Gout: from Hippocrates till the modern time

Full Text

Список сокращений

ГУ – гиперурикемия

КСО – ксантиноксидаза

МК – мочевая кислота

МУН – моноурат натрия

 

Подагра считается одним из наиболее древних заболеваний суставов, история которого уходит вглубь веков и восходит ко временам египетских фараонов, живших более 2 тыс. лет до нашей эры [1]. По данным некоторых археологических исследований, наличие урат-содержащих почечных конкрементов продемонстрировано у одной из египетских мумий, датированной еще 7-м тысячелетием до н.э. [2].

Тем не менее первое упоминание о подагре в медицине, как, собственно, и появление самого термина «подагра», связано с древнегреческим врачевателем и философом Гиппократом, который впервые описал этот тяжелый суставной недуг как «болезнь обездвиженности» и отметил ее связь с высоким социальным статусом и пищевой невоздержанностью [1]. Многие его постулаты – так называемые «афоризмы о подагре», сформулированные Гиппократом более 2 тыс. лет назад, сохранили свою актуальность и в наши дни [1]. Представления Гиппократа о причинах болезней, связанных с неуравновешенностью 4 жидкостей (флегмы, крови, желчи и черной желчи), в дальнейшем легли в основу современного англоязычного термина gout (подагра). Согласно этой концепции патологическое преобладание в организме одной из жидкостей, или «соков», приводит к ее утеканию по капле в сустав (лат. gutta – капля), приводя к его воспалению [3]. Примечательно, что подобный взгляд на природу подагры в некотором смысле можно считать актуальным даже в наши дни, если рассматривать «преобладание жидкости» в организме как аллегорию, указывающую на накопление и утекание в сустав «по каплям» солей мочевой кислоты (МК). Тем не менее прошли тысячелетия, прежде чем ученые распознали точные механизмы развития подагры.

В первые столетия нашей эры история изучения подагры в основном связана с работами древнеримских врачевателей. Во II в. н.э. древнеримский философ и врачеватель Клавдий Гален (Claudius Galenus) описал подагрические тофусы у лиц с хроническим течением подагры [4], а спустя еще 3 столетия его соотечественник Александр (Alexander of Tralles), изучая слабительные свойства «безвременника осеннего», одним из первых обратил внимание на его способность эффективно снимать воспаление суставов при подагре [4]. Это случайно сделанное открытие спустя несколько столетий позволит ученым выделить из этого растения алкалоид колхицин – одно из наиболее эффективных на сегодняшний день средств для лечения острого подагрического артрита.

В дальнейшем на протяжении почти 16 веков в медицине продолжал доминировать ортодоксальный взгляд на механизм развития подагры, основанный на концепции дисбаланса 4 видов «соков», а также эмпирических данных, указывающих на связь болезни с пищевой невоздержанностью, богатством и изобилием. Представления о различиях между подагрой, ревматоидным артритом и ревматизмом в то время являлись очень поверхностными и в большинстве случаев трактовались врачами на свое собственное усмотрение. В тот период «подагрой» называли почти любое заболевание суставов, что постепенно привело к формированию длинного списка царских особ, а также известных художников, поэтов, философов и политиков, якобы страдавших подагрой. Подагра неизменно ассоциировалась с высоким социальным статусом и считалась «болезнью королей», в связи с чем порой рассматривалась как желаемая болезнь, наличие которой могло указывать на благородное происхождение своего обладателя. Подтверждение этому можно найти в строчках из поэмы Некрасова «Кому на Руси жить хорошо»: «Оставь мне, Господи, болезнь мою почетную, по ней я – дворянин! … Болезнью благородною, какая только водится у первых лиц в империи, я болен, мужичье! По-да-грой именуется…» [5].

«Золотой» период изучения подагры наступил в XVII в., когда постепенно стали накапливаться факты, проливающие иной свет на природу болезни. В 1679 г. голландский натуралист и основоположник научной микроскопии Левенгук (Leeuwenhoek) впервые описал содержимое подагрического тофуса в виде множества «продолговатых прозрачных заточенных частиц» в составе мелоподобной массы [6], однако их химический состав в то время еще оставался неизвестным. В 1683 г. описана классическая клиническая картина острого подагрического артрита благодаря знаменитому английскому врачу-клиницисту Сиденгаму (Sydenham) [7], который сам страдал от этого недуга более 30 лет и знал не понаслышке о его необычайной тяжести. В 1776 г. шведский химик Шэле (Scheele), изучая состав почечных конкрементов, впервые открыл МК, назвав ее «литической кислотой» [8], а в 1798 г. французский химик Фуркруа (Fourcroy) переименовал ее в МК, показав, что она является обычным компонентом мочи [9].

Неоценимый вклад в исследование этиологии подагры внес английский врач-клиницист Гаррод (Garrod), который в 1859 г. разработал первый примитивный метод определения МК в крови и моче с помощью льняной нити (thread test), что позволило ему накопить значительную доказательную базу, указывающую на связь подагры с нарушением обмена МК [10]. К сожалению, передовые работы Гаррода мировое медицинское сообщество восприняло с большим скептицизмом, и они остались без должного внимания почти целое столетие. Конец XIX в. ознаменовался целой серией исследований в области химии, венцом которых стали работы немецкого химика Фишера (Fischer), который продемонстрировал, что МК является конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований [11], за что автора удостоили Нобелевской премии в 1903 г.

Мировое признание пророческих взглядов Гаррода на подагру произошло лишь в 1961 г., когда Маккарти (Mccarty) и Холландер (Hollander) [12], используя поляризационный микроскоп, доказали, что кристаллы в синовиальной жидкости при подагре представлены именно моноуратом натрия (МУН). Спустя год Сигмиллер (Seegmiller) и соавт. в эксперименте на добровольцах продемонстрировали способность суспензии микрокристаллической формы МУН после внутрисуставного введения в коленный сустав индуцировать развитие острого транзиторного воспаления [13]. Накопленные к этому времени факты позволили окончательно расшифровать этиологию подагры и выделить ее в новую группу микрокристаллических артритов [14].

На протяжении 2-й половины XX в. внимание ученых сосредоточилось на изучении эпидемиологии подагры, ее дополнительных факторов риска, патогенеза, диагностики и лечения. Довольно быстро стало очевидно, что расхожее в прошлом представление о подагре как о «болезни королей» и «болезни изобилия» не имеет под собой фактологического подтверждения. Напротив, появились данные о том, что подагра ассоциируется с более низким социально-экономическим статусом региона проживания больных [15] или их низким материальным достатком [16].

Установлено, что в основе гиперурикемии (ГУ) при подагре лежит как повышение экзо- и эндогенной продукции МК, так и снижение ее элиминации через почки и кишечник. Тем не менее в подавляющем большинстве случаев ГУ при подагре связана именно с пониженной элиминацией в силу дефектной почечной экскреции МК [17].

В конце XX в. стали накапливаться факты, свидетельствующие об устойчивом росте распространенности ГУ и подагры по всему миру [18, 19], что, по-видимому, связано с глобальным изменением пищевых привычек и образа жизни современного человека, в частности возрастающей частотой гиподинамии, ожирения, увеличением потребления алкоголя, а также продуктов и напитков, богатых фруктозой. В отличие от мясных продуктов важная роль фруктозы в развитии ГУ продемонстрирована лишь в 60-х годах ХХ в. [20]. Как оказалось, метаболизм фруктозы сопровождается неконтролируемым образованием МК вследствие интенсивного расходования аденозинтрифосфата с последующим образованием аденозинмонофосфата, катаболизм которого заканчивается продукцией МК. Представляет интерес тот факт, что рост распространенности подагры, зафиксированный в последние десятилетия, интригующим образом совпал с началом широкого использования в пищевой промышленности фруктозы в качестве дешевого подсластителя [21].

Со временем стало ясно, что ГУ является облигатным, но не самодостаточным фактором риска развития подагры. Так, по данным [22] американского Национального исследования здоровья и питания, распространенность ГУ среди граждан США достигает 21,4%, в то время как распространенность подагры составляет лишь 3,9% (5,9% у мужчин, 2% у женщин). Динамическое 5-летнее наблюдение за лицами с ГУ выявило развитие подагры только у 18,8% пациентов, при этом наиболее значимыми предикторами болезни оказались злоупотребление алкоголем, повышенный индекс массы тела и прием диуретиков, что указало на важную роль дополнительных факторов в развитии подагрического воспаления и мультифакториальную природу болезни [23].

Важная роль наследственности в развитии подагры, обсуждаемая в литературе более 100 лет, в последние годы получила свое убедительное подтверждение. По данным разных авторов, в 30–60% случаев ГУ связана с генетической отягощенностью [24]. Современные полногеномные исследования выявили около 200 генных локусов, ассоциированных с повышенным риском развития подагры, при этом большая их часть регулирует элиминацию МК через почки [24] посредством уратных транспортеров и их регуляторов. Кроме этого, показано плейотропное влияние данных локусов на риск развития различных кардиометаболических заболеваний, что может быть опосредовано сходными белковыми регуляторами метаболизма МК, углеводов и липидов [25].

Наряду с подтверждением важной роли наследственности сегодня стали известны тонкие молекулярные аспекты патогенеза подагрического артрита, которые позволили отнести подагру к группе аутовоспалительных заболеваний, связанных с активацией врожденного иммунитета [26]. Центральную роль в этом процессе играет образование кристаллов МУН и их фагоцитоз макрофагами с последующей активацией нод-подобных рецепторов, выполняющих роль своеобразного датчика, улавливающего экзо- и эндогенные сигналы. Установлено, что активация нод-подобного рецептора NLRP3 влечет за собой сборку особого внутриклеточного белкового комплекса – инфламмасомы («тело воспаления»), которая в свою очередь обеспечивает переход интерлейкина-1β в его активную форму с последующей каскадной активацией других воспалительных медиаторов, а также синовиальных клеток [26].

С клинических позиций важнейшее значение имело выявление тесной ассоциации ГУ с целым рядом социально значимых коморбидных состояний [22], в частности ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и хронической болезнью почек, что, по-видимому, связано с активацией перекисного окисления, эндотелиальной дисфункцией и повышенной пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов на фоне ГУ [27]. Итогом таких исследований стало выделение ГУ в качестве нового независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [28], что в настоящее время позволяет рассматривать ГУ как возможную мишень терапии, направленной на профилактику кардиоваскулярных заболеваний и хронической болезни почек даже при отсутствии клинических проявлений подагры.

Долгие столетия единственным действенным средством для лечения подагры оставался колхицин. С конца XIX в. стали появляться первые урикозурические препараты, повышающие выведение МК с мочой. Первым таким средством, длительное время применявшимся для лечения подагры в режиме off-label, стала ацетилсалициловая кислота. Как оказалось, при приеме внутрь в дозе свыше 4 г/сут она увеличивала мочевую экскрецию МК [29], приводя к уменьшению выраженности ГУ. Тем не менее ее широкое использование ограничивалось серьезными побочными эффектами при лечении в высоких дозах. В середине XX в. синтезированы более «таргетные» урикозурические средства, такие как пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон, которые сохранили свою актуальность и в наши дни.

Настоящим прорывом в лечении подагры, сделавшим ее потенциально курабельным заболеванием, стало появление ингибиторов ксантиноксидазы (КСО), катализирующей образование МК из ее пуриновых предшественников – ксантина и гипоксантина. Первым таким ингибитором стал аллопуринол – структурный аналог гипоксантина, конкурентно ингибирующий одну из форм КСО. За разработку аллопуринола и некоторых других медикаментов Джордж Хитчинг (George Hitchings) и Гертруда Элион (Gertrude Elion) удостоены Нобелевской премии в области медицины в 1988 г. В 2008 г. одобрен еще один селективный и более сильный непуриновый ингибитор КСО – фебуксостат, который позволяет добиться нормализации обмена МК у большинства пациентов, в том числе при недостаточном ответе на аллопуринол [30]. В настоящее время оба этих препарата составляют основу так называемой базисной терапии подагры, позволяющей предотвратить обострения подагрического артрита и добиться обратного развития тофусов [31].

С приходом эры генно-инженерных биологических препаратов возможность успешного симптоматического лечения подагры появилась даже у самых тяжелых пациентов, резистентных к стандартной терапии. Канакинумаб – человеческое моноклональное антитело к интерлейкину-1b – продемонстрировал высокую эффективность в лечении и профилактике частых приступов подагрического артрита [32], хотя его широкое использование серьезно ограничено высокой стоимостью.

Использование пегилированной уриказы, продуцируемой генетически модифицированным штаммом Escherichia coli и катализирующей окисление МК в более растворимый аллантоин, позволяет достигнуть целевых значений сывороточной МК у пациентов, резистентных к ингибиторам КСО, урикозурикам и их комбинации [33]. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован.

Заключение

Подагра – одно из наиболее древних заболеваний, известных человеку, представления о котором претерпели значительные изменения в последнее столетие. Из относительно редкой болезни, поражающей лишь избранных представителей человеческого рода, подагра превратилась в широко распространенное в мире заболевание, имеющее сложную мультифакториальную природу. Помимо образа жизни в его в развитии важное значение играют генетическая предрасположенность и связанное с ней нарушение элиминации МК через почки. Будучи тяжелым инвалидизирующим недугом на заре человеческой цивилизации, сегодня подагра превратилась в потенциально курабельное заболевание, что связано с появлением современных медикаментов, контролирующих различные механизмы обмена МК. Успех лечения подагры во многом определяется своевременным назначением лекарственной терапии врачом и дальнейшей приверженностью этому лечению пациентом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Sergei V. Guliaev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6138-4333

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Chebotareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, врач-нефролог Университетской клинической больницы №3

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, дир. Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files