REMODELING OF CARDIOVASCULAR SYSTEM AND DEVELOPMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME AND OBESITY: ROLE OF GENES ENOS, SUBUNIT P22-PHOX OF NADPH-OXIDASE AND MTHFR

Full Text

Abstract

Aim. To examine contribution of polymorphisms of genes of endothelial NO-synthase (eNOS), NADPH-oxidase and methylenetetrahydrofolate reductase (mTHFR) to development of remodeling of cardiovascular system and chronic disease of the kidneys (CDK) in patients with metabolic syndrome (mS) and obesity. Material and methods. Standard clinical and device examinations were made and polymorphisms C242T of gene of subunit p22-phox of NADPH-oxidase, G894T of gene of eNOS and C677T of gene of MTHFR were studied in 66 MS patients (49 males and 17 females, age 19-62 years. Results. The presence of even one prognostically poor allele variants of the genes studied was registered in 83 examinees. The genotype 242TT p22-phox of NADPH-oxidase subunit was associated with the highest insulin resistance, allele 894T of gene eNOS - with reduced glomerular filtration rate and progression of left ventricular hypertrophy. Conclusion. Polymorphism of the genes the products of which modulate endothelial function can be considered as potential predictors of severity of MS target organs impairment.

Full Text

Дисфункция эндотелия (ДЭ) — универсальное звено патогенеза ремоделирования миокарда, сосудистой стенки и почек, обусловливающего развитие соответствующих угрожающих жизни осложнений у лиц с метаболическим синдромом (МС) и ожирением [1]. В качестве пусковых механизмов ДЭ у больных с ожирением выступают связанное с артериальной гипертонией (АГ) повышенное напряжение сдвига, избыток глюкозы, инсулина и конечных продуктов гли-кирования, а также продуцируемые непосредственно жировыми клетками адипокины (лептин, резистин, разобщающие белки 1-го и 2-го типов) [2]. Формирование ДЭ при ожирении реализуется во многом за счет изменения экспрессии эндотелио-цитами соответствующих генов. Так, лептин непосредственно угнетает функцию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) — основной изоформы этого фермента, обусловливающей образование эндотелиального фактора релаксации [3]. Инсулин увеличивает экспрессию гена NADPH-оксидазы — фермента, определяющего окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), повреждающих эндотелиоциты [4]. Таким образом, полиморфизм генов, кодирующих эндотелиальные ферменты, или факторы, обусловливающие ДЭ, может также влиять на скорость поражения органов-мишеней у пациентов с ожирением. В связи с этим целью данного исследования стала оценка вклада полиморфизма гена eNOS, кодирующего eNOS, гена NADPH-оксидазы и гена, кодирующего мети-лентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR) — ключевой фермент катаболизма гомоцистеина (аминокислоты, избыток которой индуцирует нарушения функции эндотелия) в ремоделирование сердечно-сосудистой системы и формирование хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с МС и ожирением. Материалы и методы В исследование включили 66 больных с МС (49 мужчин и 17 женщин), в возрасте от 19 до 62 лет, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоц-развития России в период с 2008 по 2011 г. МС диагностировали согласно критериям International Diabetes Foundation (2005) и РМОАГ/ВНОК [5]. У всех больных, включенных в исследование, имелось абдоминальное ожирение: окружность талии (ОТ) > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин. Критериями исключения из исследования считали врожденные и приобретенные пороки сердца и аномалии сосудов, кардиомиопатии и миокардиты, первичные заболевания почек, поражения почек в рамках системных заболеваний, вирусные, токсические и аутоиммунные заболевания печени, а также любые варианты вторичной АГ. Всем больным проводили инструментальное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиографию с определением индекса Соколова—Лайона, эхокардиографию с допплерографией, ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов шеи. Признаками ремоделирования сосудов считали увеличение толщины комплекса интима — медиа (ТИМ) более 0,9 мм и/или обнаружение атеросклеротической бляшки при ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий (СА) [5]. Ремоделирование сердца констатировали при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), выявляемой по увеличению индекса Соколова—Лайона (> 35 мм) и/или индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (> 51 г/м2 при стандрати-зации по росту). ИММЛЖ рассчитывали по формуле, рекомендованной American Society of Echocardiography для больных с ожирением [6]: — 27 — Е. А. Сагинова и соавт. Таблица 1 Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных (n = 66) Показатель Значение Интервал референсных значений Общий ХС, ммоль/л 5,67 ± 1,2 3,90—6,50 ТГ, ммоль/л 3,01 ± 1,66 0,57—1,70 ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,070 (0,50; 1,01) 0,26—1,04 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,23 ± 0,48 0,7—1,73 для мужчин 0,86—2,28 для женщин ХС ЛПНП, ммоль/л 3,22 ± 1,02 2,25— 4,82 для мужчин 1,92— 4,51 для женщин Индекс атерогенности 3,6 (2,9; 5,1) < 3,0 Урикемия, мкмоль/л 420± 100 210—420 для мужчин 150—350 для женщин Уровень глюкозы в крови натощак, ммоль/л 5,6 ± 0,9 ,9 5, 4, Индекс HOMA 3,24 ± 1,64 — С-пептид, пмоль/л 1129±376 258—1758 Инсулин, мкед/мл 13,24 ± 6,45 2,7—10,4 рСКФ (формула MDRD), мл/мин/1,73 м2 84 ± 17 > 90 Креатинин, мг/дл 1,00 ± 0,18 0,90—1,30 для мужчин 0,60—1,10 для женщин Альбуминурия, мг/сут 13,35 (7,4; 32,4) 0—29,9 ТИМ ОСА, мм 1,0 ± 0,21 < 0,9 ИММЛЖ, г/м2 44 ± 13 < 51 ОТС ЛЖ 0,42 ± 0,07 < 0,45 Примечание. ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — ли-попротеиды высокой плотности. ММЛЖ = 0,8 • 1,04 • [(ТЗСЛЖ + ТМЖП + КДР)3 - КДР3] + 0,6 г. При увеличении относительной толщины стенок (ОТС) левого желудочка (ЛЖ) более 0,45 констатировали концентрическое ремоделирование сердца. ОТС рассчитывали по формуле: ОТС = (ТЗСЛЖ + толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП))/ конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ. Признаками ремоделирования сердца считали также маркеры нарушения диастолической функции ЛЖ. ХБП констатировали по общепринятой классификации KDOQI (2002) [7]; ключевыми признаками ее считали снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурию. Суточную экскрецию альбумина с мочой оценивали иммунотурби-диметрическим методом. СКФ рассчитывали по формуле MDRD: СКФ = 186 • (S )'1,154 • (возраст)'0,203 мл/мин/1,73 м2, v креатиини-' кг/ ’ ’ где S креатинин — концентрация креатинина в сыворотке крови (в мг/дл). У женщин полученную величину умножали на 0,742. Наряду со стандартными параметрами биохимического состава крови исследовали уровень инсулина в плазме натощак и инсулинорезистентность (ИР) с использованием общепринятой гомеостатической модели (Homestasis Model Assessment) с расчетом индекса НОМА (HOMA-IR). Кроме того, в сыворотке крови иммуноферментным методом (ELISA) определяли уровень С-пептида ('^РС", США). Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической венозной крови при помощи сорбента. Генотип пациента определяли при помощи полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестриктных фрагментов (ПЦР-ПДРФ). Продукты рестрикции визуализировали методом электрофореза в 2% агарозном геле, содержащем 1 мкг/мл бромистого этидия. Полиморфизм C242T гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы определяли методом ПЦР-ПДРФ с использованием следующих праймеров: p22-phox S: 5'-CTCTGTGTTGTCTTCAGTAAAGG-3' p22-phox AS: 5'-ACTCACAGGAGATGCAGGACG-3'. Длина конечного продукта составляла 509 пар оснований (п. о.). Для выявления полиморфных вариантов гена полученные продукты ПЦР обрабатывали эндонуклеазой рестрикции RsaI ("Fermentas"). Аллель C выявляли по наличию 2 фрагментов: 396 и 113 п. о., аллель T — по наличию 3 фрагментов: 3Î6, 113, 80 п. о. Определение полиморфизма G894T гена eNOS проводили методом ПЦР-ПДРФ с использованием следующих праймеров: eNOS S: 5'-GGCTGGACCCCAGGAAAC-3' eNOS AS: 5'-CCACCCAGTCAATCCCTT TG-3'. Длина конечного продукта составляла 152 п. о. Для выявления полиморфных вариантов гена полученные продукты ПЦР обрабатывали эндонуклеазой рестрикции MboI ("Fermentas"). Аллель T определяли по наличию 2 фрагментов: 92 и 60 п. о. (аллель G не содержит сайта рестрикции MboI). Полиморфизм С677Т гена MTHFR определяли методом ПЦР-ПДРФ с использованием следующих праймеров: MTHFR S: 5'-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3' MTHFR AS: 5'-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3'. Длина конечного продукта составляла 198 п. о. Аллель T выявляли по наличию 2 фрагментов: 23 и 175 п. о. (аллель С не содержит сайта рестрикции Hinfl). Статистическую обработку данных выполняли с использованием программ "Microsoft Excel 2003" и "Statistica v. 8.0". Для сравнения групп использовали параметрические и непараметрические методы (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Манна—Уитни). Для изучения зависимости признаков проводили корреляционный анализ. Статистически значимые различия констатировали приp < 0,05; 0,05 < p < 0,1 рассматривали как тенденцию к различию. Результаты Клинико-лабораторная характеристика пациентов с МС, включенных в исследование, приведена в табл. 1. У обследованных больных среднее артериальное давление (АД) составило 102 ± 9 мм рт. ст., ИМТ — 33,9 ± 6,8 кг/м2, ОТ — 113 ± 15 см. Клиниколабораторные показатели сопоставляли в зависимости от наличия соответствующих признаков ремоделирования органов-мишеней. Группа больных с признаками ХБП (n = 23) характеризовалась статистически значимо более высокими, чем группа без ХБП, ИМТ (36,8 ± 8 и 32,9 ± 5 кг/м2 соответственно; р < 0,05), ОТ (117 ± 17 и 109 ± 11 см соответственно; р < 0,05), индекса НОМА (4,02 ± 1,6 и 2,8 ± 1,5; р < 0,05), а также более высоким уровнем С-пептида (1309 ± 371 и 1027 ± 342 пмоль/л соответственно; р < 0,05) и инсулина (16,1 ± 7,1 и 11,8 ± 5,7 мкед/мл соответственно; р < 0,05). Ультразвуковые признаки поражения СА (увеличение ТИМ ОСА > 0,9 мм) отмечены у 41 (62%) больного. Для этой группы были характерны высокие среднее АД (105 ± 9 мм. рт. ст. против 97 ± 9 мм рт. ст. в группе с интактными СА; р < 0,05), ИМТ (35,8 ± 7,4 и 30,5 ± 3,8 кг/м2 соответственно;р < 0,05) и ОТ (117 ± 16 и 105 ± 11 см; р < 0,05), а также урике-мия (447 ± 90 и 395 ± 116 мкмоль/л;р < 0,05). Группа обследованных с признаками поражения сердца (n = 24) была достоверно более старше, чем группа без таковых (48 ± 8 и 40 ± 11 лет; р < 0,05). Кроме того, у больных с МС и признаками поражения сердца отмечено достоверно более высокое среднее АД (105,6 ± 11 и 100 ± 8 мм рт. ст. соответственно; р < 0,05). У всех больных были определены мутации генов, участвующих в регуляции функции эндотелия: полиморфизм С242Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы, полиморфизм G894T гена eNOS и поли- — 28 — Ремоделирование сердечно-сосудистой системы и формирование ХБП у больных ожирением Таблица 2 Показатели, характеризующие ИР, у больных с МС в зависимости от наличия генотипа ТТ субъединицы p22phox NADPH-оксидазы Показатель Генотип ТТ p22phox есть (n = 12) нет (n = 44) р Инсулин (препранди-альный), мкед/мл 19,09 ± 8,78 12,02 ± 5,18 < 0,001 C-пептид, пмоль/л 1343,7 ± 511,8 1079,3 ± 323,7 0,27 Индекс HOMA 4,69 ± 2,18 4,69 ± 2,18 < 0,001 морфизм C677T гена MTHFR. При этом у 55 (83%) обследованных констатировано носительство различных сочетаний неблагоприятных аллелей генов субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы, eNOS, MTHFR. У 37 (56%) больных выявлен неблагоприятный вариант (аллель Т) гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы, из них у 12 (18%) — в гомозиготной, у 25 (38%) — в гетерозиготной форме. Частота обнаружения отдельных признаков поражения органов-мишеней в зависимости от полиморфизма С242Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы статистически значимо не различалась. Средний возраст больных ХБП — носителей аллеля 242Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы был несколько меньше, чем лиц без данного аллеля (45,0 ± 11,4 и 47,6 ± 12,1 года соответственно; р = 0,5). Моложе были также носители данного аллеля, у которых выявлялись атеросклеротическое поражение СА (43,4 ± 11,2 и 48,7 ± 10,3 года соответственно; р = 0,1) и признаки поражение сердца (46,5 ± 6,7 и 50,7 ± 9,1 года соответственно; р = 0,2). Неблагоприятный вариант гена eNOS (носи-тельство аллеля Т) обнаружен у 28 (42%) больных: у 24 (36%) в гетерозиготной, у 4 (6%) в гомозиготной форме. Достоверных различий по возрасту на момент выявления признаков поражения органов между группой носителей аллеля Т данного гена и пациентами без носительства не выявлено. Неблагоприятный вариант (носительство аллеля С) полиморфизма гена MTHFR обнаружен у 26 (39%) больных, в том числе у 20 (30%) в гетерозиготной, у 6 (9%) в гомозиготной форме. Различий по частоте обнаружения отдельных признаков поражения органов-мишеней и возрасту соответствующих групп не отмечено. Генотип ТТ субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы у больных с МС был ассоциирован с более выраженной ИР, в пользу которой четко свидетельствовали обнаруженные именно у гомозиготных носителей аллеля Т данного гена достоверно более высокие концентрации в крови инсулина (препран-диальной) и индекса HOMA (табл. 2). Наличие прогностически неблагоприятного аллеля Т гена eNOS, как в гетеро-, так и в гомозиготной форме было также сопряжено с достоверно более выраженной ИР, дополнявшейся более высоким уровнем ХС ЛПНП в сыворотке крови (табл. 3). Носительство аллеля Т гена eNOS было ассоциировано с большей выраженностью признаков поражения органов-мишеней — достоверно меньшими Таблица 3 ФР и признаки поражения органов-мишеней у больных с МС в зависимости от наличия аллеля Т гена eNOS Показатель Аллель T гена eNOS есть (n = 28) нет (n = 38) р Фактор риска ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6 ± 1,0 3,0 ± 1,0 < 0,05 Инсулин (препрандиаль-ный), мкЕд/мл 15,6 ± 5,8 12,5 ± 4,6 0,003 Индекс HOMA 4,7 ± 2,2 2,7 ± 1,3 < 0,001 Признак поражения органов-мишеней Расчетная СКФ (MDRD), мл/мин/1,73 м2 78,4 ± 13,3 88,0 ± 18,2 < 0,05 ФВ ЛЖ, % 58,9 ± 3,7 62,2 ± 2,7 < 0,01 ИММЛЖ, г/м2 45,9 ± 16,0 41,5 ± 10,0 0,052 Примечание. ФР — факторы риска; ФВ — фракция выброса. расчетной СКФ и ФВ ЛЖ. Напротив ИММЛЖ у них оказался существенно выше: различие с группой в аллель Т гена eNOS отсутствовал, было близким к статистически значимому. При носительстве неблагоприятного аллеля Т гена MTHFR констатировано достоверное снижение в сыворотке крови уровня ТГ (табл. 4). Вместе с тем генотип ТТ гена MTHFR был ассоциирован с достоверно более высокой препрандиальной концентрацией в плазме крови инсулина и ИМТ. Обсуждение Изучение прогностического вклада генетических детерминант направлено прежде всего на совершенствование подходов к прогнозированию риска попу-ляционно значимых заболеваний и особенностей их течения. При сердечно-сосудистых заболеваниях и ХБП именно генетические факторы позволяют в значительной степени объяснить индивидуальные различия в особенностях их развития и прогрессирования [8], а также клинических проявлениях. С этой точки зрения оценка клинической и прогностической роли полиморфизма генов, экспрессия которых определяет синтез и/или катаболизм факторов, повреждающих эндотелиоциты, а также активность его синтетических систем, представляет особый интерес, поскольку ДЭ является не только универсальным патогенетическим звеном поражения органов-мишеней МС, но доступна для терапевтических подходов с установленной эффективностью. Таблица 4 ФР у больных с МС в зависимости от наличия аллеля Т и генотипа ТТ гена MTHFR Показатель Аллель Т гена MTHFR р есть (n = 26) нет (n = 40) ТГ, мкмоль/л 2,5 ± 1,4 3,3 ± 1,7 < 0,05 есть (n = 6) нет (n = 60) Инсулин (препрандиаль- 18,5 ± 12,6 12,0 ± 5,6 0,006 ный), мкед/мл ИМТ, кг/м2 39,7 ± 11,4 32,6 ± 5,6 < 0,001 — 29 — Е. А. Сагинова и соавт. В настоящем исследовании у больных с МС и абдоминальным ожирением отмечены типичные признаки вовлечения органов-мишеней, закономерности развития которых в целом совпадали с общепринятыми. Более чем у 1/3 обследованных пациентов констатирована ХБП, ведущим определяющим звеном которой являлось ожирение. В этой группе также отмечены максимальные концентрации в плазме крови инсулина, С-пептида и индекса НОМА. Следует подчеркнуть, что в общей популяции именно ожирение и ИР наряду с АГ являются главными ФР развития ХБП; их повреждающее действие на почечную ткань реализуется во многом именно за счет провокации или усугубления ДЭ [9, 10]. Аналогичные взаимосвязи выявлены и при анализе групп больных с МС и атеросклеротическим поражением СА или признаками поражения сердца, в частности ГЛЖ. Среди факторов, определявших их развитие, особое значение имела также АГ, регистрируемая по достоверному приросту среднего АД. Очевидно, что наличие тех или иных генетических детерминант не является достаточным для поражения органов-мишеней при МС, который сам является мультфакторным заболеванием [11]. В свою очередь в отсутствие конкретных составляющих его ФР (АГ, абдоминальное ожирение, дислипопротеидемии), даже при наличии потенциально значимых мутаций отдельных генов, развитие сердечно-сосудистых осложнений и ХБП, очевидно, маловероятно. Именно поэтому у обследованных нами больных с МС частота обнаружения потенциально прогностически неблагоприятных аллелей генов eNOS, субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы и MTHFR достоверно не различалась. Тем не менее в пользу того что носитель-ство соответствующих аллелей может играть роль в поражении органов-мишеней, косвенно свидетельствуют следующие факты: 1) подгруппы больных — носителей аллеля Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы и аллеля С гена eNOS, имевших соответственно ХБП, атеросклеротическое поражение СА и признаки поражения сердца, в целом были моложе, чем те, у кого данные аллели отсутствовали; 2) высокая (> 80%) частота обнаружения хотя бы одного из прогностически неблагоприятных аллелей исследованных генов у пациентов с МС. Среди механизмов, определяющих формирование ДЭ при МС, существенная роль принадлежит свободнорадикальному окислению (СРО). Полиморфизм C242T гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы определяет интенсивность перекисного окисления ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, непосредственно индуцирующих дисфункцию эндотелиоцитов, в частности чрезмерную активацию эндотелиальных медиаторов системы гемостаза. В связи с этим у носителей определенных аллелей гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы функция эндотелия может быть ухудшена в большей степени. Исследование, выполненное более чем у 1000 коренных жителей Китая, продемонстрировало, что курильщики — носители генотипа СТ или ТТ гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы — отличаются большим риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), чем носители генотипа СС [12]. Это может быть обусловлено более интенсивным перекисным окислением ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, отмечающимся при наличии аллеля Т. В пользу этого свидетельствуют данные, полученные T. Ueno и соавт. (2009) [13], согласно которым у пациентов, страдающих ИБС, наличие аллеля Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы ассоциировано с достоверно большей концентрацией в плазме крови комплекса ХС ЛПНП — малоновый диальдегид (комплекс с малоновым диальдегидом указывает на интенсивное перекисное окисление ХС ЛПНП), а также с ростом концентрации в плазме крови отражающих ДЭ молекул адгезии — Е-селектина и ICAM-1. Среди обследованных нами больных с МС группа, имевшая генотип ТТ гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы, отличалась достоверно более выраженной ИР, в том числе большей концентрацией в плазме крови инсулина и величиной индекса HOMA. С учетом того что именно аллель Т данного гена, особенно в гомозиготном состоянии, приводит к интенсификации процессов СРО, а также способности инсулина уменьшать его (в том числе когда он индуцируется эндотоксином [14] или связан с феноменом ишемии-реперфузии миокарда [15]), можно предполагать, что у лиц с генотипом ТТ гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы гиперпродукция инсулина может, по крайней мере частично, носить адаптивный характер по отношению к интенсивному образованию реактогенных субстанций кислорода и перекисей. Вместе с тем очевидно, что у больных с МС увеличение продукции инсулина в ответ на интенсификацию процессов СРО нельзя рассматривать как защитную реакцию, поскольку избыток инсулина у них приводит к усугублению повреждения органов-мишеней. В настоящем исследовании констатировано, что у больных с МС носительство аллеля 894Т гена eNOS, ассоциированного со снижением активности eNOS, сопряжено с более выраженной ИР и достоверным ростом концентрации ХС ЛПНП в сыворотке крови. Можно предполагать, что у этих больных с МС нарушение функции эндотелия, в частности зависимой от эндотелия вазодилатации, и связанное с ними поражение органов-мишеней будут максимально выраженными. Это подтверждается в первую очередь отмеченным в нашем исследовании у носителей аллеля 894Т гена eNOS достоверным снижением расчетной СКФ при явном отсутствии других причин и одинаковом влиянии метаболических факторов. В основе этих нарушений лежит ДЭ, в частности депрессия eNOS с последующим угнетением продукции NO эндотелием клубочков почки. Продемонстрировано, что полиморфизм G894T гена eNOS может выступать в качестве одной из детерминант развития ДН, патогенез которой во многом определяется нарушениями функции эндотелия [16]. Предпринятое A. Ezzidi и соавт. (2008) [17] сопоставление 515 больных с ДН и 402 больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа без альбуминурии показало, что носительство аллеля 894T гена eNOS независимо связано с диабетическим поражением почек. У жителей Азии, страдающих ДН, носительство мутантного аллеля 894Т гена eNOS было связано с достоверным снижением уровня NO в сыворотке крови, яв — 30 — Ремоделирование сердечно-сосудистой системы и формирование ХБП у больных ожирением ляющегося следствием его недостаточной продукции из-за депрессии eNOS [18]. Таким образом, у носителей неблагоприятных вариантов гена eNOS при наличии МС или СД 2-го типа ХБП развивается в первую очередь, что проявляется снижением расчетной СКФ, определяющимся выраженной дисфункцией гломерулярных эндотелиоцитов и угнетением продукции ими эндотелиального фактора релаксации. Таким образом, исследование полиморфизма G894T гена eNOS может быть использовано в комплексе методов прогнозирования развития нефропатии у больных с МС. Показано, что полиморфизм гена eNOS может играть роль также в увеличении диастолического АД и массы миокарда ЛЖ; данные взаимосвязи заметны уже у молодых лиц [19]. R. Lapu-Bura и соавт. (2005) [20] продемонстрировали, что даже при повышенном нормальном АД (предгипертония) у носителей аллеля 894T гена eNOS ИММЛЖ оказывается максимальным. У обследованных нами больных с МС при наличии аллеля 894T гена eNOS ИММЛЖ стремился к максимальной, что свидетельствует в пользу наличия у них наиболее выраженной ГЛЖ и связанных с ней нарушений диастолической функции ЛЖ, обусловливающих тенденцию к снижению ФВ ЛЖ в отсутствие нарушения его сократительной функции. Можно утверждать, что аллель 894T гена eNOS, при наличии которого активность eNOS снижается, непосредственно способствует развитию ГЛЖ, формирование которой тормозит NO. В экспериментальных исследованиях [21] четко продемонстрировано, что наиболее выраженной ГЛЖ удается добиться у животных, не экспрессирующих нормальный ("дикий тип") ген eNOS. Таким образом, оценка поли-морфности гена eNOS может быть использована в ряду других предикторов ГЛЖ при МС. В отличие от названных выше генетических полиморфизмов в настоящем исследовании не удалось продемонстрировать заметного влияния полиморфизма C677T гена MTHFR на признаки поражения органов-мишеней у больных с МС. Отмеченные у носителей прогностически неблагоприятного аллеля Т достоверное снижение уровня ТГ в крови, а у носителей генотипа ТТ — достоверное увеличение уровня инсулина в крови и ИМТ труднообъяснимы в настоящее время с патогенетических позиций. Тем не менее не следует считать, что полиморфизм C677T гена MTHFR не влияет на темп поражения органов-мишеней у больных с МС; возможно, оно становится более демонстративным по мере прогрессирования у них ХБП, при которой связанная с аллелем Т гиперго-моцистеинемия приобретает роль одного из ФР [22]. Заключение Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что носительство аллелей определенных генов, продукты которых прямо или косвенно модулируют функцию эндотелия, у больных с МС и ожирением могут иметь клиническое и прогностическое значение в качестве детерминант выраженности отдельных ФР (в частности, ИР), а также признаков ХБП и ГЛЖ. Следовательно, изучение полиморфизма этих генов может рассматриваться в ряду перспектив ных подходов к прогнозированию развития органных поражений при МС, обосновывающих своевременное применение соответствующих подходов к лечению и профилактике данных заболеваний.
×

