Факторы неблагоприятного прогноза у больных циррозом печени с портальной гипертензией

Полный текст

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода ДИ - доверительный интервал ПГ - портальная гипертензия ЦП - цирроз печени ЭЛ - эндоскопическое лигирование Среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения цирроз печени (ЦП) отличается самым высоким показателем смертности [1] и является причиной более чем 1,4 млн летальных исходов ежегодно во всем мире [2]. В России каждый год от ЦП погибает около 50 тыс. человек [1]. Изучение факторов, влияющих на исход ЦП, - важная задача медицинской науки, решение которой позволяет совершенствовать лечебно-профилактические мероприятия у данных больных. ЦП, как и ряду других хронических заболеваний, свойственны сложные взаимодействия большого числа факторов риска. Как правило, для оценки прогноза выживаемости пациентов с ЦП предложены хорошо известные шкалы, такие как Чайлд-Пью (Child-Pugh), MELD, использующие ограниченное количество клинико-лабораторных данных [3]. Роль других индивидуальных факторов в прогнозе ЦП в литературе представлена неоднозначно. По данным М.И. Рачковского и соавт. (2013) [4], при декомпенсированном ЦП (класс С по Чайлд-Пью) шансы наступления летального исхода у мужчин в 2,2 раза выше, чем у женщин. А.Е. Шкляев и соавт. (2013) отметили, что неблагоприятному исходу ЦП способствуют средний возраст, семейное положение вне брака, алкогольный генез ЦП [5]. В 2008 г. опубликовано большое исследование P. Jepsen и соавт. (2008) [6] о роли коморбидности в выживаемости больных ЦП. Определение факторов, способствующих продлению жизни больного и позволяющих в клинических условиях влиять на прогноз ЦП, является чрезвычайно актуальной задачей. Цель исследования - изучить факторы прогноза выживаемости больных ЦП с портальной гипертензией (ПГ). Материалы и методы Проведено когортное исследование 155 пациентов в период 2014-2017 гг. Выполнение исследования согласовано с этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, протокол № 28. Критерии включения: согласие на участие в исследовании, наличие ЦП и портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода (ВРВП) 3-й степени по А.Г. Шерцингеру (1986) - диаметр вены >5 мм. Число обследованных мужчин и женщин оказалось практически одинаковым, большинство пациентов составили среднюю возрастную группу. У трети диагностирован ЦП вирусной этиологии, у четверти - алкогольный ЦП. Среди больных ЦП преобладали пациенты с классом тяжести В по Чайлд-Пью. Более половины больных перенесли как минимум один эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе (табл. 1). Моментом включения в исследование считали начало эндоскопического лечения ВРВП с целью профилактики портального кровотечения. Конечной точкой наблюдения - летальный исход, наступивший вследствие заболеваний, включая ЦП. Период наблюдения составил 36 мес. Непосредственная причина смерти устанавливалась по данным формы «Медицинское свидетельство о смерти. Форма № 106/у-08». Обследование и лечение пациентов проведено в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [7]. Степень тяжести заболевания на момент включения в исследование характеризовали по классам Чайлд-Пью и оценочной шкале MELD. Коморбидность оценивали с использованием шкалы Чарлсон [8]. Для оценки приверженности пациентов лечению анализировали отношение пациентов к эндоскопическому лечению ВРВП. Всем пациентам выполнялось эндоскопическое лигирование с целью профилактики и лечения кровотечения из ВРВП. Всего выполнено 234 сеанса эндоскопического лигирования (ЭЛ), среднее число сеансов составило 3±1,78. После каждого сеанса ЭЛ пациентам рекомендовался контрольный эндоскопический осмотр через 3 нед после вмешательства для оценки эффективности с дальнейшей госпитализацией и последующим сеансом ЭЛ при необходимости. Полученные результаты анализировали при помощи программного обеспечения IBM SPSS Statistic, v.23, используя описательную статистику. Оценку различий в выживаемости пациентов проводили техникой Каплана-Майера и Log-Rank критерия. Степень влияния на исход каждого из нескольких факторов, а также эффект взаимодействия этих переменных между собою определяли моделью пропорциональных рисков Кокса. корреляцию оценивали по критерию Спирмена (rs). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Результаты В течение 36 мес в исследуемой когорте умерло 44 пациента (28,3%): 33 (75%) - от осложнений ЦП [12 - кровотечение из ВРВП и желудка (I85.0; K76,6), 21 - печеночная недостаточность (K72; K70,4)]; 11 (25%) пациентов умерли от причин, непосредственно не связанных с ЦП (табл. 2). Так как смерть двух пациентов была обусловлена внешними причинами, а не заболеванием, они рассмотрены в анализе как цензурированные. Трехлетняя выживаемость составила 72,9% (95% ДИ 70,6-75,3). Обнаружены значимые различия в выживаемости больных ЦП по ряду исходных факторов методом Каплана-Майера. В результате анализа по методу Каплана-Майера выявлены различия во времени до наступления события по следующим переменным: класс тяжести ЦП по Чайлд-Пью, значения шкалы MELD, этиология ЦП, коморбидность пациентов по шкале Чарлсон, приверженность соблюдению сроков эндоскопического лигирования. Пациенты классов А и В по Чайлд-Пью имели значимо более высокую выживаемость, чем пациенты класса С (рис. 1). Медиана выживаемости для пациентов класса С по Чайлд-Пью составила 24 мес. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов класса А и С по Чайлд-Пью (χ2=11,95; р=0,001) и класса В и С по Чайлд-Пью (χ2=6,37; р=0,012). Аналогичная тенденция прослеживается для групп, разделенных по уровню значения MELD. Пациенты с высокими баллами по шкале MELD имели значимо более низкую выживаемость. Медиана выживаемости для пациентов с суммой баллов, превышающей 20 по шкале MELD, составила 14 мес (рис. 2). При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с суммой баллов 20-29 и 10-19 (χ2=5,99; р=0,014) и между группами пациентов с суммой баллов 20-29 и 0-9 (χ2=7,17; р=0,007). В связи с наличием значимой корреляции между переменными класс тяжести ЦП по Чайлд-Пью и степень тяжести ЦП по шкале MELD (rs=0,4; р<0,001) переменная «значение MELD» исключена из последующего регрессионного анализа. Кривая выживаемости для пациентов с алкогольным ЦП оказалась значительно ниже, чем для других ЦП (см. рис. 2) Медиана выживаемости для них составила 15 мес. Выявлены значимые различия в выживаемости пациентов с алкогольным ЦП и вирусным ЦП (χ2=5,314; р=0,021), алкогольным ЦП и аутоиммунным ЦП (χ2=3,542; р=0,060), а также алкогольным ЦП и криптогенным и другими ЦП (χ2=8,899; р=0,003). Менее благоприятный прогноз зарегистрирован для пациентов, не придерживающихся сроков и этапности лечения ВРВП (рис. 3). Медиана выживаемости для них составила 24 мес (χ2=8,058; р=0,005). Выживаемость больных ЦП различалась в зависимости от индекса коморбидности, вычисленного по шкале Чарлсон (рис. 4). Наиболее высокие показатели выживаемости имели пациенты без сопутствующей патологии и с индексом коморбидности от 1 до 4. Медиана выживаемости для пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов по шкале Чарлсон составила 22 мес. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов и 1-4 балла (χ2=4,83; р=0,028) и между группами пациентов с индексом коморбидности 5-7 баллов и 0 баллов (χ2=6,378; р=0,012). При проведении одномерного анализа пропорциональных рисков Кокса выявлена связь между выживаемостью в течение 36 мес больных ЦП и ПГ и классом тяжести С по Чайлд-Пью, индексом коморбидности 5-7 баллов по шкале Чарлсон, алкогольной этиологией ЦП и отсутствием приверженности соблюдению сроков эндоскопического лечения (табл. 3). При дальнейшем анализе получена регрессия Кокса для оценки пропорционального мгновенного риска в данной конкретной ситуации для всей совокупности больных. В целом, полученная многофакторная регрессионная модель статистически значима: χ2=24,704 (р<0,001). В многомерной модели после коррекции на потенциальные вмешивающиеся факторы связь с наличием приверженности эндоскопическому лечению потеряла статистическую значимость (ExpB=1,515; 95% ДИ 0,789-2,908; р=0,212). Значимыми факторами изучаемого исхода являлись: выраженная коморбидность (5-7 баллов по шкале Чарлсон), тяжелое течение ЦП (класс С по Чайлд-Пью), алкогольный генез ЦП. Влияние этих факторов можно выразить уравнением: λ(t) = exp (Коморбидность · 0,979 + Класс по Чайлд-Пью · 0,779 + + Этиология ЦП · 0,707), где λ (t) - риск для пациента в каждый момент времени; exp - экспонента, равная 2,718; коморбидность принимает значение 0 при индексе Чарлсон <5 баллов; 1 - при индексе Чарлсон ≥ 5 баллов; класс ЦП по Чайлд-Пью: 0 - А, В; 1 - С; этиология ЦП: 0 - неалкогольнй ЦП, 1 - алкогольный ЦП. При отсутствии рассматриваемых факторов риска каждый пациент имеет базовый и исходно высокий риск, так как страдает ЦП с признаками портальной гипертензии. Однако в представленном уравнении он равен 1,0. Настоящая модель предполагает увеличение базового риска в зависимости от рассматриваемых факторов, максимально в 11,8 раза при наличии всех предикторов. Обсуждение Мы наблюдали за когортой пациентов с ЦП и ПГ в течение 36 мес. Это достаточно продолжительный период жизни для данных пациентов, который мог быть использован для этиотропной терапии (элиминации вируса, полного отказа от употребления алкоголя) и трансплантации печени. По результатам наблюдения, в течение 3 лет умерли 42 пациента (27,1%). Прогнозирование жизни больных ЦП остается сложной задачей из-за многочисленных факторов, влияющих на него, и их неоднозначного взаимодействия. Прогностические шкалы для больных ЦП хорошо известны; как правило, они используются для оценки возможности трансплантации печени. Однако, будучи основанными на результатах статистического анализа данных большой выборки пациентов, они могут не отвечать принципу персонализированного подхода в лечении, так как не учитывают индивидуальный статус пациента [9]. Мы включили в анализ критерий тяжести течения ЦП, этиологический фактор ЦП, наличие коморбидной патологии, демографические данные, приверженность пациента эндоскопическому лечению. Полученная в результате нашего исследования модель свидетельствует о значимой роли в исходе заболевания помимо тяжести ЦП таких факторов, как сопутствующая патология и алкогольный генез. Коморбидность оценивалась в баллах по шкале Чарлсон, учитывающей возраст и 17 заболеваний. Нами выполнен анализ выживаемости в зависимости от возраста, который изолированно не имел статистической значимости во времени наступления летального исхода у пациентов с ЦП и портальной гипертензией (р=0,074), но обозначил тенденцию влияния на выживаемость по кривым Каплана-Майера. Факт влияния сопутствующей патологии на неблагоприятный исход ЦП согласуется с рядом научных исследований [6, 10]. Своевременная диагностика и лечение терапевтических заболеваний у пациентов ЦП позволят контролировать летальные исходы, не связанные с осложнениями ЦП. Наиболее неблагоприятное течение заболевания отмечено у пациентов, страдающих алкогольным ЦП; возможно, оно обусловлено персистирующим токсическим воздействием алкоголя, деформацией личности, снижающей мотивацию к выполнению назначений врача [11-13]. В нашем исследовании приверженность пациентов срокам и этапности одного из основных методов лечения и профилактики портального кровотечения эндоскопического лигирования достоверно влияла на выживаемость при анализе кривых Каплана-Майера и являлась значимым фактором риска в одномерной модели Кокса. При изучении графического изображения кумулятивных рисков (рис. 5) можно отметить, что прогноз благоприятнее для пациентов, соблюдающих сроки эндоскопического лечения, причем с тенденцией к увеличению различия в прогнозе с течением времени. Однако различия в многомерной модели статистически не достоверны, возможно, из-за небольшого объема выборки [14]. Заключение В результате проведенного анализа выявлены факторы, влияющие на трехлетнюю выживаемость когорты пациентов с ЦП и выраженной ПГ: тяжесть ЦП на момент включения в исследование, алкогольная этиология, индекс коморбидности >5 баллов по шкале Чарлсон и приверженность лечению. Определение предикторов неблагоприятного исхода позволит в клинических условиях влиять на течение и прогноз ЦП. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Елена Рафаиловна Олевская

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: endo74@mail.ru
к.м.н., доц. каф. госпитальной хирургии; ORCID: 0000-0002-7385-8505 Челябинск, Россия

Анастасия Ильинична Долгушина

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

д.м.н., зав. каф. госпитальной терапии Челябинск, Россия

Алексей Николаевич Тарасов

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

д.м.н., проф. каф. госпитальной хирургии Челябинск, Россия

Алина Олеговна Хихлова

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

лаборант каф. госпитальной хирургии Челябинск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы