Possibilities of therapeutic correction of hyperammonemia and minimal hepatic encephalopathy in patients with chronic hepatitis C at the pre-cirrhotic stage

Full Text

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфат КЧСМ-тест - тест критической частоты слияния мельканий МПЭ - минимальная печеночная энцефалопатия ПДД - правила дорожного движения ПЭ - печеночная энцефалопатия ТСЧ - тест связей чисел LOLA - L-орнитин-L-аспартат Энцефалопатия определяется как патологическое изменение функций головного мозга невоспалительного генеза, вызванное различными факторами и проявляющееся разнообразными нервно-психическими нарушениями. Под термином «печеночная энцефалопатия» (ПЭ) понимают весь комплекс церебральных нарушений, развивающихся вследствие острого или хронического поражения печени. Потенциально обратимые неврологические и психические нарушения вариабельны по интенсивности и могут наблюдаться в различных комбинациях, что позволяет выделить стадии ПЭ, которые по сути, с учетом их обратимости, являются степенями тяжести [1-3]. В развитии ПЭ принимают участие два основных механизма: 1) наличие тяжелого острого или хронического заболевания печени, сопровождающегося выраженным снижением ее детоксицирующей функции (обусловливает развитие «эндогенной» или «истинной» ПЭ); 2) формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсичных продуктов кишечного происхождения в головной мозг (обусловливает развитие портосистемной энцефалопатии) [1, 4]. Многочисленные результаты исследований дают основание утверждать, что аммиак является одним из важнейших нейротоксических метаболитов. Наиболее значительные количества аммиака образуются вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных его источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипортальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге [1, 5, 6]. Заболевания печени ведут как к снижению скорости детоксикации аммиака, так и к избыточному поступлению последнего в системную циркуляцию за счет портокавального шунтирования. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астроцитов, снижение активности нейрональных хлорных каналов, подавление образования аденозинтрифосфата (АТФ) и возбуждающих нейротрансмиттеров - глутамата и аспартата [6, 7]. Минимальная печеночная энцефалопатия (МПЭ), обозначаемая также как латентная и субклиническая, при помощи специальных методов может быть диагностирована у 30-85% больных циррозом, т. е. представляет собой наиболее частое осложнение заболеваний печени вне зависимости от этиологии [4, 8]. Важнейшее клинико-социальное значение МПЭ определяется развитием когнитивной дисфункции. Последняя проявляется неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, в первую очередь при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [9-11]. Гипераммониемия и МПЭ могут наблюдаться также у пациентов с портальной гипертензией нецирротического генеза [12], а согласно данным отдельных авторов - на доцирротической стадии хронических болезней печени [13]. Последняя проблема, в том числе ее клинические проявления и последствия, изучены недостаточно, что и послужило основанием для инициации настоящего исследования. Цель исследования - изучение социальных последствий когнитивных расстройств при минимальной печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом С (генотип 1) и возможностей их фармакологической коррекции L-орнитином-L-аспартатом (LOLA, Гепа-Мерц). Задачи исследования: • оценка динамики психометрических тестов: критической частоты слияния мельканий (КЧСМ-тест), теста связей чисел (ТСЧ); • оценка динамики лабораторных показателей: биохимических параметров, концентрации иона аммония в плазме крови; • оценка динамики частоты нарушения пациентами правил дорожного движения (ПДД). Материалы и методы Исследуемая группа включала 60 пациентов мужского пола, с диагнозом «хронический гепатит С, генотип 1» со стадией фиброза F1 по шкале METAVIR и наличием МПЭ по данным психометрических тестов. Средний возраст обследованных составил 34,2±5,3 года. В контрольную группу вошли 20 здоровых мужчин в возрасте 34,1±5,8 года без заболеваний печени. Критерии исключения: водительский стаж менее 3 лет; анамнестические указания на тяжелую черепно-мозговую травму, острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения, болезнь Меньера, хронические головные боли, глаукому и другие заболевания, которые могли послужить прямой или косвенной причиной нарушения способности к вождению автомобиля; наличие другой хронической патологии печени. Испытуемые, давшие письменное согласие на участие в исследовании и соответствовавшие критериям отбора, проходили предварительное тестирование, которое включало: • оценку концентрации внимания, памяти, интеллекта, выявление нарушений счета, поведения, координации движений; • осмотр врачом в ходе выполнения тестов (настроение, двигательная активность, доступные осмотру кожные покровы и слизистые оболочки); • КЧСМ-тест, ТСЧ. Основной группе назначена интермиттирующая терапия LOLA по 15 г утром однократно в течение 2 мес с последующим 2-месячным перерывом. Ежемесячно проводились общий осмотр пациентов, биохимический анализ крови, определение концентрации иона аммония в крови, психометрические тесты (рис. 1). Скрининговое обследование и методы контроля эффективности терапии: • жалобы, объективный осмотр пациента; • общий анализ крови; • биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза - АЛТ - и аспартатаминотрансфераза - АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин, билирубин, глюкоза, холестерин, триглицериды, креатинин); • HBsAg, анти-HBcore, анти-HCV, анти-ВИЧ; • HCV РНК, определение генотипа HCV; • международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс; • ТТГ, Т4 свободный; • маркеры тезаурисмозов (церулоплазмин, ферритин, α1-антитрипсин); • α-фетопротеин; • концентрация иона аммония в венозной крови с помощью спектрофотометра BECKMAN DU Series 520 (Германия) энзиматическим методом; • определение КЧСМ с помощью аппарата Hepatonorm Analyzer 2003 (Германия); • ТСЧ; • пункционная биопсия печени. Конечной точкой оценки эффективности терапии LOLA являлась частота нарушений ПДД, которая определялась за предыдущий год и за период исследования по базе данных ГИБДД. Результаты Клинические и биохимические показатели. Интермиттирующий пероральный прием LOLA хорошо переносился всеми пациентами. Со стороны общего анализа крови и основных биохимических параметров значимых изменений не отмечалось. Колебания активности АЛТ и АСТ в процессе терапии были минимальными и соответствовали хроническому гепатиту С с низкой активностью (рис. 2). Колебания уровня сывороточного билирубина не выходили за пределы нормальных значений (рис. 3). Ион аммония. Значимое снижение концентрации иона аммония наблюдалось в первые месяцы после начала приема LOLA, сохраняясь в межкурсовый период и достигнув достоверного отличия от исходного уровня через 5 мес (135,53 и 82,9 мкмоль/л; р=0,002). После окончания первого курса LOLA различия между основной группой и группой контроля нивелировались. Нормальная концентрация NH4+ поддерживалась на протяжении всего исследования, не исключая промежутки между курсами (рис. 4). Психометрические тесты. Результаты КЧСМ-теста достоверно улучшились уже к окончанию 1-го месяца терапии LOLA (р=0,008), сохраняясь на достигнутом уровне на протяжении 9 мес. Начиная с 10-го месяца, после окончания последнего курса, наметилась тенденция к возвращению показателей к исходному уровню, однако они не имели статистически значимого отличия от контрольной группы (рис. 5). Улучшение показателей ТСЧ было более постепенным, но по достижении минимальных значений через 5 мес (отличие от исходных достоверно; р<0,001), они сохранялись на этом уровне в течение всего исследования (рис. 6). Нарушения ПДД. За период проведения исследования частота нарушений ПДД участниками снизилась с 60 до 40% (р=0,03), сравнявшись с показателями контрольной группы (рис. 7). Обсуждение Результаты множества исследований - как экспериментальных, так и клинических - дают основание постулировать роль аммиака в качестве одного из важнейших нейротоксических метаболитов [7, 14]. Как известно, наиболее значительное его количество образуется вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипортальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге [5, 7]. Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с влиянием его на несколько функциональных систем [1, 7]. Во-первых, аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата: α-Кетоглутарат + NADH + Н+ + NH3 → Глутамат + NAD+. Уменьшение концентрации α-кетоглутарата, в свою очередь, приводит к: 1) угнетению реакций трансаминирования и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофамина и др.); 2) снижению концентрации метаболитов цитратного цикла, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2. Усиленное образование и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для клеток головного мозга. Во-вторых, повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону. Алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, к которому также наиболее чувствительны нейроны головного мозга. В-третьих, высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани при участии глутаминсинтетазы: Глутамат + NH3 + АТФ → Глутамин + АДФ + Н3РO4. Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях может вызвать отек мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез гамма-аминомасляной кислоты - основного тормозного медиатора. Наконец, избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы, оказывая таким образом негативное влияние на проведение нервных импульсов. R. Jalan и соавт. недавно продемонстрировали, что аммиак способен самостоятельно активировать звездчатые клетки печени. Это закономерно ведет к нарушению печеночного кровотока, гиперпродукции экстрацеллюлярного матрикса и, как результат, прогрессированию фиброза [5]. Связь МПЭ со снижением скорости реакции у опытных водителей изучена и описана в литературе [9-11]. Принципиальным отличием нашего исследования от проведенных ранее служит изучение связи биохимических причин когнитивных нарушений с начальными изменениями печени и попытка медикаментозного воздействия на них. Именно поэтому группа испытуемых сформирована из больных хроническим гепатитом С с низкой биохимической и гистологической активностью и минимальным фиброзом. Прием LOLA в дробном режиме - 2 мес через 2 мес - позволял осуществлять контроль сохранения эффекта терапии во время перерывов. Влияние терапии LOLA на биохимические показатели практически отсутствовало: активность АЛТ колебалась в пределах 61-76 Ед/л, отражая наличие у пациентов хронического гепатита; колебания уровня сывороточного билирубина не выходили за пределы нормальных значений. Вместе с тем ранее публиковались данные о возможном гепатопротективном эффекте LOLA, проявлявшемся в улучшении биохимических показателей у больных с хронической патологией печени [13]. По-видимому, данный эффект обусловлен обсуждавшимся выше универсальным токсическим действием аммиака. Показательна динамика сывороточной концентрации иона аммония. Она начала снижаться уже в течение 1-го месяца терапии, причем эта тенденция сохранялась и в промежутках между курсами LOLA. Через 5 мес концентрация NH4+ достигла достоверного отличия от исходного, сравнявшись со значениями контрольной группы. Эти показатели поддерживались на достигнутом уровне на протяжении всего периода лечения и наблюдения. Данный результат отражает основной механизм действия LOLA - ускорение процессов детоксикации аммиака - и тесно связан с улучшением результатов психометрических тестов [14]. Изменения результатов двух психометрических тестов - КЧСМ и ТСЧ - на фоне применения препарата различались. Как на этапе скрининга, так и на протяжении всего исследования значимые различия между основной и контрольной группами по данным КЧСМ-теста отсутствовали. При этом в периоды терапии LOLA наблюдалось достоверное улучшение показателей, которые постепенно вернулись к исходным значениям ко времени завершения исследования. Результаты же ТСЧ улучшались в течение первых 5 мес (особенно заметно в первые 2 мес), сохраняясь на этом уровне в течение всего периода наблюдения. Следует отметить, что во второй половине исследования показатели ТСЧ оказались лучше, чем в контрольной группе. На основании результатов нашей работы можно констатировать, что прием LOLA способствует снижению концентрации иона аммония в крови и улучшению психомоторных реакций. Это послужило базисом для достижения конечной точки исследования - частоты нарушений ПДД. За год интермиттирующего приема LOLA она снизилась в полтора раза и сравнялась с таковой в контрольной группе. Таким образом, мы полагаем, что, нормализуя обмен аммиака у лиц с патологией печени на доцирротической стадии, можно нивелировать влияние гипераммониемии на когнитивные функции в ситуациях, требующих концентрации внимания. Выводы Отражением наличия МПЭ у пациентов с хроническим гепатитом С на начальной стадии заболевания печени могут быть когнитивные нарушения (снижение скорости выполнения психометрических тестов, нарушение концентрации внимания при управлении транспортным средством). Одной из причин этого служит увеличение концентрации аммиака в сыворотке крови. Интермиттирующая терапия LОLА в течение 12 мес позволила констатировать снижение сывороточной концентрации иона аммония и, как следствие, уменьшение времени выполнения теста связи чисел и снижение частоты нарушений ПДД. Это может оказать существенное социальное влияние на снижение аварийности в целом. Проведенное исследование может явиться основой для внесения изменений в перечень необходимых обследований для выдачи водителям медицинского заключения. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A O Buyeverov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: bcl72@yandex.ru
Moscow, Russia

P O Bogomolov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Moscow, Russia

I V Mayev

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

M V Matsievich

Clinical Hospital of Centrosoyuz

Moscow, Russia

O V Uvarova

Hospital of Centrosoyuz of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files