Five-year dynamics adrenergic reactivity of erythrocytes after radio-frequency sympathic denervation of renal arteries in patients with resistant arterial hypertension

Tatiana Yu. Rebrova; Реброва Татьяна Юрьевна; Alla Yu. Falkovskaya; Фальковская Алла Юрьевна; Sergei A. Afanasiev; Афанасьев Сергей Александрович; Viktor Fedorovich Mordovin; Мордовин Виктор Федорович; Irina Vladimirovna Zyubanova; Зюбанова Ирина Владимировна; Elvira Faritovna Muslimova; Муслимова Эльвира Фаритовна

doi:10.26442/1560-4071-2020-1-3677

Five-year dynamics adrenergic reactivity of erythrocytes after radio-frequency sympathic denervation of renal arteries in patients with resistant arterial hypertension

Authors: Rebrova T.Y.¹, Falkovskaya A.Y.¹, Afanasiev S.A.¹, Mordovin V.F.¹, Zyubanova I.V.¹, Muslimova E.F.¹
Affiliations:
1. Tomsk National Research Medical Center
Issue: Vol 95, No 9 (2023)
Pages: 757-762
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/96598
DOI: https://doi.org/10.26442/1560-4071-2020-1-3677
ID: 96598

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To study the initial state of adrenergic reactivity and the five-year dynamics of the beta-adrenergic reactivity index of erythrocyte membranes and the manifestation of the antihypertensive effect of the procedure for radiofrequency destruction of sympathetic structures of the renal artery in patients with resistant arterial hypertension.

Subjects and methods. The analysis included 42 patients with resistant arterial hypertension (RH). The renal denervation (RD) procedure of the kidneys was performed by endovascular bilateral transcatheter radiofrequency ablation of the renal arteries. The study of 24-hour blood pressure monitoring (BPM) and the determination of β-adrenoreactivity of erythrocytes (β-ARM) by changes in the osmoresistance of erythrocyte membranes were performed initially, 1 week, 6 months, 1, 2, 3 and 5 years after RD. Patients retrospectively, at a follow-up period of 6 months after RD, were divided into responders (decrease in blood pressure by 10 or more mm Hg) and non-responders (decrease in blood pressure less than 10 mm Hg).

Results. 6 months after the RD, the number of responders was 28 people (66.7%), after 5 years - 31 people (73.8%). At the time of inclusion in the study, the median β-ARM in the group of non-responders was not significantly higher than in the group of responders. After 6 months after the RD procedure, the β-ARM indicator in the non-responder group was significantly lower than in the responder group (p = 0.043). With further follow-up in the group of responders, an increase in the median β-ARM was noted, which reached significant differences relative to the baseline values in the group at follow-up periods of 1 year (p = 0.036) and 5 years (p = 0.004) after RD. The change in the β-ARM indicator in the non-responder group was wavy in nature, the changes did not reach the significance criteria.

Conclusion. Renal denervation in 73.8% of cases is accompanied by a stable antihypertensive response for 5 years of observation and an increase in β-ARM, which may indicate the implementation of compensatory mechanisms in conditions of increasing activity of the sympathoadrenal system in response to a decrease in blood pressure.

Keywords

β-adrenergic reactivity of erythrocyte membranes, resistant arterial hypertension, sympathetic denervation of the kidneys, radiofrequency ablation

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

БАР – β-адренореактивность

ДАД-24 – среднесуточное диастолическое артериальное давление

РАГ – резистентная артериальная гипертония

РД – ренальная денервация

САД-24 – среднесуточное систолическое артериальное давление

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

β-АРМ – β-адренореактивность мембран эритроцитов

Введение

Артериальная гипертония (АГ) является значимым фактором риска развития инфаркта миокарда, стабильной и нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и общей смертности [1]. Неконтролируемая гиперактивация симпатической нервной системы может сопровождаться развитием злокачественной гипертонии, резистентной к медикаментозному лечению [2, 3]. В настоящее время разработан и внедрен в клинику способ лечения резистентной АГ (РАГ) посредством симпатической ренальной денервации (РД) [4], которая заключается в разрушении симпатических нервных волокон, соединяющих почки с центральной нервной системой, что сопровождается снижением симпатического тонуса и развитием антигипертензивного эффекта. Вместе с тем данные, касающиеся изменения как почечной, так и глобальной симпатической активности, остаются достаточно противоречивыми. Так, в ряде публикаций продемонстрировано снижение почечных спилловеров метанефринов после РД [5] и уменьшение активности почечных симпатических нервов [6], однако другим ученым получить подтверждений десимпатизации почек не удалось [7, 8]. Среди исследователей, оценивавших влияние РД на глобальный симпатический тонус, также нет единого мнения. Среди работ с отрицательными результатами следует отметить исследование J. Brinkmann и соавт. [9]. В то же время значительное число ученых документировали снижение симпатоадреналового тонуса по данным нейромиографии [10–12]. Однако связи снижения артериального давления (АД) с уменьшением симпатической мышечной активности большинством авторов не отмечено. На основании этого высказано предположение, что снижение АД после РД не имеет прямого отношения к симпато-ингибирующим эффектам процедуры. Безусловно, нельзя не учитывать, что негативные результаты в ряде работ могли являться следствием неполной денервации, тем не менее неоднозначность полученных результатов может свидетельствовать о существовании проблемы с достоверностью оценки симпатической активности и необходимости поиска иных диагностических инструментов, не инвазивных по характеру и доступных для широкого клинического использования. Это особенно актуально, учитывая, что использование таких методов, как измерение спилловеров метанефринов и проведение микронейрографии, в клинике в настоящее время остается чрезвычайно ограниченным.

В этом контексте особого внимания заслуживает появление нового показателя функциональной активности симпатоадреналовой системы, заключающегося в определении количества и функционального состояния адренорецепторов на клетках-мишенях. Показано, что при длительном или сильном стимулирующем воздействии катехоламинов компенсаторно уменьшается их количество либо снижается функциональная активность, происходит снижение способности органов отвечать на стимулирующее действие катехоламинов, т.е. снижение их адренореактивности. Поэтому об изменении состояния адренорецепторов всего организма можно судить по степени β-адренореактивности мембран эритроцитов (β-АРМ) [13]. Данный метод нашел свое клиническое применение в оценке симпатической активности у больных после инфаркта миокарда [14–16] и с фибрилляцией предсердий [17]. Учитывая, что патофизиологическую основу действия РД составляет ее влияние на регионарные компоненты симпатической нервной системы, изучение влияния вмешательства на показатели адренореактивности в сопоставлении с динамикой уровней АД важно для понимания механизмов действия процедуры. Вместе с тем данный аспект проблемы до настоящего времени остается недостаточно изученным и представлен в публикации по результатам 2 лет наблюдения [18]. В связи с этим целью данного исследования стало изучение влияния РД на изменения показателей β-адренореактивности (БАР) в сопоставлении с динамикой уровней АД через 5 лет после вмешательства.

Цель – изучить исходное состояние адренореактивности, пятилетнюю динамику показателя β-АРМ и проявление антигипертензивного эффекта процедуры радиочастотной деструкции симпатических структур почечной артерии у пациентов с РАГ.

Материалы и методы

В исследование включены 42 пациента с РАГ. Все больные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследования номер NCT01499810 и NCT02667912 (www.ClinicalTrials.gov) одобрены этическим комитетом и утверждены на заседании ученого совета Научно-исследовательского института кардиологии г. Томска.

Критериями включения служили: возраст от 18 до 80 лет и резистентный характер АГ в виде устойчивого повышения среднесуточного АД 140/90 мм рт. ст. и выше на фоне приема 4 групп антигипертензивных препаратов в максимально переносимых дозах с обязательным назначением диуретика, подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: симптоматический характер АГ; псевдорезистентность; низкий уровень скорости клубочковой фильтрации (MDRD<30 мл/мин/1,73 м²); невозможность выполнения вмешательства на почечных артериях по причине выраженного атеросклероза или анатомических особенностей, а также высокий риск осложнений вследствие тяжелой сопутствующей патологии либо анафилактических реакций на рентгеноконтрастные препараты в анамнезе; острые и хронические заболевания почек, желудочно-кишечного тракта, крови, нервной и эндокринной системы (кроме сахарного диабета 2-го типа), приводящие к развитию признаков недостаточности любой системы; гликированный гемоглобин >9%; онкологические заболевания с рецидивами менее 5 лет назад.

Пациенты на протяжении всего периода наблюдения в исследовании получали индивидуальную схему антигипертензивной терапии. Приверженность лечению оценивалась со слов пациента.

Включенным в исследование пациентам выполняли суточное мониторирование АД (СМАД) и забор образцов крови до процедуры РД, через 1 нед, 6 мес, 1, 2, 3 и 5 лет после нее.

Процедуру РД почек выполняли путем эндоваскулярной билатеральной транскатетерной радиочастотной аблации почечных артерий. Для РД использовали катетеры Symplicity Fleх4F с генератором Symplicity TM G2 (Medtronic, США; n=38) и MarinR 5F с генератором ATAKR-II (Medtronic, США; n=4; температура концевого электрода от 50 до 60°C); среднее количество точек аблации составило 13,5±1,7.

СМАД выполняли по стандартной методике с использованием системы автоматического измерения АД АВРМ-04 (Meditech, Венгрия).

Показатель β-АРМ определяли в образцах цельной венозной крови с использованием коммерческого набора β-АРМ (ООО «Агат-Мед»

Москва). Принцип метода оценки β-АРМ основан на феномене торможения гипоосмотического гемолиза эритроцитов β-адреноблока- тором – 1-(1изопропиламино)-3-(1-нафталенил-окси)-2- пропанола гидрохлорида, который, связываясь с β-адренорецепторами мембран эритроцитов, предупреждает их разрушение в гипоосмотическом буфере. За 100% принимали гемолиз эритроцитов в гипоосмотическом буфере, не содержащем β-адреноблокатор. За норму приняты рекомендованные производителем величины β-АРМ от 2 до 20 усл. ед. Величина β-АРМ>20 усл. ед. отражала уменьшение количества адренорецепторов на мембране эритроцитов и снижение адренореактивности.

На сроке наблюдения через 6 мес после проведения процедуры РД пациенты ретроспективно распределены в 2 группы:

1-я группа – респондеры – пациенты, у которых среднесуточное систолическое АД (САД-24) снизилось на 10 мм рт. ст. и более по сравнению с исходным;
2-я группа – нереспондеры – пациенты, у которых САД-24 не снизилось либо снизилось менее чем на 10 мм рт. ст.

Статистическую обработку полученных данных производили с использованием пакета прикладных программ Statistica 10,0. Гипотезу о нормальном распределении данных проверяли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. В случае нормального распределения выборки данные представляли в виде среднего значения со среднеквадратичным отклонением (M±SD), а также доверительных интервалов M [95% доверительный интервал] (для оценки величины эффекта вмешательства). Данные в таких выборках сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. При отсутствии согласия с нормальным законом распределения данные представляли в виде медианы и межквартильного размаха [Me (LQ; UQ)], для определения достоверности межгрупповых различий использовали тест Манна–Уитни, для оценки динамики показателей – Уилкоксона. Различия величин оценивались как значимые при p<0,05.

Результаты

В исследование с выполнением РД включены 44 пациента с РАГ (28 женщин и 16 мужчин), из них РД выполнена у 42 пациентов, двое выбыли из исследования на этапе ангиографии почечных артерий ввиду наличия значимого стеноза. Клиническая характеристика пациентов, которым выполнена РД, и характер антигипертензивной терапии представлены в табл. 1.

*Таблица 1.* Клиническая характеристика пациентов *Table* 1. Patient clinical profile
Показатель	Значение показателя
Мужской пол, абс. (%)	15 (35,7)
Возраст, лет (М±SD)	57,3±7,9
Продолжительность АГ, лет (М±SD)	23±11,2
Индекс массы тела, г/м² (М±SD)	34,5±5,6
ГЛЖ, абс. (%)	38 (90,5)
ММЛЖ, г (М±SD)	252±64,2
Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%)	20 (47,6)
ИБС, абс. (%)	23 (54,8)
Инфаркт миокарда/реваскуляризация в анамнезе, абс. (%)	7 (16,7)
ОНМК в анамнезе, абс. (%)	6 (14,3)
рСКФ, мл/мин/1,73 м² (М±SD)	78,8±16,2
САД-24, мм рт. ст. (М±SD)	159,9±16,6
ДАД-24, мм рт. ст. (М±SD)	88,1±13,5
Количество антигипертензивных препаратов (М±SD)	4±1
β-Блокаторы	31 (73,8%)
Ингибиторы АПФ/сартаны	42 (100%)
Антагонисты кальция	32 (76%)
α-Блокаторы	2 (4,8%)
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов	14 (33,3%)
Диуретики	42 (100%)
Препараты центрального действия	10 (23,8%)
Примечание. ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI), АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

Число респондеров через 6 мес после РД составило 28 (66,7%) человек, через 5 лет – 31 (73,8%) человек. Результаты анализа СМАД на этапах наблюдения пациентов в группах респондеров и нереспондеров представлены на рис. 1. Ретроспективный обсчет показателей САД-24 и среднесуточного диастолического АД (ДАД-24) в группах респондеров и нереспондеров на сроке включения в исследование не показал значимого различия между ними. Через 7 дней после проведения процедуры РД в группе респондеров отмечено статистически значимое снижение показателя САД-24 относительно исходных значений в группе (p=0,001) при неизменных значениях ДАД-24. Через 6 мес после проведения РД в группе респондеров наблюдается еще более выраженное снижение САД-24 (-23,6 [14, 6; 30, 6] мм рт. ст.; p<0,01). Достигнутые показатели СМАД в этой группе сохранялись на протяжении всего пятилетнего периода наблюдения. Количество антигипертензивных препаратов на протяжении всего срока исследования в обеих группах оставалось стабильным.

Рис. 1. Изменение показателей САД-24 в группах респондеров и нереспондеров после РД (M±SD).

*p<0,01.

Fig. 1. Changes in the average daily systolic arterial pressure in groups of respondents and non-responders after renal denervation (M±SD).

Статистический анализ значений β-АРМ в исследуемых группах пациентов на момент включения показал, что медиана показателя β-АРМ в группе нереспондеров оказалась выше, чем в группе респондеров, но при этом между группами не получено достоверно значимых различий (рис. 2). Спустя 1 нед после процедуры РД медиана значения β-АРМ в группе респондеров оставалась на том же уровне, в то время как в группе нереспондеров отмечена тенденция к ее увеличению. По истечении 6 мес после проведения процедуры РД показатель β-АРМ в группе нереспондеров оказался значимо ниже, чем в группе респондеров (p=0,043). При дальнейшем наблюдении в группе респондеров отмечено увеличение медианы β-АРМ, которое достигало достоверно значимых различий относительно исходных значений в группе на сроках наблюдения 1 год (p=0,036) и 5 лет (p=0,004) после РД. Изменение показателя β-АРМ в группе нереспондеров носило волнообразный характер, на сроках наблюдения 6 мес и 3 года наблюдалось снижение β-АРМ, в то же время через 1 нед, 2 года и 5 лет медиана β-АРМ превышала исходные значения в группе, однако эти изменения не достигали критериев статистической значимости (p=0,11 для пятилетней динамики).

Рис. 2. Изменение β-АРМ у больных РАГ после РД у респондеров и нереспондеров после РД.

*p<0,01 по сравнению с исходом; ^#p<0,05 для межгруппового сравнения.

Fig. 2. Alteration of β-adrenal activity of erythrocyte membranes in patients with resistant arterial hypertension after renal denervation in respondents and non-responders.

Обсуждение

Одним из важных результатов нашей работы стало выявление исходно повышенных значений уровня β-АРМ у больных РАГ по сравнению с данными Р.И. Стрюк и соавт., согласно которым референсные значения показателя β-АРМ находятся в диапазоне от 2 до 20 усл. ед. [13]. На сегодняшний день доказана роль преобладания активности симпатического звена вегетативной нервной системы в патофизиологических механизмах развития лекарственно- устойчивой гипертонии, прогрессирования заболевания и неблагоприятных осложнений [19, 20]. Полученные в настоящем и предыдущих исследованиях результаты [21, 22] в виде повышенных величин β-АРМ эритроцитов у пациентов с РАГ, отражающих уменьшение количества адренорецепторов на мембране эритроцитов и снижение адренореактивности, наиболее вероятно, служат показателем компенсаторной десенситизации рецепторного аппарата клетки в ответ на патологически продолжительную активность симпатической нервной системы.

Наблюдение пациентов с РАГ после выполнения РД показало, что антигипертензивный эффект процедуры спустя 6 мес после проведения аблации симпатических нервных окончаний почечных артерий развивался в 66,7% случаев, а через 5 лет – у 31 (73,8%) человека. Полученный результат согласуется с приведенными в литературе показателями эффективности РД, согласно которым ожидаемый результат стойкого снижения АД спустя 6–12 мес. после процедуры наблюдается от 39 [23] до 80% [24–26] случаев. Достигнутая в группе респондеров антигипертензивная эффективность процедуры РД сохранялась в течение пятилетнего срока наблюдения.

Проведение РД, несмотря на выраженный антигипертензивный эффект в группе респондеров, не сопровождалось значимыми изменениями β-АРМ на ранних сроках наблюдения, однако в отдаленном периоде у лиц с выраженным снижением АД отмечается повышение БАР, что соответствует ранее опубликованным работам [18]. Повышение БАР может быть результатом активации барорефлекса в ответ на снижение АД, сопровождающейся активацией центрального отдела вегетативной нервной системы, и, таким образом, дополнительным стимулом для повышения симпатической активности по механизму отрицательной обратной связи в ответ на снижение регионарной симпатической активности почек. Дополнительным стимулом для активации симпатической нервной системы может служить снижение регионарной симпатической активности почек. Следуя этой концепции, чем больше снижается АД и симпатическая активность почек, тем в большей степени должно быть повышение β-АРМ. Данное предположение подтверждается более значимым повышением β-АРМ именно в группе респондеров, степень снижения АД которых более выражена и могла приводить к большей ответной активации симпатической нервной системы. Вместе с тем такая ответная реакция, по-видимому, не имеет особой клинической значимости, принимая во внимание стабильность гипотензивного эффекта.

Заключение

В результате выполненных исследований показано, что у больных РАГ высокого и очень высокого риска кардио- васкулярных осложнений исходно наблюдаются повышенные уровни β-АРМ, отражающие снижение адренореактивности. РД сопровождается повышением β-АРМ на фоне значимого и стабильного в течение 5 лет антигипертензивного ответа, что может свидетельствовать о реализации компенсаторных механизмов в условиях возрастающей активности симпатоадреналовой системы в ответ на снижение АД. Это подтверждается более значимым повышением β-АРМ именно в группе респондеров, степень снижения АД которых более выражена и могла приводить к большей ответной активации симпатической нервной системы. Полученные данные имеют важное значение для понимания механизмов действия процедуры, а сам показатель возможно рассматривать в качестве индикатора изменения симпатической активности β-АРМ после РД у пациентов с РАГ.

Ограничениями настоящего исследования стали небольшой объем выборки и оценка приверженности лечению по данным опроса. В связи с этим требуются дальнейшие исследования для подтверждения настоящих выводов. Перспективами дальнейших исследований могут стать оценка предикторной значимости адренореактивности мембран эритроцитов при различных фенотипах АГ, а также ее динамика в зависимости от исходной степени фармакологической адреноблокады.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом [NCT01499810 и NCT02667912 (www.ClinicalTrials.gov)] НИИ кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр». Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Cardiology Research Institute of Tomsk National Research Medical Center (NCT01499810 и NCT02667912). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.