Effectiveness of mebeverine in patients with post-cholecystectomy gastrointestinal spasm: results of prospective observational program “odyssey”

Full Text

ДИ - доверительный интервал ЖКБ - желчнокаменная болезнь ЖКТ - желудочно-кишечный тракт МКВР - минимальные клинически важные различия ПрЛ - популяция пациентов продленного лечения ПХС - постхолецистэктомические спазмы ПХЭС - постхолецистэктомический синдром СРК - синдром раздраженного кишечника УЗИ - ультразвуковое исследование GPA - Global Patient Assessment, Глобальная оценка состояния пациентом ITT - популяция всех включенных в исследование пациентов (Intent-to-treat) PP - популяция пациентов «по протоколу» (Per Protocol) Согласно современным представлениям, желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - это хроническое заболевание гепатобилиарной системы, при котором наблюдается образование камней в желчном пузыре и/или желчных протоках [1, 2]. В странах Западной Европы и Северной Америки частота ЖКБ достигает 10-15% [3, 4]. Распространенность ЖКБ в России сопоставима c эпидемиологическими данными западных популяций [1]. На настоящий момент основным методом хирургического лечения ЖКБ, протекающей с клинической симптоматикой, является лапароскопическая холецистэктомия, что отражено в последних международных и российских рекомендациях [1, 2]. В США ежегодно выполняется более 700 тыс. холецистэктомий, а ежегодные расходы на оперативные вмешательства по поводу ЖКБ составляют более 6,2 млрд долларов [3]. Одной из проблем, связанных с проведением холецистэктомий, является неоднозначное влияние оперативного лечения на персистирование дооперационных гастроинтестинальных абдоминальных симптомов после хирургического вмешательства, а также их появление de novo после холецистэктомии [5-7]. Данные явления в клинической практике достаточно часто описываются термином «постхолецистэктомический синдром» (ПХЭС) [8, 9]. Согласно результатам некоторых исследований, проведение холецистэктомии часто производится больным ЖКБ с коморбидностью синдрома раздраженного кишечника (СРК) [10], при этом отдаленные 2-летние результаты самой холецистэктомии значительно хуже у пациентов с СРК [11]. В настоящий момент ПХЭС - это клинический симптомокомплекс функциональных и/или органических изменений, развившихся после холецистэктомии, или усугубленных операцией, или появившихся самостоятельно после операции [8]. Одновременно с увеличением числа проведенных холецистэктомий растет и совершенствуется профессиональный опыт хирургов, что неизбежно приводит к снижению числа технических и методологических ошибок, а следовательно, и осложнений [3, 8]. Действительно, в ранних литературных источниках указывалось, что частота развития ПХЭС может достигать 40% [12, 13]. В более современных источниках этот показатель варьирует от 5 до 15% [1, 4]. Таким, образом, ПХЭС - это скорее собирательное понятие, объединяющее сразу несколько различных нозологий, с которыми приходится сталкиваться врачу первичного звена. Клинические проявления ПХЭС весьма вариабельны и включают в себя абдоминальную боль, тошноту, вздутие живота и диарею [1, 14, 15]. При этом боль в животе является наиболее частым симптомом ПХЭС, выявляясь у 71% пациентов [16]. В связи с многогранностью факторов этиопатогенеза постхолецистэктомических абдоминальных болей в первую очередь следует исключить органические причины, как связанные с хирургическим лечением, так и сопутствующие ЖКБ, на долю которых приходится около 30% случаев [17]. На оставшуюся долю приходятся многообразные функциональные причины абдоминальных болей, в основе патофизиологии которых часто лежат спазм сфинктера Одди и различные нарушения моторики кишечника [15, 18]. Важно отметить, что данный тип боли носит персистирующий характер и существенно снижает качество жизни больных, делая его основной целью лечения пациентов [4]. Оптимальная тактика ведения пациентов с ПХЭС остается неизвестной. Этиопатогенетический подход подразумевает выявление возможных показаний к проведению операции (папиллосфинктеротомия, удаление резидуальных камней и т. д.). Между тем остается около 75% пациентов, которым возможно проведение эмпирической (симптоматической) консервативной терапии [19]. В 2004-2008 гг. выполнены отдельные моноцентровые наблюдательные исследования по оценке эффективности селективного в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) спазмолитика - мебеверина - у пациентов с ПХЭС [19-21]. Показано уменьшение выраженности боли и симптомов диспепсии при двухнедельном применении мебеверина [19]. Тем не менее крупных исследований, посвященных изучению эффективности мебеверина в лечении ПХЭС, не проводилось. Кроме того, авторов данного исследования интересовало влияние длительной терапии препаратом на качество жизни пациентов, а также способность мебеверина восстанавливать моторику кишечника и облегчать симптомы, связанные с его дисфункцией. Цель исследования - оценить клинические эффекты лечения спазмов ЖКТ после холецистэктомии, не требующих хирургического вмешательства, препаратом мебеверин в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Материалы и методы Дизайн исследования. Проведена проспективная многоцентровая несравнительная постмаркетинговая наблюдательная программа, в которой мебеверин назначался в рамках рутинной клинической практики в соответствии с положениями локально утвержденной инструкции, касающимися дозы, продолжительности терапии, популяции и показаний. В исследование включались взрослые пациенты, страдающие постхолецистэктомическими спазмами ЖКТ (ПХС), которым не требовалось проведение хирургического лечения и которым назначено лечение препаратом мебеверин (Дюспаталин®) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Набор пациентов осуществлялся в 16 клинических центрах, расположенных в 14 городах Российской Федерации. Исследование стартовало в июле 2015 г., набор больных завершен в ноябре 2016 г. Диагностика функционального характера ПХЭС проводилось на основании применения Римских критериев III пересмотра (к моменту одобрения и началу старта набора пациентов еще не были опубликованы критерии диагностики Рим IV) [22] при помощи анализа данных клинического осмотра, оценки анамнеза, результатов биохимического исследования крови, интерпретации данных ультразвукового исследования (УЗИ; по показаниям - эндоскопическое УЗИ), соблюдении критериев включения и исключения в протокол. Наблюдательный характер исследования предполагал, что все решения по ведению пациента врач выполнял в рамках обычной клинической практики. Период наблюдения пациентов продолжался с момента их включения в исследование и вплоть до 6 нед. Решение о продолжительности лечения принималось лечащим врачом на основании обычной клинической практики. В рамках исследования предполагалось как максимум три визита пациента к врачу: визит 1 (неделя 0), визит 2 (2-я неделя ± 5 дней), визит 3 (6-я неделя ± 7 дней) и визит для последующей оценки безопасности через 30 дней после приема последней дозы препарата. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет; пациенты, страдающие абдоминальными ПХС в течение последних 3 мес, при появлении симптомов в течение по крайней мере 6 мес до включения и не требующие хирургического лечения; лапароскопическая холецистэктомия между 6 мес и 5 годами до включения; назначение препарата Дюспаталин® (мебеверин) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в соответствии с одобренной локальной инструкцией. Критерии невключения в исследование: общие и специфические противопоказания к применению препарата мебеверин (Дюспаталин®) согласно локальной инструкции; планирующиеся диагностические процедуры и/или хирургическая операция на билиарных путях; проводящееся в настоящее время или в течение 6 нед до включения в программу лечение мебеверином; беременность или лактация; другие состояния, которые делали участие пациента невозможным (по мнению исследователя); имевшее место ранее включение в настоящую программу; лечение другими спазмолитиками, обезболивающими препаратами (нестероидные противовоспалительные средства, трамадол и т. п.) в течение 2 нед до включения в наблюдательное исследование. Первичные и вторичные конечные точки. Первичной конечной точкой программы являлось определение частоты ответа на терапию препаратом мебеверин на основании самостоятельной оценки пациентом общей динамики симптомов спазма/дискомфорта в ЖКТ (GPA - Global Patient Assessment, Глобальная оценка состояния пациентом) через 2 нед лечения. Эффективность терапии анализировалась по показателю GPA: пациенты оценивали свое состояние по 5-балльной шкале Лайкерта как «симптомы отсутствуют», «заметное улучшение», «некоторое улучшение», «без изменений» и «стало хуже». Достижение первичной конечной точки («ответ на лечение») определялось на основании обозначения пациентом своего самочувствия как «симптомы отсутствуют» или «заметное улучшение» при использовании 5-балльной шкалы Лайкерта. Вторичные конечные точки: частота ответа на терапию мебеверином в дозе 200 мг 2 раза в сутки на основании показателей GPA через 6 нед лечения; оценка динамики боли в животе и симптомов диспепсии через 2 и 6 нед лечения; описание изменений характера и формы стула через 2 и 6 нед лечения; определение изменений качества жизни через 2 и 6 нед лечения. Популяции пациентов. Ввиду того что исследование было неинтервенционным, врач имел право прекратить лечение пациента на любом из этапов наблюдения, исходя из клинической ситуации и симптоматики пациента. В связи с этим, согласно протоколу, пациенты распределялись на несколько популяций: популяция всех включенных в исследование пациентов (Intent-to-treat - ITT), популяция пациентов «по протоколу», которые завершили 2-недельное лечение (Per Protocol - PP), популяция пациентов продленного лечения, которые завершили полное 6-недельное лечение (ПрЛ). Методы оценки состояния. Основные клинические эффекты лечения оценивались после 2 нед терапии в выборке PP и после 2 и 6 нед терапии в популяции ПрЛ. Анализ динамики боли в животе, тошноты, вздутия живота и горечи во рту проводился с использованием GPA и 11-балльной цифровой шкалы. Характер частоты стула (запор и диарея) диагностировался путем определения среднего числа дефекаций в день и в неделю в течение последней недели до визита. К пациентам с запором относились пациенты, имеющие три и менее дефекаций в неделю, а к пациентам с диареей - имеющие более трех дефекаций в сутки. Форма стула определялась с использованием Бристольской шкалы. Патологическими формами стула на основании Бристольской шкалы считались формы 1 и 2 (запор), 6 и 7 (диарея). Авторов интересовало число (доля) пациентов, имеющих нормальную частоту и нормальную форму стула. Для определения качества жизни пациентов применялась шкала индекса качества жизни при патологии желудочно-кишечного тракта (GIQLI) [21]. Шкала GIQLI является валидированным методом оценки качества жизни у пациентов с гастроэнтерологическими заболеваниями [21]. С целью обеспечения сопоставимости результатов использования опросника с иностранными публикациями авторы до начала исследования провели его двустороннюю языковую валидацию. Оценивалось, как часто пациенты достигали так называемых «минимальных клинически важных различий» (МКВР) для четырех подшкал данного опросника: «симптомы болезни», «эмоциональный компонент», «физический компонент», «социальный компонент». Для МКВР в нашем случае выбрано среднее улучшение качества жизни пациента после перенесенной холецистэктомии, что определено на основании результатов предыдущих исследований H.Y. Shi и соавт. [23]. Статистическая обработка данных. Поскольку это открытое нерандомизированное исследование, при статистическом анализе в первую очередь применялись методы описательной сводной статистики. Количественные переменные представлены в виде числа пациентов, среднего значения, стандартного отклонения, медианы, 1-го и 3-го квартилей, минимального и максимального значений. Качественные переменные представлены в виде числа и доли пациентов в каждой категории. Кроме того, для оцениваемых параметров вычислены двусторонние 95% доверительные интервалы (ДИ). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения SAS 9.3 (США). Различия между группами считались достоверными при p< 0,05. Этика. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Протокол исследования заранее одобрен научным комитетом компании ООО «Эбботт» и Межвузовским этическим комитетом. Протокол зарегистрирован ClinicalTrials.gov NCT02260154. Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании до момента включения. Регистрационные данные. Исследование находилось в международной базе клинических исследований (ClinicalTrials.gov) до включения первого пациента в программу, протокол имеет регистрационный номер NCT02260154. Результаты Всего в исследование включено 218 пациентов (популяция ITT). Все 218 пациентов завершили 2-недельный курс лечения препаратом мебеверин (Дюспаталин®; популяция PP). На данном этапе 82 пациента завершили лечение (в связи с достижением хорошего клинического эффекта - 78 больных; ввиду других причин - 4 больных). Причины окончания терапии у 4 пациентов следующие: по личным обстоятельствам; нет данных; смена терапии; нежелательная реакция средней тяжести (аллергический дерматит). Среди пациентов выборки PP 136 больных продолжили лечение. Из них 101 пациент завершил 6-недельное лечение мебеверином (популяция ПрЛ; см. табл. 1). Терапия свыше 2 нед продолжалась по усмотрению лечащего врача. Основными причинами пролонгации лечения являлись «ожидание лучших результатов» (79,4%) и «поддержание достигнутого эффекта» (11,0%). Демографическая характеристика пациентов приведена в табл. 1. Большая часть (99,1%) пациентов - европеоиды, подавляющее большинство из которых (82,6%) оказались женщинами в возрасте 51,4±10,29 года. Больше половины (62,8%) пациентов были трудоустроены. Из медицинского анамнеза обращает на себя внимание превалирование пациентов, у которых холецистэктомия выполнена по причине ЖКБ (90,4%). Среди других причин - острый и хронический холецистит (4,6 и 5%). При анализе пациентов с использованием критериев диагностики функциональных расстройств ЖКТ Рим III выявлено, что у 12,8% пациентов жалобы укладывались в критерии функциональных расстройств пищевода, 25,7% пациентов удовлетворяли критериям гастродуоденальных расстройств (функциональная диспепсия), более трети пациентов (41%) имели функциональные расстройства кишечника (более всего - СРК), 13,8% - синдром функциональной абдоминальной боли и 78,9% - функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди. Главной задачей исследования являлась оценка эффективности применения препарата мебеверин (Дюспаталин®) в дозе 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с ПХЭС на основании определения динамики симптомов боли и спазмов ЖКТ (по показателю GPA) через 2 нед. Через 2 нед лечения мебеверином «ответ на терапию» (т. е. симптомы полностью исчезли или значительно уменьшились) получен у 63,6% (95% ДИ 56,81-70,00%) пациентов популяции PP. В свою очередь, в популяции ПрЛ данный показатель после 2 нед терапии оказался несколько ниже - 50,5% (95% ДИ 56,81-70,00%) и значительно выше после 6 нед терапии, составив 79,0% (95% ДИ 69,71-86,51%; p<0,001; рис. 2). Оценка с использованием 11-балльной цифровой рейтинговой шкалы позволила выявить выраженную положительную динамику в купировании абдоминальной боли и других симптомов (горечь во рту, тошнота, вздутие живота) как в популяции PP, так и в популяции ПрЛ (рис. 3, а и б). Все изменения оказались статистически значимыми по сравнению с исходными данными (p<0,001 по критерию Уилкоксона и t-тесту). Более выраженное изменение показателей отмечалось при пролонгированном (до 6 нед) приеме препарата. Терапия мебеверином приводила к достоверной (p<0,001 по тесту МакНемара) нормализации частоты и консистенции стула как в группе при оценке показателей в популяции PP через 2 нед лечения, так и в популяции ПрЛ при оценке через 6 нед. Нормализация частоты стула сопровождалась синхронным снижением как частоты запора, так и частоты диареи (см. рис. 3, а и б). Значительное снижение частоты и выраженности гастроэнтерологических симптомов, а также нормализация частоты и консистенции стула сопровождались безусловным повышением качества жизни пациентов по всем изучаемым подшкалам опросника GIQLI, как в популяции PP, которая получала мебеверин 2 нед, так и в популяции ПрЛ, принимавшей мебеверин 6 нед (рис. 4). Результаты на графике представлены по количеству пациентов, у которых повышение качества жизни превысило так называемые МКВР. Ранее показано, что МКВР для подшкал GIQLI, относящихся к симптомам, эмоциям, физическим показателям и социальной функции, составило 6,42; 6,86; 7,64 и 6,46, соответственно [23]. В нашем исследовании у 91% пациентов группы популяции ПрЛ улучшение качества жизни при терапии мебеверином превысило МКВР по подшкале «симптомы болезни». Обсуждение ПХЭС, представляющий собой симптомокомплекс функциональных и/или органических изменений, развившихся после холецистэктомии, или усугубленных операцией, или развившихся самостоятельно после операции, является нередким осложнением оперативного вмешательства по поводу ЖКБ [1, 4, 8]. Согласно систематическому обзору M.P. Lamberts и соавт. [24], частота персистирующих симптомов после холецистэктомии колеблется от 20 до 60%, а частота вновь возникших симптомов после оперативного лечения варьирует от 10 до 40%. У большинства пациентов с ПХЭС отмечается абдоминальная боль спастического характера, а также нередки явления диспепсии и нарушения частоты и консистенции стула [1, 14, 16, 22]. В основе развития множества клинических проявлений ПХЭС нередко лежит нарушение физиологического тока желчи [14]. Более 20% пациентов, подвергшихся холецистэктомии, страдают от дисфункции сфинктера Одди, вызванной разрушением нейронных и гормональных связей между сфинктером Одди и желчным пузырем [15, 25]. Спазм (гипертонус) сфинктера Одди у пациентов после холецистэктомии является одной из причин возникновения острой или хронической боли в животе и диспепсического синдрома в послеоперационном периоде [25]. Необходимо отметить, что большинство пациентов с ПХЭС в той или иной мере испытывают нарушения моторной функции кишечника. Предыдущие исследования показали, что после проведенной холецистэктомии у 17% пациентов впервые развивается диарея, в основном за счет нарушения стимулированной моторики при нерегулярном поступлении желчи [26]. В нашем исследовании нормальная частота стула наблюдалась только у 59% пациентов на момент включения в исследование, при этом доля пациентов с запором (23%) и диареей (19%) примерно одинакова. Оптимальная тактика ведения пациентов с ПХЭС неизвестна. В клинической практике у данной категории пациентов применяются различные лекарственные препараты, часто направленные на расслабление мускулатуры ЖКТ [27-29]. Имеется ряд публикаций, посвященных эффективности блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и нитратов [28-30]. Однако в Российской Федерации эти препараты не показаны для применения у пациентов с желудочно-кишечными спазмами. В России и странах Азии весьма распространено применение спазмолитической терапии ввиду способности спазмолитиков уменьшать боль за счет снятия спазма в сфинктерных зонах, восстанавливать отток желчи и улучшать кровоснабжение стенок желчевыводящих путей [31, 32]. Однако, несмотря на очевидную клиническую актуальность, работы по оптимизации терапии постхолецистэктомической абдоминальной боли и других симптомов с использованием спазмолитической терапии являются единичными. В нашей стране публиковались работы по использованию для этих целей селективного кишечного спазмолитика мебеверина и агониста-антагониста опиоидных рецепторов тримебутина. Вместе с тем известно, что терапия применяемым в Европе и США для регуляции моторной активности кишечника при СРК агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов элуксадолином приводила к значительному учащению случаев панкреатита у пациентов с удаленным желчным пузырем [33]. Авторы исследования 2017 г. B.D. Cash и соавт. [33] считают, что наблюдаемый в данном случае эффект элуксадолина на сфинктер Одди является класс-эффектом всех препаратов с µ-опиоидным действием, который присущ также лоперамиду и тримебутину [34, 35]. Ввиду этого применение препаратов с µ-опиоидным действием ограничено у пациентов с удаленным желчным пузырем в США и эти препараты нами далее не рассматриваются как оптимальные для лечения ПХЭС [36]. Таким образом, мы провели первое большое многоцентровое исследование спазмолитиков у пациентов с ПХЭС. В качестве объекта изучения в исследовании выбран препарат мебеверина Дюспаталин® как наиболее применяемый в клинической практике врачами-гастроэнтерологами спазмолитический препарат в России*. Мебеверин - спазмолитик миотропного действия, оказывает прямое регулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника и находящегося в его стенке сфинктера Одди. Механизм его действия связывают со способностью расслаблять гладкомышечные клетки за счет прекращения входящего тока Na+ и препятствовать их полной гипотонии за счет блокады эффлюкса K+ [37-39]. Поскольку этот эффект не связан с вегетативной нервной системой, типичные антихолинергические побочные эффекты отсутствуют. Мебеверин не обнаруживается в крови, за исключением его метаболитов, которые, по-видимому, не оказывают какого-либо влияния на гладкую мускулатуру и безмиелиновые нервные волокна [40]. В силу этого мебеверин оказывает свое действие локально в толстой кишке [40]. Препарат также обладает способностью блокировать чувствительную афферентную импульсацию по такому же механизму, как это делают локальные анестетики новокаин и лидокаин [39, 41]. Экспериментальные исследования ранее показали, что мебеверин в этом случае не уступает новокаину [39, 41]. Полученные результаты нашего исследования демонстрируют, что терапия мебеверином (Дюспаталин®) приводит к эффективному разрешению клинической симптоматики, ассоциированной с постхолецистэктомическими расстройствами. При лечении мебеверином отмечается достоверная положительная динамика в купировании абдоминальной боли и симптомов диспепсии, а также в нормализации частоты и консистенции стула. Примечательно, что в этом случае уменьшаются проявления как диареи, так и запора. Более выраженное изменение вышеназванных показателей отмечается при пролонгированном (до 6 нед) приеме препарата. В целом результаты нашей работы согласуются с более ранними исследованиями, в которых изучалась эффективность мебеверина у пациентов с различной симптоматикой ПХЭС. Так, в работе А.А. Ильченко и Е.В. Быстровской 2002 г. 2-недельная терапия данным препаратом приводила к купированию абдоминальной боли у 90% пациентов. В исследовании В.А. Мовчун и соавт. 2011 г. с периодом наблюдения 3 мес также отмечен выраженный клинический эффект терапии мебеверином при купировании абдоминальной боли, симптомов диспепсии и нормализации стула [20, 21]. В нашем исследовании доля пациентов, показавших улучшение качества жизни при терапии мебеверином (Дюспаталин®) по подшкале «симптомы болезни», сопоставима с долей пациентов, у которых улучшается качество жизни после проведения холецистэктомии (91%) [23]. Таким образом, у пациентов из популяции ПрЛ влияние терапии мебеверином на качество жизни по подшкале «симптомы болезни» оказалось фактически сопоставимым с самой холецистэктомией. Полученные данные позволяют рассматривать мебеверин (Дюспаталин®) как эффективное средство для лечения спазмов ЖКТ и может применяться как симптоматическое средство для лечения проявлений ПХЭС (абдоминальная боль, симптомы диспепсии и нарушения стула), что особенно актуально, учитывая ограниченные терапевтические возможности для лечения этой непростой группы пациентов. Ограничением данного исследования может являться характер самого исследования (постмаркетинговое наблюдательное неконтролируемое нерандомизированное исследование). Однако авторы считают ценностью этого исследования то, что данные получены в условиях реальной клинической практики и отражают текущую клиническую ситуацию в России. Нельзя исключить и субъективный фактор при ответе пациентов на опросники, однако в исследовании использовались валидированные опросники (GIQLY, GPA), которые позволяли получить максимально обьективные данные. Заключение Резюмируя результаты настоящего исследования, необходимо подчеркнуть, что терапия мебеверином (Дюспаталин®) приводит к эффективному разрешению клинической симптоматики, ассоциированной с постхолецистэктомическими изменениями ЖКТ. При лечении мебеверином отмечается достоверная положительная динамика в купировании спазма, абдоминальной боли и симптомов диспепсии, а также в нормализации частоты и консистенции стула. Более выраженное изменение вышеназванных показателей отмечается при пролонгированном (до 6 нед) приеме препарата. При этом как 2-, так и 6-недельные курсы терапии препаратом мебеверин приводят к нормализации качества жизни пациентов. Благодарность и конфликты интересов Авторы выражают благодарность пациентам, которые согласились принять участие в данном исследовании, а также своим коллегам из других исследовательских центров, задействованных в проведении исследования. Исследование проведено за счет средств российского филиала компании ООО «Эбботт».

About the authors

I V Maev

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia

Yu A Kucheravy

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia

Email: proped@mail.ru

V V Tsukanov

Federal Research Centre “Krasnoyarsk Science Centre” of the Siberian Branch of Russian Academy of Science”(FRC KSC SB RAS), Scientific Research Institute of medical problems of the North (SRI MPN)

E Yu Eremnia

N.P. Ogarev National Research Mordovia State University

D N Andreev

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia

S R Abdulhakov

Kazan State Medical Univesity, Ministry of Health of Russia; Kazan Federal University

V A Akhmedov

Omsk State Medical Univesity, Ministry of Health of Russia

S S Batskov

A.M. Nikiforov All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine, Russian Ministry for Emergency Situations

A V Vasyutin

Federal Research Centre “Krasnoyarsk Science Centre” of the Siberian Branch of Russian Academy of Science”(FRC KSC SB RAS), Scientific Research Institute of medical problems of the North (SRI MPN)

E S V’yuchnova

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia

D N Ivanchenko

Rostov State Medical University, Ministry of Health of Russia

E V Luzina

Chita State Medical Academy, Ministry of Health of Russia

O V Krapivnaya

Road Clinical Hospital at Khabarovsk-1 station of OAO RzhD

E V Onuchina

Irkutsk State Medical Academy for Postgraduate Education - affiliated branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Training, Ministry of Health of Russia

M F Osipenko

Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

V I Simanenkov

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia

Yu L Tonkih

Federal Research Centre “Krasnoyarsk Science Centre” of the Siberian Branch of Russian Academy of Science”(FRC KSC SB RAS), Scientific Research Institute of medical problems of the North (SRI MPN)

N M Khomeriki

Hospital of Pushchino Scientific Center

A E Shklyaev

Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia

A V Akimov

Abbott Laboratories

K A Sokolov

Abbott Laboratories

References

Supplementary files