A rationally grounded approach to treating gout with regard to its onset and course and the presence of comorbidity according to the European League against Rheumatism (EULAR 2016) recommendations

Full Text

ГКС — глюкокортикостероиды ИБС — ишемическая болезнь сердца ИЛ — интерлейкин КВНКР — клинически выраженные нежелательные кожные реакции МК — мочевая кислота МУН — моноурат натрия НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ССС — сердечно-сосудистая система ХБП — хроническая болезнь почек Человечество вступило в третье тысячелетие со значительным ростом распространенности ревматических заболеваний, одним из которых является подагра. Известная многолетней историей и яркой клинической картиной, эта патология по-прежнему остается актуальной в современном обществе [1]. Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и их воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешними средовыми и/или генетическими факторами. Болезнь поражает представителей различных социально-экономических групп [2]. К традиционным факторам риска, таким как мужской пол, увеличение продолжительности жизни, метаболический синдром, использование диуретиков, прежде всего петлевых, прибавились прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, циклоспорина и наличие хронических заболеваний почек. Подтверждена связь избыточного употребления мяса и алкоголя с повышенным риском развития подагры и ее приступов [3]. В последнее время определен ряд и других модифицируемых факторов риска: сладкие газированные напитки, продукты, богатые фруктозой, соки [4]. Отмечаются некоторые возрастные особенности подагры, такие как полиартикулярный характер болезни, возможные продромальные явления, преобладание гипоэкскреции мочевой кислоты (МК) по сравнению с гиперпродукцией, часто встречающиеся тофусные формы с локализацией тофусов в области узелков Гебердена, ассоциация с почечной недостаточностью [5—7]. В ведении пациентов с подагрой ведущую роль играют врачи общей практики. Подагра считается излечимой болезнью, но ее лечение у большинства пациентов, особенно у лиц пожилого возраста, по-прежнему является неоптимальным. Только около 50% пациентов с подагрой получают терапию, снижающую уровень МК в сыворотке крови, но дозы препаратов зачастую недостаточны для эффективного снижения уровня МК до целевого [8, 9]. Большое значение имеет привлечение внимания самих пациентов к необходимости контроля над хроническим заболеванием. Информирование пациента — ключевой аспект лечения подагры. Более того, подход к лечению, направленный на снижение уровня МК до нормального, эффективен в борьбе со всеми проявлениями болезни [10]. Результаты ряда исследований, в том числе выполненных авторами статьи, подтверждают, что уменьшение массы тела, которое достигается соблюдением диеты или выполнением бариатрических операций, способствует снижению уровня МК в сыворотке крови. Кроме того, регулярная физическая активность может уменьшать повышенный риск смерти, связанный с хронической гиперурикемией, в том числе у пожилых пациентов [11—14]. По данным эпидемиологических исследований, употребление кофе и вишни уменьшает риск возникновения подагры, употребление вишни позволяет также снизить частоту обострений. Исследования показали обратную связь между уровнем уратов и употреблением молочных продуктов, в частности обезжиренного молока и низкокалорийного йогурта. Скорее всего, это связано с урикозурическим свойством молочных продуктов [15, 16]. Постоянная боль при хронической тофусной подагре способствует прогрессированию сочетанной патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) и повышает риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений; тем самым она не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность. Особое значение у пациентов с подагрой придается диагностике и лечению артериальной гипертонии, гипергликемии и ожирения. Гиперурикемия и подагра связаны с хронической болезнью почек (ХБП), которая представляется основным фактором риска развития подагры и, наоборот, подагра может привести к дисфункции почек. Определение стадии ХБП у пациентов с подагрой имеет клиническое значение и включает регулярный контроль скорости клубочковой фильтрации наряду с уровнем МК в сыворотке крови. Необходимо выявлять и другие важные сопутствующие заболевания, особенно ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность, инсульт, атеросклероз периферических артерий и сахарный диабет, поскольку в ходе крупных эпидемиологических исследований показано, что гиперурикемия и подагра являются независимыми факторами риска развития данных состояний и смерти от сердечно-сосудистых причин [17—19]. Все рекомендации подчеркивают важность полного информирования пациента и начала лечения на максимально ранней стадии для купирования острого приступа. Общепризнанно, что раннее начало лечения обострений наиболее эффективно. Основные препараты для лечения приступа острого подагрического артрита — колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС) [20—22]. Комбинированная терапия предлагается пациентам с тяжелыми полиартикулярными приступами подагры. Рассматривается возможность приема колхицина в комбинации с НПВП или колхицина и ГКС. В Европе колхицин выпускается в таблетках по 1 мг, поэтому для лечения обострения рекомендуется применение 1 мг колхицина с последующим приемом через час по 0,5 мг. При этом необходимо учитывать, что циклоспорин, кларитромицин, верапамил и кетоконазол при одновременном назначении с колхицином увеличивают его концентрацию в плазме крови, повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс колхицина снижен, и этот препарат не следует назначать, поскольку попытки снижения дозы могут стать причиной неправильного терапевтического эффекта. Стоит отметить, что в некоторых странах пациентам с тяжелой почечной недостаточностью колхицин считается противопоказанным [23, 24]. Для купирования обострения можно рекомендовать прием 30—35 мг преднизолона внутрь в течение 5 дней и внутрисуставные инъекции ГКС, имеющие благоприятный профиль безопасности, особенно у пациентов с моноартритом крупного или среднего сустава [25, 26]. Известно, что в воспалении играют важную роль интерлейкины (ИЛ), в частности, у больных подагрой при отложении кристаллов МУН запускается ИЛ-1α. Канакинумаб (анти-ИЛ-1 — моноклональное антитело) 150 мг подкожно купирует боль более эффективно, чем триамцинолона ацетонид (40 мг подкожно) у пациентов с приступом острого артрита и наличием противопоказаний, непереносимостью или в отсутствие ответа на НПВП и (или) колхицин [27]. Анакинра (антагонист рецептора ИЛ-1) в дозе 100 мг подкожно в течение 3 дней может эффективно снижать интенсивность боли у пациентов с острым приступом [28]. Прием блокаторов ИЛ-1 повышает риск развития сепсиса, поэтому они противопоказаны при текущем инфекционном заболевании. Назначению блокаторов ИЛ-1 должно предшествовать обязательное скрининговое обследование больного в целях выявления скрытых инфекций. Высвобождение кристаллов МУН на начальном этапе уратснижающей терапии может способствовать более частым обострениям артрита, что снижает приверженность пациентов к лечению [29]. По этой причине профилактическую терапию следует проводить в течение первых месяцев уратснижающей терапии. Профилактика обострений артрита с помощью низких доз колхицина (0,6 мг/сут) или низких доз НПВП в течение 6 мес более эффективна, чем в течение 8 нед, при этом количество нежелательных явлений не увеличивается [30]. Перед назначением колхицина необходимы диагностика почечной недостаточности, а также особая осторожность при его назначении одновременно со статинами [31]. Важным моментом в лечении является своевременное назначение уратснижающей терапии непосредственно с появлением первых симптомов, т. е. в большинстве случаев вскоре после первого приступа острого подагрического артрита. Правильно подобранная уратснижающая терапия уменьшает частоту обострений подагры и предупреждает их повторное появление после растворения всех кристаллов, уменьшает размер и количество тофусов и способствует их исчезновению, тем самым улучшая качество жизни пациентов, которое значительно снижается вследствие болезни [32, 33]. Важная роль в этом на современном этапе отводится новому для российского рынка препарату фебуксостату. Отсрочка начала уратснижающей терапии до 2 приступов и более может привести к усилению отложения кристаллов МУН, к более трудному их растворению и длительной гиперурикемии, что негативно влияет на ССС и почки [34]. В ходе рандомизированного перекрестного исследования выяснено, что при применении ингибиторов ксантиноксидазы у пациентов с подагрой и стабильной стенокардией повышалась толерантность к физической нагрузке [35]. Однако недавнее рандомизированное исследование не подтвердило данный положительный эффект у пациентов с сердечной недостаточностью и гиперурикемией без подагры [36]. Раннее начало терапии подагры у пациентов с сопутствующими заболеваниями имеет преимущества, подтвержденные исследованием с большим числом включенных участников, в ходе которого доказана связь высокого риска рецидива обострений подагры с наличием артериальной гипертензии, ИБС и ХБП. Появление симптомов подагры в молодом возрасте также является индикатором тяжести этого заболевания и требует раннего начала терапии [37, 38]. Лечение уратснижающими препаратами проводят с целью поддержания целевого уровня МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), т. е. ниже точки супернасыщения моноурата натрия, для растворения всех имеющихся кристаллов МУН и тофусов, а также во избежание нового образования кристаллов МУН [39—42]. Прием аллопуринола начинают с низких доз (100 мг/сут) для снижения риска острых приступов в начале терапии и предотвращения клинически выраженных нежелательных кожных реакций (КВНКР), возникающих при применении высоких доз препарата в начале лечения. Самая распространенная доза аллопуринола, составляющая 300 мг/сут, часто не позволяет достичь целевого уровня МК в сыворотке у 50% пациентов с нормальной функцией почек. В таких случаях необходимо увеличить дозу с целью достижения целевого уровня МК в сыворотке крови. Лечение аллопуринолом в дозе до 600—800 мг/сут позволяет достичь концентрации МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) в 75—80% случаев [43]. Доза аллопуринола подбирается с учетом клиренса креатинина. Наибольшее опасение при приеме аллопуринола у пациентов с нарушением функции почек вызывает возможность развития КВНКР, таких как кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, а также синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Два последних состояния признаны наиболее часто встречающимися в Европе [44]. Фебуксостат — новый для российского здравоохранения сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, применяемый в суточных дозах 80 и 120 мг. Препарат метаболизируется в печени, при этом почки не являются основным путем выведения. Кроме того, фебуксостат не имеет нефротоксичных метаболитов, что позволяет использовать его для лечения пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. В ходе крупных сравнительных рандомизированных клинических исследований показана более высокая уратснижающая эффективность фебуксостата (80 или 120 мг) по сравнению с аллопуринолом в стандартной суточной дозе 300 мг [45—47]. Важно отметить более выраженное по сравнению с аллопуринолом гипоурикемическое действие фебуксостата при лечении пациентов с ХБП [48]. Недавно полученные данные не подтвердили перекрестную реактивность аллопуринола и фебуксостата, а наличие аллергических реакций на аллопуринол в анамнезе не является противопоказанием к приему фебуксостата, но одновременно подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за такими пациентами [45, 47, 49—51]. Урикозурические препараты также воздействуют на патогенез заболевания, снижая уровень М.К. Применение этих препаратов рекомендуется, по возможности, отдельно от ингибиторов ксантиноксидазы. Комбинация допустима в случае, если монотерапия не позволяет достичь надлежащего уровня М.К. Прием бензбромарона (50—200 мг/сут) обеспечивает более сильный гипоурикемический эффект по сравнению с пробенецидом (1—2 г/сут) [52]. При сочетании подагры с гипертонической болезнью и гиперхолестеринемией необходимо назначать лозартан и блокаторы кальциевых каналов. Описаны также урикозурические свойства фенофибрата и статинов [53—55]. Таким образом, в последние годы отмечены значительный рост и распространенность тяжелых форм подагрического артрита. Появились новые данные, доказывающие связь подагры с сердечно-сосудистыми заболеваниями, почечной недостаточностью и смертью. С появлением первых симптомов подагры требуется комплексная терапия. Необходимо всегда помнить, что постоянное поддержание целевого уровня МК в сыворотке крови — основа эффективного лечения этого заболевания. При этом применение нового уратснижающего препарата фебуксостата значительно расширяет возможности врача при лечении больных подагрой. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Громова Маргарита Александровна — к.м.н., асс. каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Цурко Владимир Викторович — д.м.н., проф. каф. гематологии и гериатрии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет); e-mail:vvtsurko@mail.ru

About the authors

V V Tsurko

M A Gromova

References

Supplementary files