About the authors

E A Saginova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: med02@yandex.ru
Chair of Therapy and Occupational Diseases of Medicoprophylactic Department

M G Gallyamov

M.V. Lomonosov Moscow State University

Chair of Internal Medicine of Fundamental Medicine Department

A V Balatsky

M.V. Lomonosov Moscow State University

Chair of Biochemistry and Molecular Medicine of Fundamental Medicine Department

A V Kolotvin

M.V. Lomonosov Moscow State University

Chair of Biochemistry and Molecular Medicine of Fundamental Medicine Department

M V Severova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Therapy and Occupational Diseases of Medicoprophylactic Department

L M Samokhodskaya

M.V. Lomonosov Moscow State University

Laboratory of Gene and Cell Technology of Fundamental Medicine Department

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Therapy and Occupational Diseases of Medicoprophylactic Department

T N Krasnova

M.V. Lomonosov Moscow State University

Chair of Internal Medicine of Fundamental Medicine Department

N A Mukhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Chair of Therapy and Occupational Diseases of Medicoprophylactic Department

References

  1. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика; 2004.
  2. Kerr S.M., Livingstone M.B., McCrorie T.A., Wallace J.M. Endothelial dysfunction associated with the obesity and the effect of weight loss interventions. Proc.Nutr. Soc. 2011; 70 (4): 418—425.
  3. Blanquicett C., Graves A., Kleinhenz D. J., Hart C. M. Attenuation of signaling and nitric oxid production following prolonged leptin exposure in human aortic endothelial cells. J. Invest. Med. 2007; 55 (7): 368—377.
  4. Fortuflo А., Jose G. S., Moreno M. U. et al. Phagocytic NADPH oxidase overactivity underlies oxidative stress in metabolic syndrome. Diabetes 2006; 55: 209—215.
  5. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Систем. гипертензии 2010; 3: 5—26.
  6. Foppa M., Duncan B. B., Rohde L. E. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? Cardiovasc Ultrasound 2005; 3: 17.
  7. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl. 2): S1—S246.
  8. Самоходская Л. М., Балацкий А. В., Садекова О. Н., Таратина О.В. Значение генетических и средовых факторов в развитии мультифакториальных заболеваний. М.; 2011. 258—263.
  9. Сhen J., Muntner P., Hamm L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U. S. adults. Ann. Intern. Med. 2004; 140: 167—174.
  10. Wolf G., Hamann A., Han D. C. et al. Leptin stimulates proliferation and TGF-beta expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis. Kidney Int. 1999; 6 (3): 860—872.
  11. Bruce K.D., Byrne C.D. The metabolic syndrome: common origins of a multifactorial disorder. Postgrad. Med. J. 2009; 85 (1009): 614—621.
  12. He M. A., Cheng L. X., Jiang C. Z. Associations of polymorphism of P22(phox) C242T, plasma levels of vitamin E, and smoking with coronary heart disease in China. Am. Heart J. 2007; 153 (4): 640e1—640e6.
  13. Ueno T., Watanabe H., Fukuda N. et al. Influence of genetic polymorphisms in oxidative stress related genes and smoking on plasma MDA-LDL, soluble CD40 ligand, E-selectin and soluble ICAM1 levels in patients with coronary artery disease. Med. Sci. Monit. 2009; 15 (7): CR341—CR348.
  14. Ji L., Fu F., Zhang L. et al. Insulin attenuates myocardial ischemia/ reperfusion injury via reducing oxidative/nitrative stress. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010; 298 (4): 2416—2423.
  15. Dandona P., Ghanim H., Bandyopadhyay H. et al. Insulin suppresses endotoxin-induced oxidative, nitrosative, and inflammatory stress in humans. Diabetes Care 2010; 33 (11): 2416—2423.
  16. Zintzaras E., Papathanasiou A.A., Stefanidis I. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and diabetic nephropathy: a HuGE review and meta-analysis. Genet. Med. 2009; 11 (10): 695—706.
  17. Ezzidi I., Mtiraoui N., Mohamed M. B. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp, 4b/a, and -786T>C gene variants with diabetic nephropathy. J. Diabet. Complicat. 2008; 22 (5): 331—338.
  18. Ahluwalia T. S., Ahuja M., Rai T. S. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes and diabetic nephropathy among Asian Indians. Mol. Cell. Biochem. 2008; 314 (1—2): 9—17.
  19. Zhu H., Wang X., Dong Y. et al. Influence of the eNOS gene on development of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in multiethnic youth. Pharmacogenet. Genom. 2005; 15 (9): 669—675.
  20. Lapu-Bura R. Quarshie A., Lyn D. et al. The 894T allele of endothelial nitric oxide synthase gene is related to left ventricular mass in African Americans with high-normal blood pressure. J. Natl. Med. Assoc. 2005; 97 (2): 197—205.
  21. Kazakov A., Müller P., Jagoda P. et al. Endothelial nitric oxide synthase of the bone marrow regulates myocardial hypertrophy, fibrosis, and angiogenesis. Cardiovasc. Res. 2011; Dec. 11. [Epub ahead of print]
  22. van Guldener C., Robinson K. Homocysteine and renal disease. Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26 (3): 313—324.

Statistics

Views

Abstract: 168

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2012 Saginova E.A., Gallyamov M.G., Balatsky A.V., Kolotvin A.V., Severova M.V., Samokhodskaya L.M., Fomin V.V., Krasnova T.N., Mukhin N.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies