 3). Медиана выживаемости для них составила 24 мес (χ2=8,058; р=0,005). Выживаемость больных ЦП различалась в зависимости от индекса коморбидности, вычисленного по шкале Чарлсон (рис. 4). Наиболее высокие показатели выживаемости имели пациенты без сопутствующей патологии и с индексом коморбидности от 1 до 4. Медиана выживаемости для пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов по шкале Чарлсон составила 22 мес. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов и 1-4 балла (χ2=4,83; р=0,028) и между группами пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов и 0 баллов (χ2=6,378; р=0,012). При проведении одномерного анализа пропорциональных рисков Кокса выявлена связь между выживаемостью в течение 36 мес больных ЦП и ПГ и классом тяжести С по Чайлд-Пью, индексом коморбидности 5-7 баллов по шкале Чарлсон, алкогольной этиологией ЦП и отсутствием приверженности соблюдению сроков эндоскопического лечения (табл. 3). При дальнейшем анализе получена регрессия Кокса для оценки пропорционального мгновенного риска в данной конкретной ситуации для всей совокупности больных. В целом, полученная многофакторная регрессионная модель статистически значима: χ2=24,704 (р<0,001). В многомерной модели после коррекции на потенциальные вмешивающиеся факторы связь с наличием приверженности эндоскопическому лечению потеряла статистическую значимость (ExpB=1,515; 95% ДИ 0,789-2,908; р=0,212). Значимыми факторами изучаемого исхода являлись: выраженная коморбидность (5-7 баллов по шкале Чарлсон), тяжелое течение ЦП (класс С по Чайлд-Пью), алкогольный генез ЦП. Влияние этих факторов можно выразить уравнением: λ(t) = exp (Коморбидность · 0,979 + Класс по Чайлд-Пью · 0,779 + + Этиология ЦП · 0,707), где λ (t) - риск для пациента в каждый момент времени; exp - экспонента, равная 2,718; коморбидность принимает значение 0 при индексе Чарлсон <5 баллов; 1 - при индексе Чарлсон ≥ 5 баллов; класс ЦП по Чайлд-Пью: 0 - А, В; 1 - С; этиология ЦП: 0 - неалкогольнй ЦП, 1 - алкогольный ЦП. При отсутствии рассматриваемых факторов риска каждый пациент имеет базовый и исходно высокий риск, так как страдает ЦП с признаками портальной гипертензии. Однако в представленном уравнении он равен 1,0. Настоящая модель предполагает увеличение базового риска в зависимости от рассматриваемых факторов, максимально в 11,8 раза при наличии всех предикторов. Обсуждение Мы наблюдали за когортой пациентов с ЦП и ПГ в течение 36 мес. Это достаточно продолжительный период жизни для данных пациентов, который мог быть использован для этиотропной терапии (элиминации вируса, полного отказа от употребления алкоголя) и трансплантации печени. По результатам наблюдения, в течение 3 лет умерли 42 пациента (27,1%). Прогнозирование жизни больных ЦП остается сложной задачей из-за многочисленных факторов, влияющих на него, и их неоднозначного взаимодействия. Прогностические шкалы для больных ЦП хорошо известны; как правило, они используются для оценки возможности трансплантации печени. Однако, будучи основанными на результатах статистического анализа данных большой выборки пациентов, они могут не отвечать принципу персонализированного подхода в лечении, так как не учитывают индивидуальный статус пациента [9]. Мы включили в анализ критерий тяжести течения ЦП, этиологический фактор ЦП, наличие коморбидной патологии, демографические данные, приверженность пациента эндоскопическому лечению. Полученная в результате нашего исследования модель свидетельствует о значимой роли в исходе заболевания помимо тяжести ЦП таких факторов, как сопутствующая патология и алкогольный генез. Коморбидность оценивалась в баллах по шкале Чарлсон, учитывающей возраст и 17 заболеваний. Нами выполнен анализ выживаемости в зависимости от возраста, который изолированно не имел статистической значимости во времени наступления летального исхода у пациентов с ЦП и портальной гипертензией (р=0,074), но обозначил тенденцию влияния на выживаемость по кривым Каплана-Майера. Факт влияния сопутствующей патологии на неблагоприятный исход ЦП согласуется с рядом научных исследований [6, 10]. Своевременная диагностика и лечение терапевтических заболеваний у пациентов ЦП позволят контролировать летальные исходы, не связанные с осложнениями ЦП. Наиболее неблагоприятное течение заболевания отмечено у пациентов, страдающих алкогольным ЦП; возможно, оно обусловлено персистирующим токсическим воздействием алкоголя, деформацией личности, снижающей мотивацию к выполнению назначений врача [11-13]. В нашем исследовании приверженность пациентов срокам и этапности одного из основных методов лечения и профилактики портального кровотечения эндоскопического лигирования достоверно влияла на выживаемость при анализе кривых Каплана-Майера и являлась значимым фактором риска в одномерной модели Кокса. При изучении графического изображения кумулятивных рисков (рис. 5) можно отметить, что прогноз благоприятнее для пациентов, соблюдающих сроки эндоскопического лечения, причем с тенденцией к увеличению различия в прогнозе с течением времени. Однако различия в многомерной модели статистически не достоверны, возможно, из-за небольшого объема выборки [14]. Заключение В результате проведенного анализа выявлены факторы, влияющие на трехлетнюю выживаемость когорты пациентов с ЦП и выраженной ПГ: тяжесть ЦП на момент включения в исследование, алкогольная этиология, индекс коморбидности >5 баллов по шкале Чарлсон и приверженность лечению. Определение предикторов неблагоприятного исхода позволит в клинических условиях влиять на течение и прогноз ЦП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

About the authors

E R Olevskaya

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: endo74@mail.ru
Chelyabinsk, Russia

A I Dolgushina

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Chelyabinsk, Russia

A N Tarasov

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Chelyabinsk, Russia

A O Hihlova

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Chelyabinsk, Russia

References

  1. Бобров А.Н., Белянкин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам 15-летнего наблюдения. Вестник Российской медицинской академии. 2011;1(337):76-80].
  2. Basnayake S.K, Easterbrook P.J. Wide variationin estimates of global prevalence and burden of chronic hepatitis B and C infection cited in published literature. J Viral Hepat. 2016;23(7):545-59. doi: 10.1111/jvh.12519
  3. Choi P.C, Kim H.J, Choi W.H, et al. Model for end - stage liver disease, model for end - stage liver disease - sodium and Child-Turcotte-Pugh scores over time for the prediction of complications of liver cirrhosis. Liver Int. 2009;29(2):221-6. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008. 01803.x
  4. Рачковский М.И., Черногорюк Г.Э., Белобородова Е.В. и др. Влияние пола и возраста на выживаемость больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии. Современные проблемы науки и образования. 2013;(5):303-7.
  5. Шкляев А.Е., Малахова И.Г., Горбунов Ю.В. и др. Факторы риска летального исхода при заболеваниях печени (ретроспективный и проспективный анализ). Практическая медицина. 2014;1(77):74-7.
  6. Jepsen P, Vilstrup H, Andersen P.K, Lash T.L, Sørensen H.T. Comorbidity and Survival of Danish Cirrhosis Patients: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Hepatology. 2008;48(1):214-20. doi: 10.1002/hep.22341
  7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71-102.
  8. Charlson M.E, Pompei P, Ales K.L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. Chron Dis. 1987;40(5):373-83. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8
  9. Лурье Ю.Э., Метелин А.В., Кузнецова А.Е. Современные прогностические модели выживаемости пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени. Клиническая и экспериментальная хирургия. 2014;(2):48-58.
  10. Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, Muggeo M. Review article: type 2 diabetes and chronic liver disease in the Verona diabetes study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(2):24-7. doi: 10.1111/i1365-2036.2005.02590.x
  11. Nguyen T.A, De Shazo J.P, Thacker L.R, Puri P, Sanyal A.J. The Worsening Profile of Alcoholic Hepatitis in the United States. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(6):1295-303. doi: 10.1111/acer.13069
  12. Олевская Е.Р., Долгушина А.И., Тарасов А.Н., Михайлова Д.С., Молчанова А.Р., Кузнецова А.С. Приверженность лечению больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(2):42-9. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-2-42-49
  13. Рачковский М.И., Черногорюк Г.Э., Калачева Т.П. и др. Влияние энцефалопатии у больных алкогольным циррозом печени на прогностические показатели алкогольного анамнеза. Фундаментальные исследования. 2014;(10):1790-3.
  14. Шарашова Е.Е., Холматова К.К., Горбатова М.А. и др. Применение регрессии Кокса в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS. Наука и здравоохранение. 2017;(6): 5-27.

Copyright (c) 2019 Olevskaya E.R., Dolgushina A.I., Tarasov A.N., Hihlova A.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies