Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и тромбозы у больных с антифосфолипидным синдромом


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме. Цель исследования. Оценка распространенности полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и его значение в сосудистых нарушениях. Материалы и методы. В исследование включили 138 больных. 103 с АФС: 47 - с системной красной волчанкой (СКВ) + АФС и 56 - с первичным АФС (ПАФС), 15 - с СКВ без АФС, 20 - с идиопатическими тромбозами (ИТ) и группа контроля (30 практически здоровых лиц). Тромбоз различной локализации регистрировался у 91 (88%) из 103 больных АФС. Проанализировали как наличие тромботических осложнений во всех группах, так и число случаев тромбоза у каждого пациента. У всех больных исследовали антифосфолипидные антитела (АФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (АКЛ) и антитела к Β2-гликопротеину 1-го типа (анти-Β2-ГП1). Для диагностики генотипа пациентов по гену, кодирующему ИАП-1 (PAI-1), использовали ДНК, выделенную из периферической крови стандартными методами, с последующим исследованием методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. У 27 (30%) из 91 больного АФС и с тромбозом имелся генотип 4G/4G, что соответствует гомозиготной мутации в гене PAI-1, у 50 (55%) - 4G/5G (гетерозиготная мутация) и у 14 (15%) - 5G/5G (нормальный генотип). Генотип PAI-1 4G/5G имелся у 22 (70%) пациентов из 31 с СКВ+АФС и тромбозом глубоких вен нижних конечностей против 17 (47%) из 36 - с АФС (отношение шансов - ОШ 2,73 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,89 до 8,59; р=0,08) и у 9 (90%) из 10 с СКВ+АФС и с тромбоэмболией легочной артерии против 8 (40%) из 20 - с ПАФС (ОШ 13,5 при 95% ДИ от 1,23 до 344,98; р=0,02). Частота случаев тромбозов на 100 человеко-лет была больше в группах с генотипом 4G/4G и 4G/5G гена PAI-1: 35,4 и 28,1 случая на 100 человеко-лет соответственно. Реже всего тромбозы встречались в группе больных с генотипом 5G/5G гена PAI-1: 18,6. Заключение. Распространенность генотипа 5G/5G гена PAI-1 у больных с АФС, имевших тромбозы, была достоверно ниже, чем у больных СКВ без АФС и тромбозов. Полиморфизм 4G/5G при АФС на фоне СКВ ассоциировался с венозными тромбоэмболиями, тогда как при ПАФС не отмечено взаимосвязи между генотипом PAI-1, тромбозом в анамнезе и его локализацией.

Полный текст

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и тромбозы у больных с антифосфолипидным синдромом. - Резюме. Цель исследования. Оценка распространенности полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и его значение в сосудистых нарушениях. Материалы и методы. В исследование включили 138 больных. 103 с АФС: 47 - с системной красной волчанкой (СКВ) + АФС и 56 - с первичным АФС (ПАФС), 15 - с СКВ без АФС, 20 - с идиопатическими тромбозами (ИТ) и группа контроля (30 практически здоровых лиц). Тромбоз различной локализации регистрировался у 91 (88%) из 103 больных АФС. Проанализировали как наличие тромботических осложнений во всех группах, так и число случаев тромбоза у каждого пациента. У всех больных исследовали антифосфолипидные антитела (АФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (АКЛ) и антитела к Β2-гликопротеину 1-го типа (анти-Β2-ГП1). Для диагностики генотипа пациентов по гену, кодирующему ИАП-1 (PAI-1), использовали ДНК, выделенную из периферической крови стандартными методами, с последующим исследованием методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. У 27 (30%) из 91 больного АФС и с тромбозом имелся генотип 4G/4G, что соответствует гомозиготной мутации в гене PAI-1, у 50 (55%) - 4G/5G (гетерозиготная мутация) и у 14 (15%) - 5G/5G (нормальный генотип). Генотип PAI-1 4G/5G имелся у 22 (70%) пациентов из 31 с СКВ+АФС и тромбозом глубоких вен нижних конечностей против 17 (47%) из 36 - с АФС (отношение шансов - ОШ 2,73 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,89 до 8,59; р=0,08) и у 9 (90%) из 10 с СКВ+АФС и с тромбоэмболией легочной артерии против 8 (40%) из 20 - с ПАФС (ОШ 13,5 при 95% ДИ от 1,23 до 344,98; р=0,02). Частота случаев тромбозов на 100 человеко-лет была больше в группах с генотипом 4G/4G и 4G/5G гена PAI-1: 35,4 и 28,1 случая на 100 человеко-лет соответственно. Реже всего тромбозы встречались в группе больных с генотипом 5G/5G гена PAI-1: 18,6. Заключение. Распространенность генотипа 5G/5G гена PAI-1 у больных с АФС, имевших тромбозы, была достоверно ниже, чем у больных СКВ без АФС и тромбозов. Полиморфизм 4G/5G при АФС на фоне СКВ ассоциировался с венозными тромбоэмболиями, тогда как при ПАФС не отмечено взаимосвязи между генотипом PAI-1, тромбозом в анамнезе и его локализацией.
×

