Efficiency of immunosuppressive therapy in virus-negative and virus-positive patients with morphologically verified lymphocytic myocarditis

Full Text

АКАТ — антикардиальные антитела АНФ — антинуклеарный фактор БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса ВГЧ-6 — вирус герпеса человека 6-го типа ВПГ — вирус простого герпеса ВПГ-1, 2 — ВПГ 1-го и 2-го типов ВЭБ — вирус Эбштейна—Барр ГКС —глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал ДКМП — дилатационная кардиомиопатия ИСТ — иммуносупрессивная терапия КДО — конечный диастолический объем КДР — конечный диастолический размер КМЦ — кардиомиоциты КСО — конечный систолический объем ЛЖ — левый желудочек ЛМ — лимфоцитарный миокардит ЛНПГ — левая ножка пучка Гиса OР — относительный риск парвоВ-19 — парвовирус В-19 ПВТ — противовирусная терапия ПЖ — правый желудочек СДЛА — систолическое давление в легочной артерии ФВ — фракция выброса ФК — функциональный класс ЦМВ — цитомегаловирус ЭМБ — эндомиокардиальная биопсия HBV — вирус гепатита В HCV — вирус гепатита С V– — вируснегативный V+ — вируспозитивный Проблема диагностики, особенно лечения различных форм миокардита, остается одной из наиболее сложных в клинике внутренних болезней. Это наиболее заметно при сравнении с другими иммунными заболеваниями (гломерулонефритом, системной красной волчанкой, васкулитами), для которых разработаны детальные рекомендации по лечению. Миокардит встречается чаще, чем большинство этих болезней и остается одним из главных показаний к трансплантации сердца. Но, несмотря на большой опыт иммуносупрессивной терапии (ИСТ) миокардита, отсутствуют четкие представления о показаниях, схемах и длительности лечения при разных формах болезни; это во многом связано со сложностью эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ), без которой диагноз не считают достоверным [1]. Наиболее частый вариант миокардита — инфекционно-иммунный [2], в патогенезе которого неразделимы воздействие инфекционного агента (обычно вирусов) и каскад аутоиммунных реакций. Авторы европейских рекомендаций 2013 г. по диагностике и лечению миокардита разделяют миокардиты на инфекционный и иммуноопосредованный, считая обязательным условием последнего отсутствие вирусов в миокарде [1]; такой миокардит рассматривается как идиопатический, что представляется не совсем верным: отсутствие вирусного агента на момент исследования не исключает его участия в запуске болезни. Однако в том же документе упоминаются и смешанные формы миокардита. Вопрос об этиологии и патогенезе хронического миокардита является ключевым при разработке подходов к его лечению. Персистенция вируса (реже иного инфекционного агента) в миокарде предполагает проведение этиотропной терапии. Показаниями к проведению ИСТ европейские эксперты считают гигантоклеточный миокардит; миокардит в рамках саркоидоза и аутоиммунных заболеваний; вируснегативный (V–) эозинофильный или токсический миокардит с сердечной недостаточностью и/или аритмиями, а также рефрактерный к стандартной терапии лимфоцитарный миокардит (ЛМ) V– в отсутствие противопоказаний [1]. Однако необходимо вернуться к тем основаниям, на которых строятся эти рекомендации. До начала XXI века оценка эффективности ИСТ при миокардите проводилась, как правило, без учета персистенции вирусов в миокарде и была неоднозначной. В 2003 г. опубликовано исследование эффективности ИСТ у 41 больного с ЛМ, показавшее хороший ответ на лечение у 21 больного без вирусов в миокарде (за исключением вируса гепатита С — HCV), в 90% имевших антикардиальные антитела (АКАТ) в крови, и плохой ответ у 20 вируспозитивных (V+) больных без антител [3]. Те же авторы в 2009 г. в рандомизированном исследовании TIMIC подтвердили эффективность ИСТ у 43 больных с хроническим ЛМ [4]. С тех пор уровню АКАТ в крови не придается значения, единственной детерминантой лечения признается наличие вируса. Основные противоречия такой позиции и полного запрета на проведение ИСТ у больных V+ состоят в следующем: 1) персистенция вируса в миокарде не только не исключает высокую иммунную активность болезни, но часто определяет ее; 2) персистенция вируса (особенно парвовируса В-19 — парвоВ-19) не всегда приводит к развитию миокардита [5]; 3) иммуноопосредованный миокардит не всегда является V–, в том числе у больных с системными иммунными заболеваниями [6]; 4) противовирусная терапия не всегда возможна и не всегда эффективна; 5) эффективность ИСТ у больных V+ с высокими титрами АКАТ в специальных исследованиях не изучалась; 6) у больных с миокардитом вирус может как появляться в миокарде (в том числе в процессе ИСТ), так и спонтанно элиминироваться из него, что свидетельствует о разных фазах одного процесса и обусловливает необходимость более тонких подходов к лечению. Сравнение эффективности ИСТ у больных миокардитом V+ и V– с высокой иммунной активностью представляется, таким образом, высоко актуальной задачей. Целью исследования явилась оценка эффективности ИСТ у больных V+ и V– с морфологически верифицированным подострым или хроническим ЛМ. Материалы и методы В исследование включили 60 больных (средний возраст 46,7±11,8 года, от 19 до 75 лет, 45 мужчин и 15 женщин) с синдромом дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Диагноз активного/пограничного ЛМ (согласно Далласским критериям) верифицирован у всех пациентов, в том числе с помощью ЭМБ правого желудочка (ПЖ) у 38 больных, интраоперационной биопсии левого желудочка (ЛЖ) в ходе операции обратного ремоделирования — у 10, при исследовании эксплантированного сердца после трансплантации сердца у 3 и при аутопсии у 9. ЭМБ проводили по стандартной методике доступом через бедренную вену биопсийными щипцами Cordis Standard 5.5 F 104 Femoral c забором 3—5 участков. Использовали окраски препаратов гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону. Критериями явились признаки дилатации как минимум ЛЖ (конечный диастолический размер — КДР >5,5 см) и фракция выброса (ФВ) <50%. Средний КДР составил 6,7±0,7 см, конечный диастолический/ систолический объемы (КДО/КСО) ЛЖ 205,3±82,2 и 153,6±73,2 мл, ФВ 26,2±9,1%, dp/dt 560,6±232,2 мм рт.ст., левое предсердие 102,8±36,0 мл, правое предсердие 89,4±37,5 мл, ПЖ 3,4±0,7 см, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 49,6±14,9 мм рт.ст., степень митральной регургитации 2 (1; 3), степень трикуспидальной регургитации — 1,5 (1; 2,5), Е/А 2,35 (0,9; 2,9). Критериями исключения служили инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, а также инфекционный эндокардит давностью менее 6 мес; врожденные и ревматические пороки сердца; тиреотоксическое, гипертоническое сердце, гипертрофия ЛЖ более 14 мм; диффузные болезни соединительной ткани; саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления, системные васкулиты; аритмогенная дисплазия ПЖ, другие верифицированные кардиомиопатии; лимфопролиферативные заболевания; состояние после химиотерапии антрациклиновыми препаратами; операция на сердце давностью менее 2 мес (включая коронарное стентирование и радиочастотную аблацию), отказ от участия в исследовании. У всех пациентов имелась застойная сердечная недостаточность: IIA стадии у 19 (31,7%), IIБ стадии у 39 (65%), III стадии у 2 (3,3%), II функционального класса (ФК) по классификации NYHA у 7 (11,7%), III ФК у 38 (63,3%), IV ФК у 15 (25%) больных. Средняя давность развития симптомом составила 15,5 (6,0; 48,0) мес, что позволяет констатировать подострое/хроническое течение миокардита; пациентов с давностью симптомов менее 2 мес в исследование не включали. Острое развитие симптомов отмечали 53,3% больных, четкую связь заболевания с перенесенной инфекцией — 46,7%. Помимо общего клинического обследования определяли ДНК кардиотропных вирусов в миокарде и крови (вирус простого герпеса — ВПГ 1-го и 2-го типов, вирус герпеса человека 6-го типа — ВГЧ-6, вирус Эпштейна—Барр — ВЭБ, цитомегаловирус — ЦМВ, парвоВ-19) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени в лаборатории «ДНК-технология», при наличии HBsAg или HCVAb в крови — ДНК/РНК вирусов гепатита В (HBV)/HCV. В лаборатории иммуногистохимии ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова определяли титры антинуклеарного фактора (АНФ) в реакции с антигеном сердца быка, антител к антигенам эндотелия, кардиомиоцитов (КМЦ), гладкой мускулатуры, волокон проводящей системы сердца, методом иммуноферментного анализа с применением антител против IgG человека, меченых ФИТЦ (флюоресцеинизотиоцианатом) или его аналогами («Алекса 480»), а также люминесцирующих сывороток против IgG человека производства ННИЭМ им. Н.Ф. Гамалея. Исследование коронарных артерий выполнено у 92% больных (за исключением самых молодых): коронарография у 32, компьютерная томография у 43, в том числе оба исследования у 20 из них. При этом гемодинамически значимые стенозы (более 50%) выявлены у 7 (12,7%) обследованных, при необходимости выполняли реваскуляризацию. Различные режимы ИСТ назначали индивидуально с учетом гистологической, иммунной, вирусной активности. Показания к ИСТ имелись у абсолютного большинства больных V+, различные противопоказания к лечению — у отдельных больных V–. Распределение по группам, сопоставление групп по исходным клиническим данным и параметрам эхокардиографии (ЭхоКГ), а также показания к различным видам терапии и объем ИСТ в каждой группе представлены в разделе «Результаты». Контроль параметров ЭхоКГ проводили через 2 мес от начала наблюдения (лечения), через 6 мес и затем каждые полгода. Средний срок последнего контроля параметров ЭхоКГ составил 12 (6; 30) мес, общий срок наблюдения — 19 (7,3; 40,3) мес. В качестве основных критериев эффективности лечения оценивали летальность, потребность в хирургическом лечении, суммарный показатель (летальность + потребность в хирургическом лечении), летальность оперированных больных; в роли дополнительных критериев эффективности лечения выступали структурно-функциональные параметры. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Обработку данных проводили с помощью программы SPSS 21 для Windows. Количественные признаки представлены как М±d (среднее ± стандартное отклонение) либо в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Проверку нормальности распределения осуществляли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Для оценки достоверности различий использовали критерии Стьюдента, Манна—Уитни, Вилкоксона, для сравнения выживаемости — построение кривых Каплана—Мейера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты Данные морфологического исследования миокарда. Активный миокардит (согласно Далласским критериям) диагностирован у 43 (71,7%) больных, пограничный — у 17 (28,3%). Признаками активности помимо некроза КМЦ служили выраженный отек интерстициальной ткани, продуктивный васкулит с облитерацией просвета мелких сосудов, примесь эозинофилов в лимфогистиоцитарных инфильтратах, сопутствующий эндокардит. Глубокая дистрофия сохранных КМЦ сопровождалась перинуклеарным лизисом цитоплазмы. Мелкоочаговый склероз (перимускулярный, периваскулярный) различной степени выраженности имелся у всех больных, у некоторых из них определялись участки крупноочагового кардиосклероза, а также очаговый субэндокардиальный липоматоз. Данные вирусологического исследования миокарда. Пациенты разделились на группу V+ (n=32; парвоВ-19 у 23, ВЭБ у 10, ВГЧ-6 у 6, ВПГ 1-го и 2-го типов у 4, ЦМВ у 6) и группу больных V– (n=32). У 8 пациентов V+ выявлена смешанная инфекция (табл. 1). В одном случае в миокарде и крови выявлена РНК HCV. Таблица 1. Спектр вирусов, выявленных в миокарде и крови у больных V+ Вирусный геном в крови обнаружен у 15 больных — у 4 V– по миокарду (ВЭБ у 2 и HBV у 2), в остальных случаях при одновременном наличии вируса в миокарде. Однако одновременное обнаружение одних и тех же вирусов в крови и миокарде отмечено лишь у 6 больных (ВЭБ во всех случаях, кроме HCV). Пациенты, у которых вирусный геном выявлялся только в крови, получали противовирусную терапию (ПВТ) (энтекавиром и ацикловиром), но к группе больных V+ (по миокарду) не относились. Состояние пациентов, у которых выявлен вирусный геном в миокарде, исходно расценивалось как несколько более тяжелое, чем у V– (табл. 2): они имели достоверно больший КДР ЛЖ (6,8±0,7 и 6,4±0,7 см; p<0,05) и более низкую ФВ (24,2±9,1 и 29,5±8,3%; p>0,05), характеризовались несколько более выраженной сердечной недостаточностью (группа включала 10 больных с IV ФК по сравнению с 5 пациентами без вирусов в миокарде). Однако в целом группы оказались вполне сопоставимы по демографическим и структурно-функциональным параметрам. Таблица 2. Исходные клинические и эхокардиографические параметры у больных V+ и V– Примечание. Здесь и в табл. 4: * — p<0,05; ** — p<0,01. Повышение уровня АКАТ (хотя бы 2 вида из 5) выявлено у 83,3% больных, в том числе специфический АНФ в титре 1:40—1:80 — у 13, в титре 1:160—1:320 — у 15 (всего у 46,7%). По соотношению иммунной активности и наличия вирусного генома можно констатировать изолированный вирусный миокардит у 8% больных, изолированный иммунный миокардит у 35%, отсутствие вирусной и иммунной активности у 8%; у 49% пациентов имелись оба механизма, что позволило отнести такой миокардит к вирусно-иммунному варианту. При сравнении степени иммунной активности (титры различных АКАТ) у больных V+ и V– статистически значимых различий не выявлено (рис. 1): наличие вируса в миокарде сопровождалось даже несколько бóльшими титрами антител к антигенам эндотелия и специфического АНФ. При этом не отмечено прямой корреляции степени гистологической активности с наличием вирусного генома и/или уровнем АКАТ: каждый из этих факторов влиял на выбор базисной терапии миокардита. Рис. 1. Иммунная активность у больных ЛМ V+ и V–. Объяснения в тексте. ПВТ проводилась при наличии вирусного генома в крови/миокарде, в отдельных случаях у больных V– — при обнаружении IgM или более чем 10-кратного повышения концентрации IgG к кардиотропным вирусам (особенно к ЦМВ), при наличии активной вирусной инфекции в анамнезе и необходимости агрессивной ИСТ. ПВТ включала внутривенные введения ганцикловира 500 мг/сут и/или прием вальганцикловира 450—900 мг/сут (при ЦМВ инфекции; n=4), ацикловир внутривенно 750 мг/сут и/или внутрь 1,6—2 г/сут (при обнаружении ВЭБ, ВПГ 1, 2, 6; n=18), внутривенно иммуноглобулин 5—20 г на курс (при парвовирусной инфекции; n=6), а также энтекавир у пациентов с инфекцией HBV. Элиминация вирусов из крови достигнута в 80% случаев (включая HBV и ВПГ-6). ПВТ не проведена пациенту с инфекцией HCV (в связи с наличием противопоказаний), а также большинству пациентов с моноинфекцией парвоВ-19 (в связи с недоступностью лечения). Контроль наличия вирусного генома в миокарде не проводили по этическим соображениям. В качестве основных показаний к ИСТ рассматривали резистентность к стандартной кардиотропной терапии в течение 2 мес и повышение в 3—4 раза титров АКАТ, особенно АНФ. При выборе режима терапии учитывали также тяжесть течения болезни и ее давность; гистологическую активность миокардита; эффективность подавления вирусной инфекции в крови (у больных V+); наличие системных иммунных проявлений (бронхиальной астмы, аутоиммунного тиреоидита, дерматита, повышенных титров антител к кардиолипину, ДНК, ревматоидному фактору и пр.), необратимых структурных изменений; необходимость выполнения хирургических вмешательств на сердце и других органах; наличие противопоказаний к ИСТ. В результате ИСТ проводилась 22 больным V+ (1-я группа) и 24 V– (2-я группа), не проводилась 10 больным V+ (3-я группа) и 4 V– (4-я группа). Глюкокортикостероиды — ГКС (метилпреднизолон) назначали 21 больному V+ в средней дозе 24 (20; 32) мг/сут и 20 больным V– в средней дозе 24 (16; 28) мг/сут, гидроксихлорохин в дозе 200 мг/сут получали по 9 пациентов каждой группы, азатиоприн — 8 больных V+ и 13 пациентов V– в средней дозе 150 (75; 150) мг/сут. Четверым больным (1 и 3 соответственно) проводилась монотерапия гидроксихлорохином, одной пациентке V– — монотерапия азатиоприном с учетом противопоказаний к назначению ГКС, в остальных случаях ИСТ включала ГКС (монотерапия, комбинация с гидроксихлорохином или азатиоприном). Длительность приема начальной дозы метилпреднизолона составляла 1—2 мес, затем начиналось ее снижение со скоростью 2 мг в 10—14 дней до поддерживающей (4—8 мг), прием которой продолжался в течение всего периода наблюдения. Дозы препаратов корректировали в зависимости от клинических признаков активности болезни и уровня АКАТ в динамике (временно повышали при обострениях). Побочные эффекты терапии ГКС четко зависели от дозы и отмечались в той или иной степени у большинства пациентов. Клинически значимые побочные эффекты (впервые выявленный сахарный диабет, периферическая миопатия, инфекции, включая пневмонию, активацию инфекции HBV, ЦМВ), которые потребовали преждевременного снижения дозы и соответствующей терапии, развились у 6 (13%) пролеченных больных. В первую очередь проведена оценка эффективность ИСТ в целом, вне зависимости от наличия вирусного генома в миокарде (рис. 2, а). Только при использовании ИСТ (n=46) получены статистически значимое увеличение ФВ (с 26,5±9,3 до 36,0±10,8%; p<0,001), снижение ФК по NYHA с III (III; II) до I (I; III; р<0,001), КДР ЛЖ (с 6,7±0,7 до 6,4±0,8 см; р<0,01), СДЛА (с 48,9±15,5 до 39,4±11,5 мм рт.ст.; р<0,01), степени митральной регургитации с 2 (1; 3) до 1,5 (1; 2; р=0,05). В небольшой группе пациентов, не получавших ИСТ (n=14), достоверной динамики ни одного из показателей не получено, тенденция к их улучшению была слабой, а по ФВ полностью отсутствовала (выявлено недостоверное снижение ФВ). Исходно пациенты без ИСТ отличались несколько более высоким ФК, у 71,4% из них выявлен вирус в миокарде (по сравнению с 47,8% в группе ИСТ). Рис. 2. Динамика структурно-функциональных параметров у больных ЛМ в зависимости от проведения ИСТ (а) и наличия вирусного генома в миокарде (б). ХСН — хроническая сердечная недостаточность; МР — митральная регургитация. Здесь и на рис. 4: различия показателей до и после лечения статистически значимы (* — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001). Остальные объяснения в тексте. Смерть в обеих группах связана с прогрессированием сердечной и полиорганной недостаточности (8 и 5 случаев), в том числе после трансплантации (0 и 1 случай), реже развивалась внезапно (1 и 2), вследствие эмболии (2 и 0) или после экстренных хирургических вмешательств на других органах (0 и 1). Летальность в группе ИСТ оказалась достоверно меньше, чем в группе без ИСТ (23,9 и 64,3%; p<0,01; относительный риск — OР 0,37 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,19 до 0,71; рис. 3). Выявлена также тенденция к увеличению потребности в хирургическом лечении в отсутствие ИСТ (52,2 и 64,3%; p>0,05), суммарного показателя летальность + потребность в хирургическом лечении (65,2 и 85,7%; p>0,05). К основным видам хирургических вмешательств в группах больных, получавших и не получавших ИСТ, относились трансплантация сердца (1 и 2 случая), операция обратного ремоделирования с протезированием митрального клапана (9 и 3 случая), имплантация ЭКС (2 и 1), ИКД (10 и 2), CRT-D (8 и 2), коронарное шунтирование (1 и 1 соответственно), стентирование (0 и 1), радиочастотная аблация (3 и 0). Летальность оперированных больных также оказалась достоверно ниже в группе ИСТ (16,7 и 66,7%; p<0,05; OР 0,36 при 95% ДИ от 0,14 до 0,88). Рис. 3. Влияние ИСТ (а) и наличия вирусного генома в миокарде (б) на выживаемость больных ЛМ. Объяснения в тексте. Оценка влияния вирусного генома в миокарде на результаты лечения независимо от ИСТ (см. рис. 2, б). В отсутствие вируса результаты комплексного лечения лучше, однако и у больных V+ получено достоверное снижение ФК с III (III; IV) до II (р<0,001) и возрастание ФВ с 24,1±8,9 до 29,2±10,9% (p<0,01). При этом необходимо учитывать исходно большую тяжесть состояния больных V+ (больший КДР ЛЖ и более низкую ФВ), а также больший процент больных V+, не получавших ИСТ, по сравнению с пациентами V–. В группе больных V+ по сравнению с группой V– оказалась достоверно выше летальность (46,9 и 17,9%; p<0,01; OР 2,63 при 95% ДИ от 1,09 до 6,30; см. рис. 3). Потребность в хирургическом лечении была примерно одинаковой (53,1 и 57,1%; p>0,05), однако показатель летальность + потребность в хирургическом лечении был недостоверно выше при наличии вирусов в миокарде (78,1 и 64,3%; p>0,05), как и летальность оперированных больных (47,1 и 18,8%; p=0,056). Среди причин смерти у больных V– фигурировали прогрессирование сердечной недостаточности, эмболия, внезапная смерть и экстренная операция (10, 2, 2 и 1 случая соответственно), у пациентов V– это соотношение составило 4, 0, 1 и 0 соответственно, т. е. существенные различия по структуре летальности отсутствуют. Раздельный анализ эффективности ИСТ у больных V+ и V–. Анализ проведен с учетом разнонаправленного влияния ИСТ и наличия вирусного генома в миокарде на результаты комплексного лечения и прогноз. Больные 4-й группы (V– без ИСТ) в этом сравнении не участвовали в связи с ее объяснимой малочисленностью — в отсутствие вируса мы стремились к назначению ИСТ в большинстве случаев. При сравнении непосредственных результатов лечения в 1, 2 и 3-й группах установлена достоверная положительная динамика структурно-функциональных показателей не только у больных V–, но и у V+, получавших ИСТ, в отсутствие такой динамики у больных V+ без ИСТ (рис. 4). Рис. 4. Динамика структурно-функциональных параметров у больных ЛМ в подгруппах V+ и V–, получавших и не получавших ИСТ. Объяснения в тексте. Наилучший результат закономерно получен во 2-й группе (ИСТ без вирусов): ФВ выросла с 28,2±9,2 до 40,7±9,8% (р<0,001). Однако и в 1-й группе (вирус + ИСТ) ФК снизился с III (III; III) до II (I; II; р<0,001), ФВ увеличилась с 24,7±9 до 31±9,8% (p<0,01). Лишь в 3-й группе (вирусы без ИСТ) достоверной динамики не отмечено, имелась тенденция к уменьшению Ф.В. Летальность и потребность в хирургическом лечении были максимальными у больных V+, не получавших ИСТ (табл. 3). Тенденция к снижению летальности под действием ИСТ сохранялась больных у как V–, так и V+ (рис. 5); аналогично негативное влияние вирусного генома на прогноз прослеживалось как при проведении ИСТ, так и без нее (рис. 6). Таблица 3. Исходы лечения в подгруппах больных V+ и V–, получавших и не получавших ИСТ Рис. 5. Влияние ИСТ на выживаемость больных ЛМ V+ (а) и V– (б). Объяснения в тексте. Рис. 6. Влияние наличия вирусного генома на выживаемость у больных ЛМ, получавших (а) и не получавших (б) ИСТ. Объяснения в тексте. С плохим непосредственным ответом на комплексное лечение и неблагоприятным исходом ассоциировались также низкая ФВ и dp/dt, высокий ФК, E/А>2, наличие полной БЛНПГ или блокады ее передней ветви. Плохой ответ на лечение (увеличение ФВ в течение 2 мес менее чем на 5%) явился предиктором смерти, что должно определять показания к трансплантации сердца у таких больных в достаточно ранние сроки. Летальность за время наблюдения (в среднем 19 мес) составила 33,3%, показатель смерть + трансплантация — 36,7%. В табл. 4 представлены средние значения перечисленных параметров у умерших и выживших пациентов, а также сведения о наличии у них вирусного генома в миокарде и проведении ИСТ. Таблица 4. Сравнительная характеристика пациентов, умерших и выживших в процессе наблюдения (факторы, ассоциируемые с неблагоприятным прогнозом) Примечание. *** — p<0,001. первая производная систолического давления ЛЖ по времени, БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса; ЛНПГ — левая ножка пучка Гиса. Следует отметить, что с неблагоприятным исходом достоверно ассоциировалось наличие в миокарде генома герпеса человека 6-го типа или ВЭБ, но не парвоВ-19. При сравнении результатов ИСТ у пациентов с моноинфекцией парвоВ-19 и остальных больных V+ (с герпетическими вирусами в миокарде в сочетании с парвоВ-19 или без него) не выявлено различий по непосредственному ответу на лечение, однако летальность при наличии герпетических вирусов оказалось достоверно выше (66,7 и 15,4%; p<0,05). С улучшением прогноза ассоциировались проведение ИСТ и отличный непосредственный ответ на лечение (увеличение ФВ более чем на 10% за 2 мес). Обсуждение С момента публикации результатов рандомизированного исследования TIMIC [4] практически отсутствовали работы, в которых оценивалась бы эффективность ИСТ у больных с Л.М. Однако этот вопрос нельзя считать решенным с учетом как малого числа больных в исследовании (лечение получали 43 пациента), так и жесткого их отбора (только больные V–, с неизвестной степенью иммунной активности). За прошедшие годы опубликован лишь один метаанализ 9 исследований ИСТ у 342 больных с миокардитом, отобранных с 1966 по 2013 г.: в сопоставлении с 267 больными контрольной группы ИСТ привела к достоверному возрастанию ФВ как в ранние сроки (до 3 мес), так и при дальнейшем наблюдении, к кратковременному уменьшению КДР и недостоверному снижению летальности [7]. Остаются неясными возможности лечения миокардита V+: эффективность ПВТ у больных этой категории нельзя считать настолько доказанной и высокой, чтобы отказываться от поиска иных возможностей лечения. Наибольший интерес к роли вирусов в прогрессировании воспалительной кардиомиопатии и опыт проведения ПВТ при вирусном миокардите имеют, по-видимому, немецкие авторы. Группа экспертов из клиники Шарите установила эффективность интерферона-β1а при адено- и энтеровирусной ДКМП с небольшим снижением ФВ [8], интерферона типа I при хронической парвовирусной инфекции [9]. В то же время при лечении больных V+ с ДКМП интерфероном-β1b за 3 года наблюдения существенного улучшения по сравнению с контролем не отмечено [10]. Столь же неоднозначны сведения относительно эффективности иммуноглобулина. Он является единственным препаратом, эффективным в отношении парвоВ-19 [11], однако даже разрешение признаков воспаления не обязательно сопровождается эрадикацией вируса из миокарда [12]. Метаанализ исследований с применением монотерапии острого вирусного миокардита иммуноглобулином (без ИСТ) показал его достаточную эффективность только у детей; у 62 взрослых даже применение высокой дозы (1 г/кг) не дало преимуществ по сравнению со стандартной терапией [13]. При хроническом миокардите этот вид лечения тоже пока не рекомендован европейскими экспертами [1]. В одном из последних обзоров на тему ИСТ при миокардите, написанном ведущими экспертами по проблеме и авторами исследования TIMIC, вопрос ИСТ у больных V+ по-прежнему не затрагивается [14]. Эксперты из клиники Шарите рассматривают возможность назначения ИСТ при хроническом парвовирусном миокардите, в том числе в случаях реактивации вируса, в связи с отсутствием специфического противовирусного лечения [15], однако прямых доказательств эффективности такого лечения пока, по-видимому, нет. В нашей работе такие доказательства получены: среди больных, которым с эффектом проводилась ИСТ, парвоВ-19 выявлен в миокарде у 72,7%; еще у 27,3% — ВЭБ и у 18,2% — ВГЧ-6. Опасения того, что назначение ИСТ приведет к активации вирусной инфекции и утяжелению течения заболевания, не получили подтверждения. Мы не оценивали персистенцию вируса и степень гистологической активности миокардита повторно, однако положительный клинический эффект, полученный у больных V+ от ИСТ, не вызывает сомнений. Немаловажно, что наличие ДНК парвоВ-19 в миокарде достоверно не влияло на исходы заболевания, в то время как наличие герпетических вирусов ассоциировалось с худшим прогнозом. Поскольку персистенция вируса в миокарде при ДКМП сопровождается ухудшением функции ЛЖ [16], отсутствие такого ухудшения (напротив, улучшение) без лечения иммуноглобулином у большинства позитивных по парвовирусу больных в нашей работе должно расцениваться как несомненное следствие ИСТ. У относительно небольшого числа больных V+, получавших ИСТ (n=22), мы не получили различий по непосредственному ответу на лечение, но выявили достоверно меньшую летальность у пациентов с моноинфекцией парвоВ-19 по сравнению с больными, имевшими герпетические вирусы (в сочетании с парвовирусом или без его). Объяснением факта могут служить обоснованные предположения, что парвоВ-19 не всегда играет патогенетическую роль в развитии миокардита и может быть лишь «свидетелем», поскольку достаточно часто обнаруживается и у больных без миокардита [17, 18]. Эти данные нуждаются в дополнительной проверке на большем числе больных и могут стать основой для дифференцированного подхода к назначению ИСТ у больных V+ в зависимости от типа обнаруженного вируса. Следует отметить, что в литературе неоднократно описаны как отдельные пациенты с миокардитом, так и небольшие серии случаев, в которых успешно применялась ИСТ у больных V+: у детей с хроническим миокардитом и синдромом ДКМП, при котором выраженный эффект ИСТ получен независимо от персистенции вирусов в миокарде [19]; у взрослых с тяжелым вирусным миокардитом [20]. Европейские эксперты рекомендуют обсуждать лечение вирусного миокардита с инфекционистами [1], однако именно инфекционисты нередко сочетают ПВТ с ИСТ, в том числе при тяжелой инфекции ВЭБ, HCV и HBV с системными проявлениями [21—23]. В отдельных работах, предшествовавших появлению исследования TIMIC, уделяется внимание варианту миокардита, который у наших больных встречался наиболее часто, — вирусно-иммунному. В частности, группа авторов из Маастрихта предлагает при одновременном выявлении вирусного генома в миокарде и АКАТ проводить ПВТ до элиминации вируса с последующим назначением ИСТ [24]; аналогичных принципов придерживается группа L. Andréoletti из Реймса [25]. Причиной недооценки вирусно-иммунного варианта миокардита авторами европейских рекомендаций нам представляется отсутствие общепринятого метода определения АКАТ, диагностическая значимость которого была бы верифицирована в сопоставлении с биопсией. Наши данные показывают, что набор антител к различным антигенам сердца, который разработан в ФНЦ трансплантологии и с успехом применяется в течение нескольких десятков лет, обладает максимальной диагностической значимостью среди неинвазивных маркеров миокардита и позволяет судить о его активности [17]. В европейских рекомендациях от 2013 г. лишь упоминается возможность использования теста на АКАТ при наличии валидизированного метода их определения. Можно ожидать, что с появлением такого метода в Падуе (о чем сообщалось на ежегодной встрече Рабочей группы ESC по болезням миокарда и перикарда в 2015 г.) позиция европейских экспертов станет более определенной. Возвращаясь к результатам, полученным в настоящем исследовании, отметим, что оно не только полностью подтвердило полученные ранее у небольшого числа больных данные относительно эффективности ИСТ при хроническом ЛМ в отсутствие вирусного генома в миокарде, но и установило ряд новых положений: — эффективность ИСТ при подостром/хроническом, активном/пограничном миокардите; — достоверное влияние ИСТ на прогноз (летальность, в том числе оперированных больных), тенденцию к снижению потребности в хирургическом лечении в группе ИСТ; — сохранение достоверного влияния ИСТ на функциональные показатели и тенденцию к снижению смертности в группе больных V+; — зависимость результатов ИСТ от типа вируса в миокарде; — эффективность применения средних и малых доз ГКС в сочетании с гидроксихлорохином или азатиоприном. Вопрос о необходимой и достаточной агрессивности ИСТ у больных с миокардитом заслуживает специального изучения. В европейской литературе последних лет речь идет практически исключительно о назначении высоких доз ГКС (1 мг/кг) в сочетании с азатиоприном 1—2 мг/кг, которые заимствованы, вероятно из ревматологии (лечение системной красной волчанки и пр.). Оценка эффективности менее агрессивных режимов лечения не проводилась, хотя отечественными авторами накоплен большой опыт применения малых и средних доз ГКС при ревматическом и неревматическом миокардите. По нашим данным, назначение высоких доз ГКС существенно чаще сопровождается развитием клинически значимых побочных эффектов, что может быть связано с изначальной генетической неполноценностью мышечной ткани (высокая частота развития стероидной миопатии), полиорганной недостаточностью у больных с тяжелой систолической дисфункцией, сохраняющими активность латентными очагами хронической инфекции, а также риском реактивации кардиотропных вирусов, включая ЦМВ. Использование сниженных доз дало результаты, абсолютно сопоставимые с результатами исследования TIMIC, и существенно повысило безопасность лечения, что делает оправданным использование предложенных режимов ИСТ и их дальнейшее изучение. Ограничения исследования. Определенным ограничением данного исследования стало отсутствие рандомизации, однако ее проведение представлялось нам неэтичным: отказ от назначения ИСТ больным V– с ЛМ не оправдано при доказанной ее эффективности и достоверно худшем жизненном прогнозе в отсутствие лечения, показания к ИСТ у тяжелых больных V+ зависели от многих перечисленных выше факторов, которые не могли не приниматься в расчет в каждом конкретном случае. Отдельным пациентов в процессе наблюдения выполнены различные хирургические вмешательства (имплантация устройств, реконструктивные операции на открытом сердце, а также 3 трансплантации сердца), что, безусловно, повлияло на результаты комплексного лечения. Однако сама возможность и в то же время необходимость хирургического лечения зависели от результатов медикаментозной терапии. Мы не сочли целесообразным исключать таких больных из исследования. Заключение У пациентов с морфологически верифицированным подострым/хроническим ЛМ, протекающим с развитием синдрома ДКМП («воспалительная кардиомиопатия»), вирусный геном в миокарде выявлен в 53,3%: у 38,3% парвоВ-19, у 16,7% ВЭБ, у 10% ВГЧ-6, у 10% ЦМВ, у 6,7% ВПГ-1, 2. При этом смешанная инфекция диагностирована у 25% больных V+. Степень гистологической активности не различалась в зависимости от наличия вирусного генома в миокарде. Степень иммунной активности у больных V+ такая же высокая, как и у V–: нет достоверных различий по уровню АКАТ, имелась тенденция к большим титрам антител к антигенам ядер КМЦ и эндотелия. Изолированный вирусный миокардит диагностирован у 8%, вирусно-иммунный — у 49%, иммунный — у 35% больных; лишь у 8% не выявлено признаков вирусной и иммунной активности. ИСТ в средних дозах оказала достоверное положительное влияние как на структурно-функциональные параметры, так и на прогноз у больных с ЛМ независимо от наличия вирусов в миокарде. В отсутствие ИСТ такой динамики не отмечено. При общем сроке наблюдения 19 (7,3; 40,3) мес летальность в группе ИСТ достоверно меньше, чем без ИСТ (23,9 и 64,3%; p<0,01; OР 0,37 при 95% ДИ от 0,19 до 0,71). Наличие вирусного генома ассоциируется с худшими результатами лечения: при худших исходных параметрах в группе больных V+ по сравнению с группой V– достоверно выше летальность (46,9 и 17,9%; p<0,01; OР 2,63 при 95% ДИ от 1,09 до 6,30). Однако положительный эффект ИСТ сохранялся и у больных V+: достоверно снизился ФК с III (III; IV) до II (р<0,001) и выросла ФВ с 24,1±8,9 до 29,2±10,9% (p<0,01). Лишь без ИСТ у больных V+ положительная динамика отсутствовала (отмечено снижение ФВ). С худшим прогнозом у больных с ЛМ ассоциируются наряду с наличием вирусного генома в миокарде (в первую очередь герпетических вирусов, но не парвоВ-19), высокий ФК сердечной недостаточности, низкие ФВ и dp/dt, признаки рестрикции (E/А>2), наличие БЛНПГ (полной или ее передней ветви). С хорошим прогнозом ассоциируются проведение ИСТ и выраженный непосредственный ответ на лечение (увеличение ФВ в первые 2 мес более чем на 10%). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O V Blagova

A V Nedostup

E A Kogan

V A Sulimov

References

Supplementary files