Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma: Results of a prospective study

Full Text

АБЛА — аллергический бронхолегочный аспергиллез БА — бронхиальная астма БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость ГКС — глюкокортикостероиды КТ — компьютерная томография Многие микроскопические грибы (микромицеты) могут вызывать грибковую или микогенную аллергию. Под этим термином понимают клинические проявления аллергических реакций, которые развиваются вследствие контакта с определенными аллергенами грибов [1, 2]. Aspergillus spp. — один из наиболее распространенных плесневых грибов, который может быть источником аллергенов как в открытом воздухе современных городов, так и внутри жилых и производственных помещений. Скопления этого микромицета в сене и компосте обусловливают разновидность такой профессиональной аллергии, как «легкое фермера» [3]. Плесневые грибы рода Aspergillus способны колонизировать дыхательные пути и вызывать постоянную аллергенную стимуляцию. У ряда больных это может привести к развитию «тяжелой бронхиальной астмы (БА) с микогенной сенсибилизацией». Этот новый термин предложен клиницистам в 2006 г. и характеризует БА с неконтролируемым течением, сенсибилизацией к антигенам грибов, отсутствием бронхоэктазов и уровнем общего IgE менее 1000 МЕ/мл [4]. Впоследствии при данной форме БА показана эффективность антимикотической терапии [5]. Кроме того, давно известно, что сенсибилизация к Aspergillus spp. — важный патогенетический этап в развитии такого тяжелого хронического заболевания легких, как аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Для этого микоза органов дыхания характерны разнообразные клинические и рентгенологические проявления, которые обычно сопровождаются рецидивирующими легочными инфильтратами, бронхоэктазами и дыхательной недостаточностью [6—8]. Истинную распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. /АБЛА среди пациентов с БА оценить сложно, поскольку данные крупных популяционных исследований среди населения отсутствуют. По оценкам экспертов, расчетное число больных тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией составляет 6,5 млн в мире и 231 тыс. в Российской Федерации. Число больных АБЛА в мире достигает около 4 млн человек, а в Российской Федерации — 175 тыс. [9, 10]. Распространенность АБЛА может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и концентрации грибковых спор в воздухе [7]. Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. У больных АБЛА, как правило, отмечают плохо контролируемую БА, хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель [11]. Кроме того, характерны небольшое повышение температуры тела, снижение массы тела, недомогание, усталость. У 31—69% больных наблюдают отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения [12]. При осмотре может быть выявлено осложнение АБЛА — легочная гипертензия [13]. Кроме того, некоторые пациенты, которые получают базовую противоастматическую терапию, не имеют характерных симптомов, и АБЛА не может быть установлен при обычном обследовании [14]. Ввиду особенностей клинической картины больные АБЛА обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей — терапевтам, пульмонологам, аллергологам-иммунологам и др. Но, к сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. Во многих странах, в том числе в России, АБЛА часто не распознают вовремя. В развивающихся странах, по данным A. Chakrabarti и др. (2002), в 30% случаев устанавливают неправильный диагноз туберкулеза легких. Результаты исследований D. Kirsten и D. Nowak (1993) свидетельствуют, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет. Международное общество микологии человека и животных (ISHAM) сформировало рабочую группу «АБЛА у больных бронхиальной астмой» для обобщения результатов современных исследований и составления руководств по диагностике и лечению этого заболевания [7]. Предложенные следующие новые диагностические критерии. Эти критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА, предупредить прогрессирование заболевания и начать специфическую антимикотическую терапию. Несмотря на 60-летний клинический опыт, данные об эпидемиологии, диагностике и оптимальном лечении больных АБЛА ограничены [6]. Многие аспекты патогенеза этого микоза в настоящее время изучены недостаточно. Цель работы: определить частоту микогенной сенсибилизации и развития АБЛА у больных БА. Материалы и методы В проспективное исследование включили 140 больных БА, медиана возраста 32 года (от 5 лет до 71 года). У всех больных провели сбор анамнестических данных (первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, возможный контакт с плесневыми грибами дома или на работе, наличие аллергических реакций, наследственность по атопии, предшествующая терапия и ее эффективность, и т. д.), а также оценку результатов общеклинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики. Для выявления АБЛА всем больным БА проводили специфическое аллергологическое обследование, которое включало кожное тестирование с 6 грибковыми аллергенами: Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, Penicillium, Rhizopus, Candida («Allergopharma», Германия). Методом иммуноферментного анализа определяли уровень общего IgE (ООО «Полигност», Россия) и специфических IgE (sIgE) к грибковым аллергенам (панель биотинилированных аллергенов «Алкор Био», Россия) в сыворотке крови. Микологическое исследование включало микроскопию и посев респираторных биосубстратов мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). При подозрении на АБЛА выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. Уровень контроля симптомов и степень тяжести БА определяли в соответствии с критериями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2014). Критерием микогенной сенсибилизации считали положительный результат кожных prick-тестов и/или выявление в сыворотке крови уровня специфического IgE к грибковому аллергену, соответствующего классу 1 и выше [1]. Диагноз АБЛА устанавливали на основании критериев R. Agarwal и соавт. [7]. Результаты и обсуждение Данные многих исследований указывают на высокую частоту микогенной сенсибилизации у больных БА [1, 4, 15, 16]. Проведение кожного тестирования с антигенами грибов и выявление специфических IgE к грибковым аллергенам является первым этапом специфического аллергологического обследования. Кожное тестирование может быть выполнено с помощью prick-теста или внутрикожной пробы. При доступности обоих методов prick-тест должен быть выполнен в первую очередь, и при отрицательном результате у некоторых пациентов гиперчувствительность может проявиться только при внутрикожном исследовании [7]. На основании результатов кожного тестирования и определения IgE invitro в проведенном исследовании микогенную сенсибилизацию выявили у 51 (36%) обследованного больного БА. Затем у больных БА с микогенной сенсибилизацией проанализировали уровень общего IgE, который является важным показателем для диагностики и мониторирования течения АБЛА. Выделены больные с микогенной сенсибилизацией, у которых, несмотря на проведение базисной терапии БА, течение заболевания оставалось неконтролируемым, а уровень общего IgE не превышал 1000 МЕ/мл. Таким образом, тяжелую БА с микогенной сенсибилизацией определили у 16 (11%) больных. Проанализировав спектр грибковых аллергенов у больных БА, получили результаты, сопоставимые с другими работами. С угрожающей жизни, неконтролируемой БА многие ученые связывают гиперчувствительность к грибам Alternaria spp. и Aspergillus spp. [7, 16]. В проведенном исследовании основными аллергенами у больных с тяжелым течением БА также были Alternaria spp. (71%) и Aspergillus spp. (57%), у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания — Aspergillus spp. (68%) и Penicillium spp. (56%). Таблица. Новые диагностические критерии АБЛА у больных БА (R. Agarwal и соавт., 2013) Примечание. * — если пациент отвечает всем другим критериям, то уровень общего IgE может быть менее 1000 МЕ/мл. ** — характерные для АБЛА рентгенологические признаки могут быть временные (летучие инфильтраты) и постоянные (кольцевидные и параллельные тени, бронхоэктазы, плевролегочный фиброз).ГКС — глюкокортикостероиды. Кроме того, выделены больные БА с микогенной сенсибилизацией, которые имели высокий уровень общего IgE (≥1000 МЕ/мл) и характерную клиническую картину заболевания. Несмотря на проведение стандартной противоастматической терапии, пациенты предъявляли жалобы на приступообразный кашель с отделением желто-коричневой мокроты, одышку, субфебрильную температуру. Именно эти особенности течения заболевания могут свидетельствовать о наличии АБЛА, который должен быть подтвержден результатами дальнейшего обследования. На основании результатов микологического (посев респираторных биосубстратов) и рентгенологического обследования (КТ органов грудной клетки) 140 больных БА выявили 5 больных АБЛА в возрасте от 34 до 63 лет (медиана 38 лет). Таким образом, частота развития АБЛА у больных БА в нашем исследовании составила 4%. У всех больных АБЛА prick-тест с A. fumigatus был положительный и в сыворотке крови выявлен sIgE к A. fumigatus. Повышение уровня sIgE к A. fumigatus является характерным признаком АБЛА, однако в настоящее время диагностически значимый уровень этого показателя точно не определен. В проведенном исследовании уровень sIgE к A. fumigatus варьировал от 1,25 до 18 МЕ/мл. Уровень общего IgE зависит от стадии АБЛА и может колебаться в широких пределах. Во время обострения заболевания этот показатель может достигать чрезвычайно высоких значений, отражая продолжительную аллергенную стимуляцию гуморального иммунного ответа [6, 7, 8, 11, 12]. У всех больных в проведенном исследовании установлено значительное повышение уровня общего IgE от 956 до 4650 МЕ/мл. Важным дополнительным диагностическим критерием АБЛА, доступным в повседневной практике врачам разных специальностей, является количество эозинофилов в периферической крови. И хотя выраженная эозинофилия характерна для других заболеваний, следует помнить, что у больных БА она может свидетельствовать о развитии АБЛА. Количество эозинофилов в периферической крови >500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные ГКС, должно привлечь внимание врача и послужить поводом для дальнейшего углубленного обследования. У больных АБЛА в проведенном исследовании абсолютное количество эозинофилов колебалось от 510 до 1009 кл/мкл. Рост грибов рода Aspergillus при посеве мокроты и БАЛЖ также является вспомогательным, но не диагностическим маркером АБЛА. Это связано с тем, что Aspergillus spp. выявляют в биосубстратах больных и при других легочных заболеваниях в связи с широким распространением плесневых микромицетов в окружающей среде [7]. У обследованных пациентов при культуральном исследовании мокроты и/или БАЛЖ у 4 (67%) выявляли рост A. fumigatus, у 2 (33%) — A. niger. Рентгенологические признаки являются важным диагностическим критерием АБЛА. На К.Т. органов грудной клетки при АБЛА обычно выявляют «летучие инфильтраты», бронхоэктазы, слизистые пробки, мозаичные изменения рисунка, центролобулярные узелки, помутнения в виде «дерева в почках» и плевролегочный фиброз [7]. В анализируемых случаях по данным КТ органов грудной клетки у 4 (67%) больных обнаружена очаговая и сегментарная инфильтрация легких, у 3 (50%) — периферические бронхоэктазы. Как известно, целями терапии АБЛА являются достижение контроля над БА, профилактика и лечение обострений, предупреждение развития бронхоэктазов и хронического аспергиллеза легких. В качестве противовоспалительной терапии используют системные ГКС, а для уменьшения грибковой нагрузки в дыхательных путях — антимикотические препараты [17]. Применение специфических антимикотических препаратов при АБЛА позволяет ослабить иммунный ответ в связи с уменьшением антигенной стимуляции и, таким образом, избежать или снизить потребность в ГКС [18]. Кроме того, новым направлением в лечении АБЛА и других фенотипов тяжелой БА в настоящее время является использование моноклональных антител к IgE [7, 19]. В нашем исследовании больным АБЛА проведен курс антимикотической терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут в течение 6 мес. Уровень общего IgE служит важным параметром для динамического наблюдения за пациентом. Следует помнить, что целью терапии является не нормализация уровня IgE, а его снижение на 25—50%, ассоциированное с улучшением клинико-рентгенологических данных [11]. При повторном обследовании через 24 нед у всех больных АБЛА отмечено статистически значимое снижение уровня общего IgE (p=0,04). Кроме того, установлено снижение абсолютного числа эозинофилов у 4 пациентов (до 60—350 кл/мкл) и ослабление продукции sIgE у 3 больных (1,25—18 МЕ/мл по сравнению с 1,01—14,32 МЕ/мл). Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. Поэтому очень важны анамнестические данные, указывающие на деятельность, которая может привести к вдыханию большого количества спор Aspergillus spp. Например, садоводство, сельскохозяйственная или фермерская работа, строительно-ремонтные работы, проживание рядом с компостными ямами и уборка пыльных помещений (подвалов, чердаков, старинных книг и архивов) [2, 3, 7]. Обязательным условием эффективного лечения АБЛА наряду с рациональной фармакотерапией является проведение профилактических мероприятий. Если контакт с большим количеством плесневых грибов неизбежен, то возможно применение медицинских масок для уменьшения вдыхания спор. В учреждениях практического здравоохранения часто отсутствует возможность специфического аллергологического обследования больных. Поэтому очень важно, чтобы врачи разных специальностей помнили о возможности развития АБЛА у больных из групп риска. Сочетание характерных анамнестических данных и терапевтически резистентной БА должны стать основанием для направления больных в специализированные микологические и аллергологические клиники. Для постановки диагноза мы использовали критерии, предложенные R. Agarwal и соавт., 2013. Новые критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА и начать лечение. Адекватная противовоспалительная и антимикотическая терапия способствует предотвращению прогрессирования этого тяжелого хронического заболевания легких и профилактике инвалидизации пациентов с АБЛА. Заключение Частота микогенной сенсибилизации у больных БА составила 36%, основные грибковые аллергены — Aspergillus и Alternaria. У больных БА частота развития АБЛА достигает 4%, тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией — 11%. Всем больным тяжелой БА показано дополнительное аллергологическое и микологическое обследование для выявления АБЛА. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Ya I Kozlova

E V Frolova

L V Filippova

A E Uchevatkina

O V Aak

N N Klimko

References

Supplementary files