Возможности терапевтической коррекции гипераммониемии и минимальной печеночной энцефалопатии у пациентов с хроническим гепатитом С на доцирротической стадии

Полный текст

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфат КЧСМ-тест - тест критической частоты слияния мельканий МПЭ - минимальная печеночная энцефалопатия ПДД - правила дорожного движения ПЭ - печеночная энцефалопатия ТСЧ - тест связей чисел LOLA - L-орнитин-L-аспартат Энцефалопатия определяется как патологическое изменение функций головного мозга невоспалительного генеза, вызванное различными факторами и проявляющееся разнообразными нервно-психическими нарушениями. Под термином «печеночная энцефалопатия» (ПЭ) понимают весь комплекс церебральных нарушений, развивающихся вследствие острого или хронического поражения печени. Потенциально обратимые неврологические и психические нарушения вариабельны по интенсивности и могут наблюдаться в различных комбинациях, что позволяет выделить стадии ПЭ, которые по сути, с учетом их обратимости, являются степенями тяжести [1-3]. В развитии ПЭ принимают участие два основных механизма: 1) наличие тяжелого острого или хронического заболевания печени, сопровождающегося выраженным снижением ее детоксицирующей функции (обусловливает развитие «эндогенной» или «истинной» ПЭ); 2) формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсичных продуктов кишечного происхождения в головной мозг (обусловливает развитие портосистемной энцефалопатии) [1, 4]. Многочисленные результаты исследований дают основание утверждать, что аммиак является одним из важнейших нейротоксических метаболитов. Наиболее значительные количества аммиака образуются вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных его источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипортальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге [1, 5, 6]. Заболевания печени ведут как к снижению скорости детоксикации аммиака, так и к избыточному поступлению последнего в системную циркуляцию за счет портокавального шунтирования. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астроцитов, снижение активности нейрональных хлорных каналов, подавление образования аденозинтрифосфата (АТФ) и возбуждающих нейротрансмиттеров - глутамата и аспартата [6, 7]. Минимальная печеночная энцефалопатия (МПЭ), обозначаемая также как латентная и субклиническая, при помощи специальных методов может быть диагностирована у 30-85% больных циррозом, т. е. представляет собой наиболее частое осложнение заболеваний печени вне зависимости от этиологии [4, 8]. Важнейшее клинико-социальное значение МПЭ определяется развитием когнитивной дисфункции. Последняя проявляется неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, в первую очередь при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [9-11]. Гипераммониемия и МПЭ могут наблюдаться также у пациентов с портальной гипертензией нецирротического генеза [12], а согласно данным отдельных авторов - на доцирротической стадии хронических болезней печени [13]. Последняя проблема, в том числе ее клинические проявления и последствия, изучены недостаточно, что и послужило основанием для инициации настоящего исследования. Цель исследования - изучение социальных последствий когнитивных расстройств при минимальной печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом С (генотип 1) и возможностей их фармакологической коррекции L-орнитином-L-аспартатом (LOLA, Гепа-Мерц). Задачи исследования: • оценка динамики психометрических тестов: критической частоты слияния мельканий (КЧСМ-тест), теста связей чисел (ТСЧ); • оценка динамики лабораторных показателей: биохимических параметров, концентрации иона аммония в плазме крови; • оценка динамики частоты нарушения пациентами правил дорожного движения (ПДД). Материалы и методы Исследуемая группа включала 60 пациентов мужского пола, с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 1» со стадией фиброза F1 по шкале METAVIR и наличием МПЭ по данным психометрических тестов. Средний возраст обследованных составил 34,2±5,3 года. В контрольную группу вошли 20 здоровых мужчин в возрасте 34,1±5,8 года без заболеваний печени. Критерии исключения: водительский стаж менее 3 лет; анамнестические указания на тяжелую черепно-мозговую травму, острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения, болезнь Меньера, хронические головные боли, глаукому и другие заболевания, которые могли послужить прямой или косвенной причиной нарушения способности к вождению автомобиля; наличие другой хронической патологии печени. Испытуемые, давшие письменное согласие на участие в исследовании и соответствовавшие критериям отбора, проходили предварительное тестирование, которое включало: • оценку концентрации внимания, памяти, интеллекта, выявление нарушений счета, поведения, координации движений; • осмотр врачом в ходе выполнения тестов (настроение, двигательная активность, доступные осмотру кожные покровы и слизистые оболочки); • КЧСМ-тест, ТСЧ. Основной группе назначена интермиттирующая терапия LOLA по 15 г утром однократно в течение 2 мес с последующим 2-месячным перерывом. Ежемесячно проводились общий осмотр пациентов, биохимический анализ крови, определение концентрации иона аммония в крови, психометрические тесты (рис. 1). Скрининговое обследование и методы контроля эффективности терапии: • жалобы, объективный осмотр пациента; • общий анализ крови; • биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза - АЛТ - и аспартатаминотрансфераза - АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин, билирубин, глюкоза, холестерин, триглицериды, креатинин); • HBsAg, анти-HBcore, анти-HCV, анти-ВИЧ; • HCV РНК, определение генотипа HCV; • международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс; • ТТГ, Т4 свободный; • маркеры тезаурисмозов (церулоплазмин, ферритин, α1-антитрипсин); • α-фетопротеин; • концентрация иона аммония в венозной крови с помощью спектрофотометра BECKMAN DU Series 520 (Германия) энзиматическим методом; • определение КЧСМ с помощью аппарата Hepatonorm Analyzer 2003 (Германия); • ТСЧ; • пункционная биопсия печени. Конечной точкой оценки эффективности терапии LOLA являлась частота нарушений ПДД, которая определялась за предыдущий год и за период исследования по базе данных ГИБДД. Результаты Клинические и биохимические показатели. Интермиттирующий пероральный прием LOLA хорошо переносился всеми пациентами. Со стороны общего анализа крови и основных биохимических параметров значимых изменений не отмечалось. Колебания активности АЛТ и АСТ в процессе терапии были минимальными и соответствовали хроническому гепатиту С с низкой активностью (рис. 2). Колебания уровня сывороточного билирубина не выходили за пределы нормальных значений (рис. 3). Ион аммония. Значимое снижение концентрации иона аммония наблюдалось в первые месяцы после начала приема LOLA, сохраняясь в межкурсовый период и достигнув достоверного отличия от исходного уровня через 5 мес (135,53 и 82,9 мкмоль/л; р=0,002). После окончания первого курса LOLA различия между основной группой и группой контроля нивелировались. Нормальная концентрация NH4+ поддерживалась на протяжении всего исследования, не исключая промежутки между курсами (рис. 4). Психометрические тесты. Результаты КЧСМ-теста достоверно улучшились уже к окончанию 1-го месяца терапии LOLA (р=0,008), сохраняясь на достигнутом уровне на протяжении 9 мес. Начиная с 10-го месяца, после окончания последнего курса, наметилась тенденция к возвращению показателей к исходному уровню, однако они не имели статистически значимого отличия от контрольной группы (рис. 5). Улучшение показателей ТСЧ было более постепенным, но по достижении минимальных значений через 5 мес (отличие от исходных достоверно; р<0,001), они сохранялись на этом уровне в течение всего исследования (рис. 6). Нарушения ПДД. За период проведения исследования частота нарушений ПДД участниками снизилась с 60 до 40% (р=0,03), сравнявшись с показателями контрольной группы (рис. 7). Обсуждение Результаты множества исследований - как экспериментальных, так и клинических - дают основание постулировать роль аммиака в качестве одного из важнейших нейротоксических метаболитов [7, 14]. Как известно, наиболее значительное его количество образуется вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипортальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге [5, 7]. Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с влиянием его на несколько функциональных систем [1, 7]. Во-первых, аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата: α-Кетоглутарат + NADH + Н+ + NH3 → Глутамат + NAD+. Уменьшение концентрации α-кетоглутарата, в свою очередь, приводит к: 1) угнетению реакций трансаминирования и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.); 2) снижению концентрации метаболитов цитратного цикла, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2. Усиленное образование и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для клеток головного мозга. Во-вторых, повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону. Алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, к которому также наиболее чувствительны нейроны головного мозга. В-третьих, высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани при участии глутаминсинтетазы: Глутамат + NH3 + АТФ → Глутамин + АДФ + Н3РO4. Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях может вызвать отек мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез гамма-аминомасляной кислоты - основного тормозного медиатора. Наконец, избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, оказывая таким образом негативное влияние на проведение нервных импульсов. R. Jalan и соавт. недавно продемонстрировали, что аммиак способен самостоятельно активировать звездчатые клетки печени. Это закономерно ведет к нарушению печеночного кровотока, гиперпродукции экстрацеллюлярного матрикса и, как результат, прогрессированию фиброза [5]. Связь МПЭ со снижением скорости реакции у опытных водителей изучена и описана в литературе [9-11]. Принципиальным отличием нашего исследования от проведенных ранее служит изучение связи биохимических причин когнитивных нарушений с начальными изменениями печени и попытка медикаментозного воздействия на них. Именно поэтому группа испытуемых сформирована из больных хроническим гепатитом С с низкой биохимической и гистологической активностью и минимальным фиброзом. Прием LOLA в дробном режиме - 2 мес через 2 мес - позволял осуществлять контроль сохранения эффекта терапии во время перерывов. Влияние терапии LOLA на биохимические показатели практически отсутствовало: активность АЛТ колебалась в пределах 61-76 Ед/л, отражая наличие у пациентов хронического гепатита; колебания уровня сывороточного билирубина не выходили за пределы нормальных значений. Вместе с тем ранее публиковались данные о возможном гепатопротективном эффекте LOLA, проявлявшемся в улучшении биохимических показателей у больных с хронической патологией печени [13]. По-видимому, данный эффект обусловлен обсуждавшимся выше универсальным токсическим действием аммиака. Показательна динамика сывороточной концентрации иона аммония. Она начала снижаться уже в течение 1-го месяца терапии, причем эта тенденция сохранялась и в промежутках между курсами LOLA. Через 5 мес концентрация NH4+ достигла достоверного отличия от исходного, сравнявшись со значениями контрольной группы. Эти показатели поддерживались на достигнутом уровне на протяжении всего периода лечения и наблюдения. Данный результат отражает основной механизм действия LOLA - ускорение процессов детоксикации аммиака - и тесно связан с улучшением результатов психометрических тестов [14]. Изменения результатов двух психометрических тестов - КЧСМ и ТСЧ - на фоне применения препарата различались. Как на этапе скрининга, так и на протяжении всего исследования значимые различия между основной и контрольной группами по данным КЧСМ-теста отсутствовали. При этом в периоды терапии LOLA наблюдалось достоверное улучшение показателей, которые постепенно вернулись к исходным значениям ко времени завершения исследования. Результаты же ТСЧ улучшались в течение первых 5 мес (особенно заметно в первые 2 мес), сохраняясь на этом уровне в течение всего периода наблюдения. Следует отметить, что во второй половине исследования показатели ТСЧ оказались лучше, чем в контрольной группе. На основании результатов нашей работы можно констатировать, что прием LOLA способствует снижению концентрации иона аммония в крови и улучшению психомоторных реакций. Это послужило базисом для достижения конечной точки исследования - частоты нарушений ПДД. За год интермиттирующего приема LOLA она снизилась в полтора раза и сравнялась с таковой в контрольной группе. Таким образом, мы полагаем, что, нормализуя обмен аммиака у лиц с патологией печени на доцирротической стадии, можно нивелировать влияние гипераммониемии на когнитивные функции в ситуациях, требующих концентрации внимания. Выводы Отражением наличия МПЭ у пациентов с хроническим гепатитом С на начальной стадии заболевания печени могут быть когнитивные нарушения (снижение скорости выполнения психометрических тестов, нарушение концентрации внимания при управлении транспортным средством). Одной из причин этого служит увеличение концентрации аммиака в сыворотке крови. Интермиттирующая терапия LОLА в течение 12 мес позволила констатировать снижение сывороточной концентрации иона аммония и, как следствие, уменьшение времени выполнения теста связи чисел и снижение частоты нарушений ПДД. Это может оказать существенное социальное влияние на снижение аварийности в целом. Проведенное исследование может явиться основой для внесения изменений в перечень необходимых обследований для выдачи водителям медицинского заключения. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Алексей Олегович Буеверов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: bcl72@yandex.ru
д.м.н., проф. каф. медико-социальной эксперитизы, неотложной и поликлинической терапии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; в.н.с. отд-ния гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» Москва, Россия

Павел Олегович Богомолов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

к.м.н., научный руководитель отд-ния гепатологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» Москва, Россия

Игорь Вениаминович Маев

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

д.м.н., проф., академик РАН, проректор по учебной работе ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Москва, Россия

Мария Владиславовна Мациевич

ООО «Клиническая больница Центросоюза»

к.м.н., зав. отд-нием гастроэнтерологии ООО «Клиническая больница Центросоюза» Москва, Россия

Ольга Владимировна Уварова

МУ «Больница Центросоюза Российской Федерации»

врач-гастроэнтеролог отд-ния терапии №2 МУ «Больница Центросоюза РФ» Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы