Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31214Editorial articleПередовая статьяResearch ArticlePlasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and thromboses in patients with antiphospholipid syndromeПолиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и тромбозы у больных с антифосфолипидным синдромомReshetniakT MРешетнякТ Мt_reshetnyak@yahoo.comOstriakovaE VОстряковаЕ Вkaterina.ostryakova@yandex.ruPatrusheva2N LПатрушева2Н ЛPatrushevL IПатрушевЛ Иtatayou@yandex.ruAleksandrovaE NАлександроваЕ Нaleksandrovaen@irramn.ruSeredavkinaN VСередавкинаН Вn_seredavkina@mail.ruVolkovA VВолковА Вsandyvlk@yahoo.comNasonovE LНасоновЕ Лsocrat@irramn.ruФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН1. ФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН2. ФГБУ "Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова" РАН, МоскваФГБУ "Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова" РАН, МоскваФГБУ "НИИ ревматологии" РАМН15012013851VOL 85, NO1 ()ТОМ 85, №1 (2013)768410042020Copyright ©; 2013, Consilium MedicumCopyright ©; 2013, ООО "Консилиум Медикум"2013Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31214

AIM: To estimate the prevalence of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) gene polymorphism in patients with antiphospholipid syndrome (APS) and its implication in vascular disorders/MATERIAL AND METHODS: The investigation enrolled 138 patients: 103 with APS, including 47 with systemic lupus erythematosus (SLE) + APS and 56 with primary APS (PAPS), 15 with SLE without APS, 20 with idiopathic thrombosis (IT), a control group (30 apparently healthy individuals). Thrombosis at various sites was recorded in 91 (88%) of the 103 patients with APS. The authors analyzed both the presence of thrombotic events in all the groups and the number of cases of thrombosis in each patient. Antiphospholipid antibodies, such as lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies, and anti-Β2-glycoprotein type 1 antibodies, were studied in all the patients. To diagnose a genotype in patients by the code encoding for PAI-1, DNA isolated from peripheral blood by standard methods was used and further investigated by real-time polymerase chain reaction/RESULTS: Out of 91 patients with APS and thrombosis, 27 (30%) had the 4G/4G genotype, which corresponded to homozygous mutation in the PAI-1 gene, 50 (55%) had the 4G/5G genotype (heterozygous mutation), and 14 (15%) had the 5G/5G (a normal genotype). The PAI-1 4G/5G genotype was present in 22 (70%) of 31 patients with SLE + APS and lower limb deep vein thrombosis versus 17 (47%) of 36 patients with PAPS (odds ratio (OR) 2.73; 95% confidence interval (CI), 0.89 to 8.59; р=0.08) and in 9 (90%) of 10 patients with SLE + APS and pulmonary artery thromboembolism versus 8 (40%) of 20 patients with PAPS (OR 13,5; 95% CI, 1.23 to 344.98; р=0,02). The incidence of thrombosis per 100 person-years was higher in the PAI-1 4G/4G and 4G/5G groups: 35.4 and 28.1 cases per 100 person-years, respectively. Thromboses were least often in the group of patients with the PAI-1 5G/5G genotype (18.6)/CONCLUSION: The prevalence of the PAI-1 5G/5G genotype in patients with APS and thrombosis was significantly lower than in those with SLE without APS or thrombosis. The 4G/5G polymorphism in APS in the presence of SLE was associated with venous thromboembolisms whereas in PAPS there was no relationship between the PAI-1 genotype, a history of thrombosis, and its localization.

Резюме. Цель исследования. Оценка распространенности полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и его значение в сосудистых нарушениях. Материалы и методы. В исследование включили 138 больных. 103 с АФС: 47 - с системной красной волчанкой (СКВ) + АФС и 56 - с первичным АФС (ПАФС), 15 - с СКВ без АФС, 20 - с идиопатическими тромбозами (ИТ) и группа контроля (30 практически здоровых лиц). Тромбоз различной локализации регистрировался у 91 (88%) из 103 больных АФС. Проанализировали как наличие тромботических осложнений во всех группах, так и число случаев тромбоза у каждого пациента. У всех больных исследовали антифосфолипидные антитела (АФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину (АКЛ) и антитела к Β2-гликопротеину 1-го типа (анти-Β2-ГП1). Для диагностики генотипа пациентов по гену, кодирующему ИАП-1 (PAI-1), использовали ДНК, выделенную из периферической крови стандартными методами, с последующим исследованием методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. У 27 (30%) из 91 больного АФС и с тромбозом имелся генотип 4G/4G, что соответствует гомозиготной мутации в гене PAI-1, у 50 (55%) - 4G/5G (гетерозиготная мутация) и у 14 (15%) - 5G/5G (нормальный генотип). Генотип PAI-1 4G/5G имелся у 22 (70%) пациентов из 31 с СКВ+АФС и тромбозом глубоких вен нижних конечностей против 17 (47%) из 36 - с АФС (отношение шансов - ОШ 2,73 при 95% доверительном интервале - ДИ от 0,89 до 8,59; р=0,08) и у 9 (90%) из 10 с СКВ+АФС и с тромбоэмболией легочной артерии против 8 (40%) из 20 - с ПАФС (ОШ 13,5 при 95% ДИ от 1,23 до 344,98; р=0,02). Частота случаев тромбозов на 100 человеко-лет была больше в группах с генотипом 4G/4G и 4G/5G гена PAI-1: 35,4 и 28,1 случая на 100 человеко-лет соответственно. Реже всего тромбозы встречались в группе больных с генотипом 5G/5G гена PAI-1: 18,6. Заключение. Распространенность генотипа 5G/5G гена PAI-1 у больных с АФС, имевших тромбозы, была достоверно ниже, чем у больных СКВ без АФС и тромбозов. Полиморфизм 4G/5G при АФС на фоне СКВ ассоциировался с венозными тромбоэмболиями, тогда как при ПАФС не отмечено взаимосвязи между генотипом PAI-1, тромбозом в анамнезе и его локализацией.

plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphismthrombosisantiphospholipid syndromeполиморфизм ингибитора активатора плазминогена 1-го типатромбозантифосфолипидный синдромНасонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М: Литтерра; 2004.Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M.A. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509.Mehdi A.A., Uthman I., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur J Clin Invest 2010; 40: 451-464.Kornberg A., Blank M., Kaufman S., Shoenfeld Y. Induction of tissue factor-like activity in monocytes by anti-cardiolipin antibodies. J Immunol 1994; 153: 1328-1332.Amengual O., Atsumi T., Khamashta M.A., Hughes G.R. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1998; 79: 276-281.Vega-Ostertag M., Casper K., Swerlick R. et al. Involvement of p38 MAPK in the up-regulation of tissue factor on endothelial cells by antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2005; 52: 1545-1554.Vega-Ostertag M., Harris E.N., Pierangeli S.S. Intracellular events in platelet activation induced by antiphospholipid antibodies in the presence of low doses of thrombin. Arthritis Rheum 2004; 50: 2911-2919.Alessi M.C., Juhan-Vague I. Contribution of PAI-1 in cardiovascular pathology. Arch Mol Ceur 2004; 97; 673-678.Tassies D., Espinosa G., Munoz-Rodriguez F. et al. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000; 43: 2349-2358.Forastiero R., Martinuzzo M., Adamczuk Y. et al. The combination of thrombophilic genotypes is associated with definite antiphospholipid syndrome. Haematologica 2001; 86: 735-741.Yasuda S., Tsutsumi A., Atsumi T. et al. Gene polymorphisms of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 2002; 29: 1192-1197.Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features medicine. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366-374.Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725-1734.Brandt J.T., Triplett D.A., Alving B., Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant / Antophospholipid Antibodies of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-1190.Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for identification of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1995; 74: 1597-1603.Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед; 2001.Александрова Е.Н., Новиков А.А., Решетняк Т.М. и др. Диагностическое и прогностическое значение антител к кардиолипину, Β2-гликопротеину-1 и протромбину при антифосфолипидном синдроме. Клинико-лабораторный консилиум 2009; 2: 47-58.Eriksson P., Kallin B., van Hooft F.M. et al. Allele-specffic increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Nat Acad Sci 1995; 92: 1851-1855.Roest M., van der Schouw Y.T., Banga J.D. et al. Plasminogen Activator Inhibitor 4G polymorphism is associated with decreased risk of cerebrovascular Mortality in Older Women. Circulation 2000; 101: 67-72.Wiklund P., Nilsson L., Nilsson S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke 2005; 36: 1661-1665.Eddy A.A., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2999-3012.Liu R.M. Oxidative stress, plasminogen activator inhibitor 1, and lung fibrosis. Antioxid Redox Signal 2008; 10: 303-319.Loskutoff D.J. Structure of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene: non-random distribution of introns. Biochemistry 1987; 26: 3763-3768.Nilsson I.M., Tengborn L. Impaired fibrinolysis: new evidence in relation to thrombosis. In: Jespersen J., Kluft C. and Korsgaard O. (eds). Clinical Aspects of Fibrinolysis and Thrombolysis. Esbjerg: South Jutland Univ Press 1983. 273-291.Francis R.B. Jr., Kawanishi D., Baruch T. et al. Impaired fibrinolysis in coronary artery disease. Am Heart J 1988; 115: 776-780.Schleef R.R., Higgins D.L., Pillemer E., Levitt L.J. Bleeding diathesis due to decreased functional activity of type 1 plasminogen activator inhibitor. Clin Invest 1989; 83: 1747-1752.Patrushev L. Fibrinolytic Disorders. In: F. Lang (eds). Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Springer 2009: 657-659.Rallidis L.S., Megalou A.A., Papageorgakis N.H. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. Thromb Haemost 1996; 76: 417-421.Van Goor M.L., García E.G., Leebeek F. et al. The plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and PAI-1 levels in ischemic stroke. A case-control study. Thromb Haemost 2005; 93: 92-96.Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D., Giuliani N. The PAI-1 Gene Locus 4G/5G Polymorphism Is Associated With a Family History of Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 152-156.Vaughan D.E., De Taeye B.M., Eren M. PAI-1 antagonists: predictable indications and unconventional applications. Curr Drug Targets 2007; 8: 962-970.Jorgenson E., Deitcher S.R., Cicek M. et al. Plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history. Prostate 2007; 67: 172-177.Castelló R., España F., Vázquez C. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in breast cancer patients and its association with tissue PAI-1 levels and tumor severity. Thromb Res 2006; 117: 487-492.Hoffstedt J., Andersson I.L., Persson L. et al. The common -6754G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is strongly associated with obesity. Diabetologia 2002; 45: 584-587.Lundgren C.H., Brown S.L., Nordt T.K. et al. Elaboration of type-1 plasminogen activator inhibitor from adipocytes. A potential pathogenetic link between obesity and cardiovascular disease. Circulation 1996; 93: 106-110.Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K. et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet 2000; 45: 138-141.Fay W.P., Shapiro A.D., Shih J.L. et al. Brief report: complete deficiency of plasminogen-activator inhibitor type 1 due to a frame-shift mutation. New Eng J Med 1992; 327: 1729-1733.Решетняк Т.М., Фомичева О.А., Кондратьева Л.В. и др. Кардиоваскулярная патология и полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 у больной системной красной волчанкой (описание случая). Тромбоз, гемостаз и реология 2011; 3: 29-35.Острякова Е.В., Патрушева Н.Л., Алексанкин А.П. и др. Гомозиготная мутация в гене ингибитора активатора плазминогена 1 у пациентов с антифосфолипидным синдромом. Описание случаев. Науч-практ ревматол 2011; 5: 83-89.Решетняк Т.М., Вавилова Т.В. Клинико-лабораторные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома - что нужно знать практическому врачу (лекция). Клин лаб диагн 2010; 5: 12-22.