Об авторах

Т М Решетняк

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: t_reshetnyak@yahoo.com
11552 Москва, Каширское шоссе, 34а

Е В Острякова

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: katerina.ostryakova@yandex.ru

Н Л Патрушева2

1. ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН; 2. ФГБУ "Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова" РАН, Москва

Л И Патрушев

ФГБУ "Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова" РАН, Москва

Email: tatayou@yandex.ru

Е Н Александрова

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: aleksandrovaen@irramn.ru

Н В Середавкина

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: n_seredavkina@mail.ru

А В Волков

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: sandyvlk@yahoo.com

Е Л Насонов

ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН

Email: socrat@irramn.ru

Список литературы

  1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М: Литтерра; 2004.
  2. Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M.A. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509.
  3. Mehdi A.A., Uthman I., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur J Clin Invest 2010; 40: 451-464.
  4. Kornberg A., Blank M., Kaufman S., Shoenfeld Y. Induction of tissue factor-like activity in monocytes by anti-cardiolipin antibodies. J Immunol 1994; 153: 1328-1332.
  5. Amengual O., Atsumi T., Khamashta M.A., Hughes G.R. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1998; 79: 276-281.
  6. Vega-Ostertag M., Casper K., Swerlick R. et al. Involvement of p38 MAPK in the up-regulation of tissue factor on endothelial cells by antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2005; 52: 1545-1554.
  7. Vega-Ostertag M., Harris E.N., Pierangeli S.S. Intracellular events in platelet activation induced by antiphospholipid antibodies in the presence of low doses of thrombin. Arthritis Rheum 2004; 50: 2911-2919.
  8. Alessi M.C., Juhan-Vague I. Contribution of PAI-1 in cardiovascular pathology. Arch Mol Ceur 2004; 97; 673-678.
  9. Tassies D., Espinosa G., Munoz-Rodriguez F. et al. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000; 43: 2349-2358.
  10. Forastiero R., Martinuzzo M., Adamczuk Y. et al. The combination of thrombophilic genotypes is associated with definite antiphospholipid syndrome. Haematologica 2001; 86: 735-741.
  11. Yasuda S., Tsutsumi A., Atsumi T. et al. Gene polymorphisms of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 2002; 29: 1192-1197.
  12. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features medicine. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366-374.
  13. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
  14. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725-1734.
  15. Brandt J.T., Triplett D.A., Alving B., Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant / Antophospholipid Antibodies of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-1190.
  16. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for identification of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1995; 74: 1597-1603.
  17. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед; 2001.
  18. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Решетняк Т.М. и др. Диагностическое и прогностическое значение антител к кардиолипину, Β2-гликопротеину-1 и протромбину при антифосфолипидном синдроме. Клинико-лабораторный консилиум 2009; 2: 47-58.
  19. Eriksson P., Kallin B., van Hooft F.M. et al. Allele-specffic increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Nat Acad Sci 1995; 92: 1851-1855.
  20. Roest M., van der Schouw Y.T., Banga J.D. et al. Plasminogen Activator Inhibitor 4G polymorphism is associated with decreased risk of cerebrovascular Mortality in Older Women. Circulation 2000; 101: 67-72.
  21. Wiklund P., Nilsson L., Nilsson S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke 2005; 36: 1661-1665.
  22. Eddy A.A., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2999-3012.
  23. Liu R.M. Oxidative stress, plasminogen activator inhibitor 1, and lung fibrosis. Antioxid Redox Signal 2008; 10: 303-319.
  24. Loskutoff D.J. Structure of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene: non-random distribution of introns. Biochemistry 1987; 26: 3763-3768.
  25. Nilsson I.M., Tengborn L. Impaired fibrinolysis: new evidence in relation to thrombosis. In: Jespersen J., Kluft C. and Korsgaard O. (eds). Clinical Aspects of Fibrinolysis and Thrombolysis. Esbjerg: South Jutland Univ Press 1983. 273-291.
  26. Francis R.B. Jr., Kawanishi D., Baruch T. et al. Impaired fibrinolysis in coronary artery disease. Am Heart J 1988; 115: 776-780.
  27. Schleef R.R., Higgins D.L., Pillemer E., Levitt L.J. Bleeding diathesis due to decreased functional activity of type 1 plasminogen activator inhibitor. Clin Invest 1989; 83: 1747-1752.
  28. Patrushev L. Fibrinolytic Disorders. In: F. Lang (eds). Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Springer 2009: 657-659.
  29. Rallidis L.S., Megalou A.A., Papageorgakis N.H. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. Thromb Haemost 1996; 76: 417-421.
  30. Van Goor M.L., García E.G., Leebeek F. et al. The plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 levels in ischemic stroke. A case-control study. Thromb Haemost 2005; 93: 92-96.
  31. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D., Giuliani N. The PAI-1 Gene Locus 4G/5G Polymorphism Is Associated With a Family History of Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 152-156.
  32. Vaughan D.E., De Taeye B.M., Eren M. PAI-1 antagonists: predictable indications and unconventional applications. Curr Drug Targets 2007; 8: 962-970.
  33. Jorgenson E., Deitcher S.R., Cicek M. et al. Plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history. Prostate 2007; 67: 172-177.
  34. Castelló R., España F., Vázquez C. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in breast cancer patients and its association with tissue PAI-1 levels and tumor severity. Thromb Res 2006; 117: 487-492.
  35. Hoffstedt J., Andersson I.L., Persson L. et al. The common -6754G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is strongly associated with obesity. Diabetologia 2002; 45: 584-587.
  36. Lundgren C.H., Brown S.L., Nordt T.K. et al. Elaboration of type-1 plasminogen activator inhibitor from adipocytes. A potential pathogenetic link between obesity and cardiovascular disease. Circulation 1996; 93: 106-110.
  37. Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K. et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet 2000; 45: 138-141.
  38. Fay W.P., Shapiro A.D., Shih J.L. et al. Brief report: complete deficiency of plasminogen-activator inhibitor type 1 due to a frame-shift mutation. New Eng J Med 1992; 327: 1729-1733.
  39. Решетняк Т.М., Фомичева О.А., Кондратьева Л.В. и др. Кардиоваскулярная патология и полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 у больной системной красной волчанкой (описание случая). Тромбоз, гемостаз и реология 2011; 3: 29-35.
  40. Острякова Е.В., Патрушева Н.Л., Алексанкин А.П. и др. Гомозиготная мутация в гене ингибитора активатора плазминогена 1 у пациентов с антифосфолипидным синдромом. Описание случаев. Науч-практ ревматол 2011; 5: 83-89.
  41. Решетняк Т.М., Вавилова Т.В. Клинико-лабораторные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома - что нужно знать практическому врачу (лекция). Клин лаб диагн 2010; 5: 12-22.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2013

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Адрес издателя

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

Адрес редакции

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

По вопросам публикаций

  • +7 (926) 905-41-26
  • editor@ter-arkhiv.ru

По вопросам рекламы

  • +7 (495) 098-03-59

 

  


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах