Pure red cell aplasia of the bone marrow in combination with thymoma. A literature review and own data

Full Text

АГА - агрегат-гемагглютинационная проба ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ИГХ - иммуногистохимическое исследование ИФА - иммуноферментный анализ КМ - костный мозг КТ - компьютерная томография МАЭМ - межвидовой антиген эритробластов млекопитающих МРТ - магнитно-резонансная томография ПККА - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ CD - кластер дифференцировки IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G Pr1d-антиген - протеолитический антиген мембраны эритроцитов Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) - синдром частичного или полного отсутствия клеток красного ряда в костном мозге (КМ; эритрокариоцитов <5%), который проявляется глубокой нормохромной нормоцитарной анемией, ретикулоцитопенией 1% и менее. Созревание лейкоцитов и тромбоцитов не нарушается. В биохимическом анализе крови определяется перегрузка железом (высокое содержание ферритина и сывороточного железа). Появляется зависимость от частых трансфузий эритроцитной массы, что ведет к посттрансфузионному гемосидерозу паренхиматозных органов и кожи. Содержание эритропоэтина зачастую повышено. Причиной смерти служат декомпенсация кровообращения и инфекции [1-5]. Первое упоминание ПККА в литературе датируется 1922 г. (P. Kaznelson, 1922), где описывается история болезни женщины, причиной смерти которой явилась глубокая анемия. В КМ отсутствовали эритроидные клетки. Содержание тромбоцитов было нормальным, что поставило точку в дискуссии о происхождении тромбоцитов из нормобластов [3, 6]. Первыми публикациями сочетания ПККА с тимомой считаются сообщения A. Matraz и A. Priezel в 1928 г., а также Polayes и Lederer в 1930 г. [7, 8]. Тимома является редким типом опухоли вилочковой железы, и ПККА среди пациентов с тимомой развивается менее чем в 5% случаев, в то время как частота тимомы составляет 7-10% у пациентов с ПККА [9]. Патогенез Первые попытки описать патогенез ПККА впервые предприняты S.B. Krantz и V. Kao в 1967 г. Они показали, что in vitro плазма пациента подавляет синтез гема эритрокариоцитами донора [10]. В 1968 г. J. Jepson и L. Lowenstein сообщили, что плазма больных ПККА останавливает пролиферацию эритроидных клеток в КМ у мышей с полицитемией [11]. Последующие работы S.B. Krantz и соавт. показали, что в плазме 60% больных ПККА обнаруживаются антитела иммуноглобулина (Ig) класса G (IgG), направленные против антигена ядерных элементов красного ростка - эритрокариоцитов [12]. В 1980 г. В.С. Тер-Григоров и соавт. определили, что специфические антитела, обнаруживаемые в сыворотке большинства пациентов с ПККА, направлены против межвидового антигена эритробластов млекопитающих (МАЭМ), который экспрессирован на клеточной мембране эритрокариоцитов [13]. Е.Б. Мечетнер разработал и описал методические аспекты этой проблемы в своей диссертации [14]. Л.И. Идельсон и соавт. обнаружили, что на мембране эритроцитов больных ПККА с помощь агрегат-гемагглютинационной пробы (АГА) выявляются антитела класса IgA, реже IgG, либо оба класса одновременно, которые направлены к Pr1d-антигену эритроцитов. При этом проба Кумбса всегда была отрицательной [15]. В некоторых случаях ПККА обнаруживаются антитела к эритропоэтину [16]. Также показано, что у пациентов с тимомой обнаруживаются CD8+ Т-лимфоциты, несущие иммуноглобулиновые рецепторы для антигена эритрокариоцитов, которые сходны по идиотипу с сывороточными антителами той же специфичности. Это соответствует данным литературы о CD8 субпопуляции лимфоцитов, активных у больных ПККА [17]. Патофизиологические аспекты взаимосвязи тимомы с ПККА до конца не ясны, но большинство авторов считают аутоиммунный механизм (как проявление паранеопластического синдрома), который по своим механизмам похож на иммунные процессы при идиопатической ПККА, что приводит к появлению аномально функционирующих NK- и Т-клеток, которые опосредуют прямые цитотоксические реакции против клеток красного ростка кроветворения в КМ и появление аутоантител IgG (реже IgM) на поверхности эритрокариоцитов [4, 18-22]. Последнее время существенная роль отводится мутации гена STAT3 в CD8+ T-клетках, что, вероятно, приводит к избирательному ингибированию предшественников эритроидного ряда у пациентов с ПККА [21, 23]. Классификация ПККА В настоящее время нет общепринятой классификации ПККА, которая включала бы все формы заболевания, в полной мере охватывала как этиологические, так и патогенетические факторы, а также особенности клинического течения. Зарубежные авторы используют классификацию, предложенную в 1993 г. Wintrobe и Darry M. Williams и модифицированную в 2013 г. J. Lipton и соавт., в которой выделяются три основные формы ПККА - врожденная (анемия Даймонда-Блекфана), приобретенная и вторичная [24, 25]. В нашей стране используется отечественная классификация 1997 г. [18]. В отличие от зарубежной классификации в ней выделяют 5 форм (табл. 1). Диагностика Диагноз тимомы устанавливают на основании данных лучевых методов исследования - рентгенографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) и морфологии опухоли с иммуногистохимическим исследованием (ИГХ). Диагноз ПККА устанавливается по следующим критериям: 1. Общий анализ крови, в котором обнаруживается нормохромная нормоцитарная анемия, ретикулоцитопения 1% и менее, при наличии нормальных значений лейкоцитов и тромбоцитов. 2. Исследования КМ: в миелограмме определяется снижение эритрокариоцитов менее 5% при сохранности других ростков кроветворения. В трепанобиоптате - нормальное соотношение жировой ткани и деятельного КМ без фиброза с резким снижением или отсутствием клеток красного ростка кроветворения, без изменения гранулоцитов и мегакариоцитов. 3. Биохимический анализ крови - повышение содержания ферритина, сывороточного железа и эритропоэтина. 4. Цитогенетическое исследование не выявляет аномалий, кроме редких случаев -5q синдрома. 5. Определение иммунологических маркеров. Прямая проба Кумбса в большинстве случаев отрицательна. Выполнение АГА или иммуноферментного анализа (ИФА) для определения IgA и/или IgG на мембране эритроцитов - всегда дает положительный результат. Редко удается выявление анти-МАЭМ антител в сыворотке крови. 6. Исключение инфекции парвовируса В19 проводится полимеразной цепной реакцией (ПЦР), что особенно важно для ВИЧ-инфицированных пациентов при низком содержании CD4+-клеток (менее 100 кл/мкл), где парвовирус В19 выступает как оппортунистическая инфекция. Собственные данные Нами приводятся 8 собственных наблюдений, из них 7 описаны ранее, но не были представлены в широкой печати [18] (табл. 2). Наблюдали 7 женщин и 1 мужчину в возрасте от 44 до 68 лет (медиана возраста 56 лет). Семи пациентам произведена операция тимомэктомия - ремиссии не получены. Вес удаленных тимом составил от 200 до 780 г. Морфологический вариант веретеноклеточной тимомы установлен у 2 пациентов, ранее считавшийся наиболее частым вариантом с развитием ПККА. В качестве терапии у 7 пациентов использовались различные иммунодепрессантные и цитостатические средства (1 пациентке терапия не проводилась из-за противопоказаний) - кортикостероидные гормоны, азатиоприн, малые дозы цитарабина и хлорбутин, циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин. У 5 из 8 больных достигнуты полные ремиссии ПККА, продолжительностью от 6 мес до 7 лет. Две ремиссии получены после применения циклофосфамида, 3 - после применения циклоспорина. Основной лабораторный синдром - глубокая нормохромная нормоцитарная анемия с ретикулоцитопенией (табл. 3). В миелограмме пациентов выявлено резкое сужение и фактически полное отсутствие эритрокариоцитов. Такая картина оставалась на протяжении всего течения заболевания, если ремиссия не наступала. В трепанобиоптатах подвздошной кости выявлено: у 5 - умеренная гипоплазия с очаговым фиброзом, у 2 - нормальное соотношение жировой ткани и клеток КМ, в одном случае - гипоплазия костного мозга без признаков фиброза (табл. 4). Показано отсутствие гемолиза и выявление негемолитических анти-Pr1d-антител на мембране эритроцитов. Выявлены антитела к антигену эритрокариоцитов (МАЭМ). Четверо пациентов посттрансфузионно инфицированы вирусным гепатитом В (табл. 5). Клинический случай, пациент 8 Пациентка А., 1956 г. р., медсестра. Росла и развивалась нормально. В 2010 г. выявлен системный васкулит с поражением почек и развитием хронической почечной недостаточности. С 2010 по 2012 г. находилась на гемодиализе. В 2012 г. произведена аллогенная трансплантация трупной почки. В 2016 г. по результатам рентгено- и КТ-исследований обнаружена тимома размером 51×48×45 мм с прорастанием в окружающие ткани. Произведено частичное удаление опухоли. При гистологическом исследовании выявлена тимома типа В3. С января по апрель 2017 г. проведено 5 курсов химиотерапии (паклитаксел и карбоплатин). При КТ-исследовании выявлена инвазивная тимома размером 51×32×42 мм с наличием мягкотканных масс в просвете верхней полой вены, метастазами в лимфатические узлы средостения и плевру правого легкого (см. рисунок). В апреле 2017 г. впервые отмечено снижение содержания гемоглобина до 87 г/л, размеры селезенки не увеличены. Многократно получала гемотрансфузии эритроцитной массы. В миелограмме резкое снижение эритроидного ростка (все эритрокариоциты 0,4%). Установлен диагноз тимомы типа В3 в сочетании с ПККА. Выявлен посттрансфузионный гемосидероз - концентрация железа 2612 мкг/л. Проводилась симптоматическая терапия: гемотрансфузии эритроцитной массы по индивидуальному подбору, деферазирокс 500 мг 1 раз в сутки, метилпреднизолон 4 мг в день (непрерывный прием с 2010 г.). В качестве патогенетической терапии тимомы назначен октреотид. В сентябре 2017 г. больная умерла в результате бытовой тупой травмы живота с разрывом селезенки и собственной левой почки. Обсуждение Из-за редкости сочетания ПККА с тимомой не существует стандартизированных руководств по терапии. Изначально курация пациента начиналась с удаления тимомы, в результате ремиссия ПККА достигалась у 25-30% пациентов [26]. Однако C.A. Thompson и D.P. Steensma сообщали о 13 случаях тимомы с ПККА за 50 лет, где резекция тимомы у 12 пациентов не дала ремиссии ПККА. Далее терапия включала даназол, кортикостероиды, а также другие иммунодепрессанты (циклоспорин, антитимоцитарный глобулин и азатиоприн), цитотоксические средства (низкие дозы циклофосфамида), андрогены, спленэктомию и ритуксимаб [27]. Li Peng и соавт. сообщали о пациентке с ПККА, развившейся через 9 лет после операции резекции тимомы. Терапия CsA восстановила чувствительность опухоли к химиотерапии (докситацел и цисплатин) и привела к полной ремиссии ПККА [28]. Satoru Moriyama и соавт. с 2004 по 2015 г. наблюдали 146 пациентов с резецированной тимомой, из которых у 8 (5,4%) пациентов (тимомы B2 и B3 типа по классификации ВОЗ) диагностирована ПККА. У 4 пациентов получена полная ремиссия на последующей терапии циклоспорином [29]. В целом современные публикации показали, что оптимальным подходом к лечению ПККА с тимомой является применение иммуносупрессивной и цитостатической терапии: глюкокортикостероиды, циклоспорин, циклофосфамид, антитимоцитарный глобулин и др., что полностью совпадает с нашими данными о схемах лечения и способах достижения ремиссий у таких пациентов [1, 20, 27-30] (см. табл. 2). Заключение Представлены данные 8 пациентов с редким сочетанием тимомы и ПККА. Морфология тимом далеко не всегда соответствовала веретеноклеточной тимоме (2 из 8), которая ранее считалась наиболее частым вариантом с развитием ПККА. Приведены данные в пользу аутоиммунного генеза ПККА, гуморального и клеточного. Удаление тимомы ни в одном случае не привело к ремиссии ПККА. Полная ремиссия достигнута у 5 из 8 пациентов терапией циклофосфамидом и циклоспорином. Патогенез сочетания тимомы и ПККА остается неясным и требует изучения. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A A Petrenko

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

A V Pivnik

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: pivnikav@gmail.com
Moscow, Russia

G A Dudina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

M G Dubnitskaya

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Moscow, Russia

References

Supplementary files