Risk of death from circulatory diseases in a cohort of patients exposed to chronic radiation

Full Text

АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление БСК — болезни системы кровообращения ДИ — доверительный интервал ДСРМ-2008 — дозиметрическая система работников ПО «Маяк»-2008 ИК — индекс курения ИМТ — индекс массы тела ИОР — избыточные относительные риски ОР — относительный риск СО — стандартное отклонение ФР — фактор риска В последние годы существенно повысился интерес к изучению неопухолевых эффектов, в частности, болезней системы кровообращения (БСК), в когортах лиц, подвергшихся облучению. Влияние внешнего облучения на смертность от БСК изучено в японской когорте лиц, выживших после атомной бомбардировки [1, 2]; среди пациентов, подвергшихся лучевой терапии [3], и в когортах работников ядерных предприятий, подвергшихся профессиональному облучению [4—7]. В некоторых из этих исследований обнаружена статистически значимая связь между внешним облучением и риском развития БСК [1—3, 5], а в других исследованиях, напротив, такой связи не установлено [4, 6, 7]. Почти во всех этих исследованиях изучался риск смерти от БСК в зависимости от внешнего γ-облучения, в то время как исследования по оценке влияния внутреннего облучения, в частности, α-облучения от инкорпорированного плутония, практически отсутствуют. Цель настоящего исследования — оценка риска смерти от БСК в когорте работников, подвергшихся профессиональному хроническому облучению, в зависимости от внешнего и внутреннего облучения с учетом известных нерадиационных факторов риска (ФР), таких как курение (в том числе индекс курения — ИК), употребление алкоголя, артериальная гипертония (АГ), индекс массы тела (ИМТ). Материалы и методы ПО «Маяк» — первое в России и наиболее крупное ядерное предприятие, начавшее свою деятельность в 1948 г.; расположено на Южном Урале, недалеко (в 10 км) от закрытого территориального образования, г. Озерск. В первый период деятельности (1948—1958 гг.) большинство работников ПО «Маяк» подвергались высоким уровням внешнего γ- и внутреннего α-облучения [8]. В изучаемую когорту включены все работники, впервые нанятые на один из основных заводов ПО «Маяк» (реакторы, радиохимический и плутониевый заводы) в 1948—1982 гг., и наблюдавшиеся до конца 2008 г. Эта когорта, численность которой составила 22 377 работников (25,4% женщины), идентифицирована на основе профессиональных маршрутов дозиметрической системы работников ПО «Маяк»-2008 (ДСРМ-2008) [9, 10]. Средний возраст работников на момент найма составил 24,9 года (стандартное отклонение — СО 7,5 года). Продолжительность работы на основных заводах ПО «Маяк» колебалась от 1 мес до 60 лет, в среднем 14,8 года (СО 13,4 года). Период наблюдения за когортой начинался с даты найма на один из основных заводов и продолжался до первого из следующих событий: смерти; 31 декабря 2008 г. для тех, кто были живы и проживали в г. Озерск (резиденты); 31 декабря 2005 г. для тех, кто живы, но выехали к этому времени из г. Озерск, (мигранты); даты выезда из г. Озерск для мигрантов с неизвестным жизненным статусом; даты «последней медицинской информации» для работников-резидентов с неизвестным жизненным статусом. Информация о дате и причине смерти для жителей г. Озерск и мигрантов получена из различных источников. Для резидентов основными источниками о дате и причине смерти служили медицинские карты, истории болезни, протоколы патолого-анатомического исследования, медицинские свидетельства о смерти и свидетельства о смерти загс. Та же информация для мигрантов получена только из свидетельств о смерти загс по месту миграции. Процедура поиска и сбора этой информации подробно описана ранее [11, 12]. Жизненный статус на конец периода наблюдения известен для 95% членов когорты (99,9% для резидентов, 88,5% для мигрантов); из них 53,5% умерли, а 46,5% живы (табл. 1). Причина смерти известна для 96% умерших (99% для резидентов, 91,8% для мигрантов). Средний возраст на момент смерти резидентов составил 62 (СО 14,1) года, мигрантов — 61,8 (СО 13,2) года. Таблица 1. Характеристика изучаемой когорты В исследовании использована основная причина смерти от БСК, которая закодирована в соответствии с Международной статистической классификацией болезней 10-го пересмотра (I00—I99 коды по МКБ-10) [13]. Известно, что в развитии БСК большую роль играют такие ФР, как пол, возраст, курение, АГ, повышенная масса тела. В настоящем исследовании использована информация о следующих нерадиационных ФР, потенциально связанных с риском развития БСК: статус курения (для 92,8% членов когорты), статус употребление алкоголя (88%), ИМТ (75,1%), артериальное давление — АД (90,1%). Сведения об отношении работников к курению учитывали за весь период наблюдения и оценивали с помощью качественного и количественного показателей. Качественный показатель принимал следующие значения: неизвестно, никогда не курил, когда-либо курил. Никогда не курившим считали работника, если на протяжении нескольких опросов во время ежегодных обязательных медицинских обследований он/она говорил, что никогда не курил. В качестве количественного показателя использован ИК, который рассчитывали как произведение среднего числа выкуриваемых пачек сигарет в день на число лет курения. ИК измеряли в пачко-годах и приравнивался к нулю у никогда не куривших работников. ИК известен для 71,2% работников с известным статусом курения. Сведения об отношении работников к употреблению алкоголя учитывали также за весь период наблюдения и оценивали только с помощью качественного показателя, который принимал значения: неизвестно, когда-либо употреблявший, никогда не употреблявший. Никогда не пьющим считали работника, если на протяжении нескольких опросов во время ежегодных обязательных медицинских обследований он/она говорил, что никогда не пил. Информация об ИМТ и АД учтена на момент предварительного медицинского осмотра, чтобы избежать систематической ошибки, связанной с тем, что АД или ИМТ могут коррелировать с дозой облучения. ИМТ рассчитывали как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах. Нормальным считали ИМТ 18,5—24,99 кг/м2. В исследование ИМТ включали как качественный показатель, который принимал значения: меньше нормы, норма, больше нормы, неизвестно. АГ расценивали состояние, при котором систолическое АД более 140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД более 90 мм рт.ст. В исследование АГ включали как качественный показатель, который принимал значения: без АГ, с АГ и неизвестно. В настоящем исследовании использованы уточненные оценки индивидуальных доз внешнего и внутреннего облучения ДСРМ-2008 [9, 10]. Средняя суммарная поглощенная доза внешнего γ-облучения составила 0,54 (СО 0,76) Гр (95% процентиль 2,21 Гр) у мужчин и 0,44 (СО 0,65) Гр (95% процентиль 1,87 Гр) у женщин; средние годовые дозы внешнего γ-облучения достигали 0,06 (СО 0,13) Гр (95% процентиль 0,28 Гр) и 0,06 (СО 0,11) Гр (95% процентиль 0,27 Гр) соответственно. α-Актив-ность плутония измерялась в основном в образцах мочи α-радиометрическим методом (в ранние годы) и α-спектро-метрическим методом (в последние годы); и оценена у 40% работников радиохимического и плутониевого заводов, которые потенциально могли подвергаться воздействию аэрозолей плутония. Поглощенные дозы внутреннего облучения в органах рассчитывали на основе этих измерений с помощью биокинетических и дозиметрических моделей [9]. Средняя суммарная поглощенная доза внутреннего α-излучения в печени от инкорпорированного плутония составила 0,23 (СО 0,77) Гр (95% процентиль 0,89 Гр) у мужчин и 0,44 (СО 2,11) Гр (95% процентиль 1,25 Гр) у женщин. Работники П.О. «Маяк» подвергались воздействию и других радионуклидов, но основной вклад в дозу внутреннего облучения в изучаемой когорте внес инкорпорированный плутоний-239 (более 90%). Статистический анализ данных проводили следующим образом. Сначала изучали влияние нерадиационных ФР на смертность от БСК; получены оценки относительного риска (ОР). Затем проведен анализ радиогенного риска, включающий категориальный и регрессионный анализ. При категориальном анализе ОР рассчитывали для различных категорий суммарных доз внешнего γ-облучения (<0,20; 0,20—; 0,50—; 0,75—; 1,00—; 1,50—; 2,00—; 3,00—; ≥4,00 Гр) и суммарных доз внутреннего α-облучения (<0,05; 0,05—; 0,10—; 0,20—; 0,40—; 0,80—; 1,60—; ≥3,20 Гр) при включении поправки на другие переменные. ОР рассчитывали методом максимального правдоподобия с помощью модуля AMFIT программного обеспечения EPICURE [14]; 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали для ОР и р на основе максимального правдоподобия. Анализ зависимости смертности от БСК от дозы внешнего и внутреннего облучения проведен с использованием методов пуассоновской регрессии. Получены оценки избыточных относительных рисков (ИОР) на единицу дозы облучения (Гр) с 95% ДИ и значениями р критерия статистической значимости. Данные описывались следующей моделью: B0 (1+ βDose), где B0 — фоновый показатель, рассчитанный с помощью стратификационной модели; β — увеличение показателя смертности от БСК на единицу дозы (Гр) (ИОР/Гр) в зависимости от внешнего или внутреннего облучения. В анализах ОР и ИОР/ед. дозы сделана поправка на следующие нерадиационные ФР: пол, достигнутый возраст (<20, 20 — 25,. . ., 80 — 85, >85); календарный период (1948—1950, 1951—1955,. . ., 2006—2008), период найма на один из основных заводов (1948—1953, 1954—1958,. . ., 1979—1982), тип производства (реакторы, радиохимический, плутониевый заводы), статус курения, статус употребление алкоголя, статус проживания (резидент или мигрант) путем стратификации. Кроме того, проведены анализы чувствительности для изучения влияния на оценки риска дополнительных нерадиационных ФР, таких как АГ (без АГ, с АГ, неизвестно); ИМТ (<нормы, норма, >нормы, неизвестно); отсутствие поправки на курение и употребление алкоголя; ограничение периода наблюдения периодом проживания в г. Озёрск и поправки на ИК (<15, 15—30, >30 пачка-лет) вместо статуса курения; дозу внутреннего облучения при анализе риска, связанного с внешним γ-облучением и наоборот; различные периоды лаггирования (0, 5, 10, 15 и 20 лет) для доз внешнего и внутреннего облучения. При лаггировании доз внешнего/внутреннего облучения на Х лет первые Х лет с момента начала работы не учитывали (отсроченный вход в исследование). Изучена модификация радиогенного риска в зависимости от пола и достигнутого возраста (с оценкой гетерогенности и лог-линейного тренда ИОР/Гр с достигнутым возрастом). Все критерии значимости являлись двусторонними. Структура и план исследования рассмотрены и одобрены наблюдательным советом ФГУП ЮУрИБФ Федерального медико-биологического агентства. Результаты К концу периода наблюдения в изучаемой когорте работников зарегистрировано 5010 смертей от БСК (основная причина смерти) в течение 836 048 человеко-лет наблюдения. В структуре смертности от БСК первое место занимала ИБС (56,8%) (I20—I25 коды МКБ-10), второе — ЦВБ (31,4%) (I60—I69 коды МКБ-10); смертность от других БСК составила только 11,8%. Результаты анализа риска смерти от БСК в зависимости от нерадиационных ФР представлены в табл. 2. Таблица 2. ОР смерти от БСК в зависимости от нерадиационных ФР Примечание. Стратификация по полу, достигнутому возрасту, календарному периоду, заводу, миграционному статусу. Таблица 2(продолжение). ОР смерти от БСК в зависимости от нерадиационных ФР Примечание. Стратификация по полу, достигнутому возрасту, календарному периоду, заводу, миграционному статусу. Таблица 2(окончание). ОР смерти от БСК в зависимости от нерадиационных ФР Примечание. Стратификация по полу, достигнутому возрасту, календарному периоду, заводу, миграционному статусу. Смертность от БСК в изучаемой когорте возрастала с увеличением достигнутого возраста работников и у женщин была статистически значимо ниже, чем у мужчин (ОР 0,47 при 95% ДИ от 0,44 до 0,50). Обнаружен повышенный риск смерти от БСК в период 1991—1995 гг. как у мужчин, так и у женщин, что, по-видимому, связано со сложными социальными и экономическими условиями в период «перестройки». Обнаружено, что ОР смерти от БСК у мигрантов статистически значимо ниже, чем у резидентов. Одной из основных причин этих различий явились регулярное медицинское обследование резидентов г. Озёрск, а также высокий процент аутопсий среди умерших резидентов (с 82 до 73% в период с 1960 г. по 1990 г.) и как следствие устанавливалась более точная причина смерти у резидентов. Смертность от БСК у курящих работников была статистически значимо выше, чем у некурящих; причем риск увеличивался с увеличением ИК, и наиболее высокий ОР смерти от БСК зарегистрирован у работников с ИК >30 пачко-лет (1,55 при 95% ДИ от 1,36 до 1,76). ОР смерти от БСК выше (р<0,005) у работников с АГ по сравнению с лицами без АГ (1,37 при 95% ДИ от 1,26 до 1,49 у мужчин и 1,33 при 95% ДИ от 1,13 до 1,57 у женщин), а также у работников с ИМТ выше нормы по сравнению с работниками с нормальным ИМТ (1,18 при 95% ДИ от 1,07 до 1,30 у мужчин и 1,25 при 95% ДИ от 1,08 до 1,45 у женщин). Выявлен повышенный ОР смерти от БСК у мужчин, употребляющих алкоголь (1,30 при 95% ДИ 1,09 до 1,55) по сравнению с непьющими мужчинами, и, напротив, пониженный риск смерти у женщин, употребляющих алкоголь (0,78 при 95% ДИ от 0,69 до 0,90) по сравнению с непьющими женщинами. Эти различия обусловлены качеством и количеством принимаемого алкоголя (мужчины склонны употреблять крепкие напитки в большом количестве, а женщины — слабые и в умеренных дозах). Показано, что алкоголь в малых дозах обладает кардиопротективными свойствами, в то время как употребление крепких алкогольных напитков в больших дозах повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [15]. В табл. 3 представлены ОР смерти от БСК в зависимости от суммарной дозы внешнего γ-облучения. Эти данные свидетельствуют, что ОР смерти от БСК увеличивался с увеличением дозы внешнего облучения и был наиболее высоким и статистически значимым у работников, подвергшихся внешнему γ-облучению в суммарных дозах 3,0—4,0 Гр по сравнению с работниками, подвергшимися облучению в дозах <0,2 Гр. Таблица 3. ОР смерти от БСК в зависимости от суммарной дозы внешнего γ-облучения в Гр (0 лаг-период) Установлена статистически значимая линейная зависимость смертности от БСК от суммарной дозы внешнего γ-облучения — ИОР/Гр=0,05 при 95% ДИ от >0 до 0,11 (табл. 4; см. рисунок, а). ИОР/Гр увеличивался с увеличением лаг-периода, при исключении поправок на статус курения и употребление алкоголя, и включении поправок на дополнительные нерадиационные ФР (АГ, ИМТ). При ограничении периода наблюдения проживанием в г. Озёрск, а также при введении поправки на инИК, ИОР/Гр терял статистическую значимость. В то же время при введении поправки на дозу внутреннего α-облучения ИОР/Гр для смертности от БСК при внешнем облучении увеличивался в 2 раза и становился статистически значимым (0,10 при 95% ДИ от 0,02 до 0,21). ИОР/Гр для смертности от БСК у мужчин выше, чем у женщин, но эти различия статистически незначимы (p=0,22). Риск смерти от БСК увеличивался с увеличением достигнутого возраста (лог-линейный тренд; р<0,001). Таблица 4. Результаты анализа риска смерти от БСК в зависимости от суммарной дозы внешнего γ-облучения Примечание. Здесь и в табл. 6: p1 — критерий гетерогенности между мужчинами и женщинами; p2 — критерий гетерогенности между группами работников разного достигнутого возраста; p3 — критерий на лог-линейный тренд ИОР/Гр с достигнутым возрастом. Смертность от БСК в зависимости от суммарной дозы внешнего γ-облучения (а) и суммарной поглощенной дозы внутреннего α-излучения в печени (б). Результаты анализа смертности от БСК в зависимости от суммарной поглощенной дозы внутреннего α-излучения в печени представлены в табл. 5. ОР смерти от БСК существенно увеличивался с увеличением дозы внутреннего облучения, и был статистически значимо выше во всех дозовых категориях по сравнению с референс-категорией. При этом наиболее высокий ОР смерти от БСК обнаружен у работников, подвергшихся внутреннему α-облучению в суммарных поглощенных в печени дозах >3,2 Гр, по сравнению с работниками, подвергшимися облучению в дозах <0,05 Гр (2,59 при 95% ДИ от 1,61 до 4,18). Таблица 5. ОР смерти от БСК в зависимости от суммарной поглощенной дозы внутреннего α-излучения в печени (0 лаг-период) Выявлена статистически значимая прямая линейная зависимость смертности от БСК от суммарной поглощенной дозы внутреннего α-излучения в печени, ИОР/Гр составил 0,27 при 95% ДИ от 0,12 до 0,48 (табл. 6; см. рисунок, б). ИОР/Гр увеличивался с увеличением лаг-периода и при введении поправок на дополнительные нерадиационные ФР (АГ, ИМТ). Исключение поправки на статус курения и употребление алкоголя приводило к снижению риска смерти от БСК. Таблица 6. Результаты анализа риска смертности от БСК в зависимости от суммарной дозы внутреннего α-излучения При ограничении периода наблюдения проживанием в г. Озёрск ИОР/Гр для смертности от БСК при внутреннем облучении оставался статистически значимым и не изменялся при введении поправки на ИК (вместо статуса курения). Однако риск смерти от БСК становился статистически незначимым после введения поправки на дозу внешнего γ-облучения. Не обнаружено статистически значимых различий по риску смерти от БСК между мужчинами и женщинами. ИОР/Гр статистически значимо снижался с увеличением достигнутого возраста (лог-линейный тренд, p<0,01). Обсуждение Результаты исследования когорты работников предприятия атомной промышленности показали статистически значимую линейную прямую зависимость смертности от БСК от дозы внешнего γ-облучения после поправки на нерадиационные ФР и дозу внутреннего α-облучения. Оценки ИОР/Гр для смертности от БСК, полученные в настоящем исследовании, хорошо согласуются с оценками, полученными в исследовании японской когорты лиц, выживших после атомной бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки (LSS-когорта), в котором также обнаружена статистически значимая линейная зависимость смертности от БСК от дозы внешнего облучения (ИОР/Гр=0,11 при 95% ДИ от 0,05 до 0,17) [2]. Полученные в настоящем исследовании точечные оценки ИОР/Гр для смертности от БСК очень близки к оценкам, полученным в крупном международном исследовании работников ядерных предприятий 15 стран [4]. Однако в этом исследовании не обнаружено статистически значимой зависимости смертности от БСК от внешнего облучения (ИОР/Гр=0,09 при 95% ДИ от –0,43 до 0,70). Напротив, высокие оценки риска смерти от БСК, полученные в когорте работников британского предприятия атомной промышленности BNFL (ИОР/Гр=0,54 при 90% ДИ от 0,30 до 0,82) [5], не согласуются с оценками, полученными в настоящем исследовании. В то же время ИОР/Гр для смертности от БСК в объединенной когорте работников ядерных предприятий Великобритании был ниже (0,25 при 90% ДИ от 0,03 до 0,49) и в большей степени сопоставим с результатами настоящего исследования [6]. В изучаемой когорте работников не выявлено повышенного риска смерти от БСК от поглощенной дозы внутреннего α-излучения в печени после введения поправки на нерадиационные ФР и дозу внешнего облучения. В настоящее время отсутствуют данные о влиянии внутреннего α-облучения на риск смерти от БСК в других когортах. Результаты, полученные в этом исследовании, пока являются уникальными, и сравнить оценки риска смерти от БСК при внутреннем α-облучении от инкорпорированного плутония в изучаемой когорте с другими оценками не представляется возможным. Настоящее исследование подтвердило известный факт влияния на смертность от БСК (ИБС, сосудисто-мозговые заболевания и БСК в целом) общеизвестных нерадиационных ФР, таких как пол, достигнутый возраст, курение, алкоголь, АГ, повышенная масса тела. Кроме того, показано, что включение дополнительных поправок на нерадиационные ФР (курение, употребление алкоголя, АГ и ИМТ) приводит к изменению оценок радиогенного риска смерти от БСК, связанного как с внешним, так и с внутренним облучением [16—22]. Так, при анализе смертности от БСК в зависимости от дозы внешнего γ-облучения исключение поправок на статус курения и употребление алкоголя привело к увеличению ИОР/Гр на 40%. Основными преимуществами настоящего исследования смертности от БСК являлись большая численность изучаемой когорты, длительный период наблюдения (более 60 лет), уточненные и улучшенные индивидуальные измеренные годовые дозы внешнего γ-облучения, их широкий диапазон, наличие информации по нерадиационным ФР для 96% работников. К тому же главным преимуществом исследования являлись полнота и высокое качество данных об основной причине смерти. Это обусловлено, с одной стороны, большой долей аутопсий среди умерших (70—80% в период 1948—1980 гг.), когда отсутствовали современные методы диагностики (компьютерная томография, ультразвуковая допплерография и др.), с другой стороны, ежегодными обязательными медицинскими обследованиям работников в одной и той же больнице. Перечисленные преимущества позволили провести высококачественное эпидемиологическое исследование с достаточной статистической мощностью. В то же время у настоящего исследования есть ограничения, связанные с отсутствием у большинства работников измерений α-активности плутония в биологических образцах, и существенными неопределенностями оценок поглощенных доз внутреннего α-облучения от инкорпорированного плутония. Однако ДСРМ регулярно обновляется и совершенствуется и поэтому в будущем риски будут уточнены после получения уточненных оценок доз внутреннего α-облучения новой дозиметрической системы (ДСРМ-2013). Заключение Анализ смертности в когорте работников ПО «Маяк», подвергшихся профессиональному хроническому облучению, показал статистически значимую линейную зависимость между смертностью от БСК и суммарной дозой внешнего γ-облучения. Оценка ИОР/Гр для смертности от БСК при внешнем облучении увеличивалась в 2 раза после введения поправки на дозу внутреннего α-облу-чения. Обнаружена статистически значимая линейная зависимость между смертностью от БСК и поглощенной дозой внутреннего α-излучения в печени. Однако ИОР/Гр для смертности от БСК при внутреннем облучении уменьшался и становился статистически незначимым при введении поправки на дозу внешнего γ-облучения. Результаты настоящего исследования хорошо согласуются с оценками риска, полученными в японской когорте лиц, выживших после атомной бомбардировки, и в других когортах работников, подвергшихся профессиональному облучению. Благодарность. Настоящее исследование выполнено при финансовой поддержке Европейской Комиссии и Федерального медико-биологического агентства России в рамках грантового соглашения № 249675 «Epidemiological Studies of Exposed Southern Urals Populations» (SOLO). Авторы благодарят ФГУП ПО «Маяк» и отдел внутренней дозиметрии ЮУрИБФ за предоставление доступа к базе данных ДСРМ-2008, созданной в рамках Российско-Американского сотрудничества, коллектив лаборатории эпидемиологии ЮУрИБФ за предоставление доступа к Медико-дозиметрическому регистру персонала ПО «Маяк». Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

T V Azizova

E S Grigoryeva

N Hunter

M V Pikulina

M B Moseeva

References

Supplementary files