Obesity and diabetes – are they always together?

Full Text

Список сокращений

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

МСК – мезенхимальные стволовые клетки

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

HbA_1c – гликированный гемоглобин

Ожирение и сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД 2) – две ассоциированные друг с другом неинфекционные пандемии, охватившие население всех развитых стран мира и продолжающие нарастать по распространенности среди взрослых и детей, несмотря на усилия государственных систем здравоохранения и принимаемые социальные меры.

Распространенность ожирения и СД в мире

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается более 1 млрд людей с ожирением (650 млн взрослых, 340 млн подростков и 39 млн детей), и ожидается, что к 2025 г. их число увеличится еще на 167 млн человек [1].

С эпидемией ожирения неразрывно связано увеличение численности больных СД 2. Сегодня в мире СД болеет каждый 10-й житель планеты. В 2021 г., согласно данным Международной диабетической федерации, насчитывалось 537 млн взрослых, больных СД, и прогнозируется прирост к 2030 г. до 643 млн человек [2]. Иными словами, ежегодно численность больных СД будет увеличиваться на 10–11 млн человек за счет пациентов из зоны «высокого риска», имеющих ожирение и предиабет, число которых сегодня превышает 540 млн [2].

По данным Международной диабетической федерации, в 2021 г. умерли 6,7 млн больных СД [2]. Только 10% этих людей погибают от причин, непосредственно связанных с СД, т.е. от диабетических ком, терминальной почечной недостаточности, гангрены и сепсиса. Основной же причиной гибели более 50–60% пациентов с СД 2 являются сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечная недостаточность и др. [3].

Распространенность ожирения и СД в России

В России распространенность ожирения оценивается при проведении инициативных эпидемиологических общероссийских исследований (NATION, ЭССЭ-РФ) и выборочных наблюдений за состоянием здоровья, проводимых Росстатом [4–6]. Результаты, полученные в перечисленных исследованиях, проведенных в 2015–2018 гг., совпадают и свидетельствуют, что 25–30% россиян старше 18 лет имеют ожирение, т.е. индекс массы тела (ИМТ)≥30 кг/м², что составляет не менее 40 млн человек.

Распространенность СД оценивается как по статистическим формам Росстата, так и по данным «Регистра больных СД», который представляет собой электронную базу данных всех пациентов с СД на территории России, обратившихся в государственные лечебные учреждения страны. Методологическим и организационным референс-центром «Регистра СД» является ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». С 2014 г. Регистр заполняется в онлайн-формате. Согласно обоим источникам (Росстат и «Регистр СД») по данным обращаемости в лечебные учреждения в России на конец 2021 г. зарегистрированы около 5 млн больных СД, что составляет 3,5% населения [3, 6].

Для объективизации данных об истинной распространенности СД в России в период 2013–2015 гг. по инициативе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» проведено Российское эпидемиологическое исследование NATION, в ходе которого случайным образом отобраны 26 620 жителей различных регионов страны в возрасте 20–79 лет. Вероятность СД 2 устанавливалась по уровню гликированного гемоглобина (HbA_1c)≥6,5%, предиабета – при 5,7≤HbA_1c<6,5%. В результате СД 2 выявлен у 5,4% обследованных, при этом почти 55% больных не знали о своей болезни [4]. Это позволяет предположить, что истинное число больных СД 2 в России превышает официально зарегистрированное более чем в 2 раза. Таким образом, прогнозируемое число больных СД в России в настоящее время составляет около 10–12 млн человек. Кроме того, согласно результатам этого же исследования около 20% населения (25 млн человек) находятся в состоянии предиабета [4].

Всегда ли СД сопутствует ожирению?

Ожирение является мощным самостоятельным фактором риска развития СД 2. Даже при отсутствии генетической предрасположенности ожирение повышает риск развития СД 2 в 8 раз [7, 8], но при наличии отягощенного семейного анамнеза по СД 2 или предрасполагающих генов ожирение повышает риски развития СД 2 в 15 раз [7, 8].

В то же время анализ клинических исследований и данные собственных наблюдений показали, что даже длительное – более 30 лет – наличие ожирения, в том числе морбидного (ИМТ≥40 кг/м²), у 10–30% пациентов не сопровождается развитием СД 2 [9, 10]. Это может означать, что такие лица имеют некие «защитные» механизмы, препятствующие быстрому развитию СД 2 при выраженном ожирении.

В серии клинических и экспериментальных исследований группа ученых из Института диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» и Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» поставили цель осуществить поиск «протективных» механизмов (гормональных, клеточных, генетических), обеспечивающих «защиту» от быстрого «срыва адаптации» углеводного обмена при нарастающей массе адипоцитов.

Гормональные изменения у лиц с ожирением

При обследовании 2 групп пациентов с равной длительностью морбидного ожирения (18–20 лет) и различным статусом углеводного обмена – без СД 2 и с наличием СД 2 – установлено, что при равных ИМТ, площади общей массы жира и длительности ожирения пациенты с СД 2 отличались от пациентов без СД 2 значимо большей площадью висцерального жира, большей степенью инсулинорезистентности (ИР), более низкой базальной и стимулированной секрецией инсулина, но большей стимулированной секрецией глюкагона, а также в 3 раза более низким профилем стимулированной секреции глюкагоноподобного пептида-1 – ГПП-1 (табл. 1) [11]. ГПП-1 – это инкретиновый гормон желудочно-кишечного тракта, продуцируемый L-клетками слизистой оболочки подвздошной кишки в ответ на пероральный прием углеводов, стимулирующий секрецию инсулина [12].

 

Таблица 1. Сравнение клинико-лабораторного и гормонального профиля больных с ожирением с СД 2 и без СД 2 Table 1. Comparison of clinical, laboratory, and hormonal profiles of obese patients with and without type 2 diabetes mellitus (DM 2)
	Больные с ожирением		p (U-test)
	без СД 2	с СД 2
ИМТ (кг/м2)	43,2 [40, 3; 46, 5]	42,3 [39, 1; 48, 3]	0,826
Длительность ожирения, годы	18 [15; 25]	20 [15; 27]	0,12
Площадь общей массы жира, %	47,5 [44; 49, 1]	45,3 [40, 2; 48, 4]	0,129
Площадь висцерального жира, уровень	160 [140; 181]	225 [190; 280]	<0,000001
ИР в ходе клэмп-теста (М-индекс, мг/кг×мин)	4,1 [3, 1; 5, 0]	1,5 [1, 0; 2, 2]	<0,000001
Базальная секреция инсулина, HOMA-B%	231,2 [154, 1; 321, 8]	119,2 [62, 0; 164, 9]	<0,000003
Стимулированная секреция инсулина (индекс инсулиногенности, мЕд/ммоль)	29,3 [17, 0; 58, 1]	14,8 [4, 9; 28, 4]	<0,0005
Стимулированная секреция глюкагона (площадь под кривой, пмоль/л×ч)	17,3 [15, 1; 19, 4]	25,2 [22, 8; 30, 1]	<0,000001
Стимулированная секреция ГПП-1 (площадь под кривой, пмоль/л×ч)	68,8 [51, 4; 84, 8]	22,3 [19, 3; 25, 8]	<0,000001

 

Снижение стимулированной секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку у лиц с СД 2 согласуется с результатами предыдущих наблюдений, однако механизм отсутствия подавления уровня глюкагона после приема пищи у этих больных непонятен [13]. Возможно, недостаточное подавление уровня глюкагона происходит из-за снижения секреции ГПП-1, который не только стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, но и является важным регулятором уровня глюкагона в постпрандиальный период [12].

Биология жировой ткани у лиц с ожирением

Остается неясным вопрос, каким же образом висцеральная жировая ткань оказывает диабетогенное влияние и способствует нарушениям углеводного обмена? Для ответа на этот вопрос у пациентов с ожирением с СД 2 и с нормальным углеводным обменом проанализированы образцы жировой ткани из двух депо – подкожного и висцерального. Образцы ткани получены у этих пациентов в ходе проведения бариатрических операций. Оценивались степень инфильтрации жировой ткани макрофагами, их фенотип (провоспалительный – М1 тип, или противовоспалительный – М2 тип) и размеры адипоцитов.

В результате выявлены существенные различия иммунофенотипа резидентных макрофагов жировой ткани и пролиферации мезенхимальных стволовых клеток (МСК) у больных СД 2 и без СД 2. Так, в жировых депо у больных СД 2 выявлены нарушения дифференцировки, пролиферации и самообновления МСК жировой ткани, что приводило к формированию крупных (гипертрофированных) адипоцитов. Размеры адипоцитов у пациентов с СД 2 в 1,5–2 раза больше, чем у больных без СД 2. Кроме того, у лиц с СД 2 наблюдалась в 2 раза большая инфильтрация жировой ткани, особенно висцеральной, макрофагами типа M1 и М2 со смещением их соотношения в сторону провоспалительной популяции макрофагов М1 типа, что указывало на повышенный уровень воспаления обоих жировых депо у больных СД 2. Напротив, адипоциты жировых депо больных без СД 2 отличались в 1,5–2 раза меньшими размерами и большим количеством клеток (гиперплазия клеток) [14]. Аналогичные результаты получены зарубежными авторами из Китая, повторившими дизайн нашего исследования и подтвердившими, что гипертрофия висцеральных адипоцитов у пациентов с ожирением сопряжена с выраженной ИР, сниженной секрецией инсулина и развитием СД 2 [15].

Таким образом, гипертрофия адипоцитов сопровождается инфильтрацией жировой ткани провоспалительными макрофагами, что способствует развитию ИР и последующих нарушений углеводного обмена.

Гены адипогенной дифференцировки у лиц с ожирением

Образцы висцеральной жировой ткани у пациентов с ожирением с СД 2 и без СД 2 исследованы в отношении экспрессии генов адипогенной дифференцировки (мРНК GLUT4, PPARy и FABP4). Обнаружено значимое снижение экспрессии этих генов у лиц с СД 2 (рис. 1). Кроме того, в ходе изучения полногеномных профилей экспрессии мРНК и микроРНК обнаружены 7 дифференциально экспрессирующихся микроРНК с уровнем значимости <0,1 после поправки на множественность сравнений. Пять из них имели повышенный уровень экспрессии в группе пациентов с СД 2: miR-204-5p, miR125b-5p, miR-125a-5p, miR320a, miR-99b, а 2 имели повышенный уровень экспрессии в группе пациентов без СД 2: miR-23b-3p и miR197-3p. Эти 7 микроРНК нацелены на 2 группы генов: матриксные металлопротеиназы и гены сигнального пути трансформирующего фактора роста β (см. рис. 1). Полученные данные свидетельствуют, что у больных СД 2 в большей степени активированы гены, регулирующие не адипогенную, но остеогенную дифференцировку жировой ткани [16]. В настоящее время наличие антагонистических взаимоотношений между процессами адипогенной и остеогенной дифференцировок является достаточно известным фактом [17]. Таким образом, можно предположить, что риск развития СД 2 у лиц с ожирением выше в том случае, если имеется смещение дифференцировки МСК жировых клеток в остеогенном направлении, что препятствует адипогенной дифференцировке и тем самым способствует развитию инсулиновой резистентности.

 

Рис. 1. Экспрессия генов-маркеров адипогенной дифференцировки в висцеральной жировой ткани пациентов с ожирением с СД 2 и без СД 2.

 

Взаимодействие «диабетогенных» гормональных, клеточных и генетических факторов при ожирении

Подводя итог проведенным исследованиям, можно констатировать, что риски развития СД 2 у лиц с ожирением определяются взаимодействием генетических, клеточных и гормональных факторов. Ключевым звеном риска диабетогенных изменений является активность генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку МСК адипоцитов: СД 2 развивается у тех людей, у которых нарушены пролиферация и адипогенная дифференцировка стволовых клеток. У таких пациентов формируется дефицит жировых депо, и в условиях продолжающегося поступления килокалорий происходит гипертрофия (увеличение в размерах) и перерастягивание старых адипоцитов, что активирует инфильтрацию жировой ткани провоспалительными макрофагами. Развивается субклиническое воспаление с последующим снижением чувствительности ткани к инсулину и развитием СД 2.

Напротив, у людей с ожирением и сохранной генетической регуляцией адипогенной дифференцировки стволовых клеток жировой ткани происходит обновление жировых депо за счет гиперплазии (увеличения количества) адипоцитов, что сопровождается лишь незначительной воспалительной инфильтрацией макрофагами, при этом сохраняются резервы секреции гормонов (инсулина, ГПП-1), позволяющих преодолеть диабетогенное воздействие избыточной жировой массы.

Оба «сценария» последовательности событий у лиц с ожирением, приводящим к развитию СД 2, и ожирением без развития углеводных нарушений, основанных на генетической предрасположенности, перестройки клеточных и гормональных факторов, отражены на рис. 2.

 

Рис. 2. Взаимодействие генетических, клеточных и гормональных факторов у лиц с ожирением, приводящее и не приводящее к развитию СД 2 [14].

 

Перспективы дальнейших исследований в области биологии жировой ткани

Хорошо известно, что снижение массы тела у лиц с ожирением приводит к улучшению метаболических показателей. Наиболее эффективны в этом плане бариатрические вмешательства, которые приводят к снижению массы подкожной и висцеральной жировой ткани до 20–30% и ремиссии СД 2 [18]. Остается ряд вопросов: обратимы ли патологические изменения функции МСК жировой ткани пациентов с ожирением и СД 2 на фоне снижения массы тела и ремиссии СД 2 после бариатрических операций? Восстанавливается ли их пролиферативный и адипогенный потенциал? Снижается ли инфильтрация жировой ткани провоспалительными макрофагами? Как изменяется экспрессия генов, регулирующих биологию жировой ткани? К сожалению, количество клинических исследований, посвященных этому вопросу, пока крайне ограничено.

Впереди предстоит серия клинических и экспериментальных работ коллективов Института диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» и Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» в рамках гранта РНФ 2022–2024 гг., которая позволит найти ответ на эти вопросы. Если гипотеза о ключевой роли МСК жировой ткани в предрасположенности к развитию СД 2 правильна, то обратимость патологии прогениторных клеток будет представлять новую мишень для терапии метаболических нарушений при ожирении.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.В. Шестакова – концепция работы, написание текста; Е.А. Шестакова – концепция работы, написание текста; И.А. Скляник – редактирование текста; Ю.С. Стафеев – редактирование текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Authors’ contribution. The authors declare their authorship to meet the ICMJE criteria. Marina V. Shestakova — study concept, text writing; Ekaterina A. Shestakova — study concept, text writing; Igor A. Sklyanik — text editing; Iurii S. Stafeev — text editing. All authors contributed substantially to the study and preparation of the paper and read and approved the final version before publication.

Источник финансирования. Реализация проекта осуществляется в рамках гранта Российского научного фонда (РНФ) №22-15-00365.

Funding source. The project is implemented within the Russian Science Foundation (RSF) Grant No. 22-15-00365.

About the authors

Marina V. Shestakova

National Medical Research Center for Endocrinology

Author for correspondence.
Email: shestakova.mv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5057-127X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. диабетологии и диетологии, дир. Института диабета, зам. дир. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Shestakova

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: shestakova.mv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6612-6851

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

Igor A. Sklyanik

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: shestakova.mv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7768-4717

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. прогнозирования и инноваций диабета, эндокринолог отд. ожирения и патологии метаболизма ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

Iurii S. Stafeev

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: shestakova.mv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3514-3936

канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files