Ulcerative colitis. To the 180th anniversary of the description by Karl Rokytansky

Full Text

Список сокращений

ВЗК – воспалительное заболевание кишечника

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ЯК – язвенный колит

Введение

Язвенный колит (ЯК) – хроническое иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся диффузным воспалением слизистой оболочки толстой кишки, распространяющимся от прямой кишки в проксимальном направлении, и внекишечными (системными) проявлениями. ЯК относится к тяжелым заболеваниям с рецидивирующим или непрерывным течением, частыми осложнениями, иногда требующими хирургического вмешательства [1]. Болезнь обычно начинается в 20–40-летнем возрасте [2], характеризуется кровавой диареей и абдоминальным болевым синдромом [3].

Заболеваемость и распространенность ЯК наряду с болезнью Крона наиболее высока в индустриально развитых странах Западной Европы и Северной Америки. В последние годы в развивающихся странах также наблюдается рост этих показателей, вероятно, связанный с изменением факторов окружающей среды, таких как рафинированная диета, изменение микробиоты кишечника, неконтролируемый прием антибиотиков, загрязнение окружающей среды и др. [4]. Этиология ЯК до сих пор не установлена. К наиболее важным факторам риска развития ЯК, известным в настоящее время, относятся: курение сигарет [5], аппендэктомия, которая, по-видимому, имеет протективный эффект [6], и наследственность [7].

Древний мир

Самые ранние описания хронической кровавой диареи относятся к временам древней китайской медицины. В 722 г. до н.э. в основополагающем трактате традиционной китайской медицины – «Канон Желтого императора о внутреннем» описаны симптомы (боль в животе, диарея, ректальное кровотечение), напоминающие ЯК [8].

Многие врачи римского античного общества, включая Гиппократа (460–377 гг.), Аретея (ок. 80–138 гг.) и Сорана Эффеского (170 г.), описывали различные варианты хронической диареи с прожилками крови и язвами в кишке [9].

В IV в. до н.э. великий греческий врач Гиппократ дал описание кровавого стула с прожилками слизи [10], а в I в. новой эры Аретей из Каппадокии [11] отметил особый тип «гнилой эвакуации», встречающийся чаще у женщин, чем у мужчин. Даже если оба врача распознали разные формы диареи, они не могли в то время различить инфекционные и неинфекционные причины заболевания.

Первые сообщения о случаях ЯК

В XVII в. во время эпидемии дизентерии в Америке английский врач T. Sydenham [1624–1689 гг.] (рис. 1) подробно описал случаи «кровавого поноса» (“bloody flux”), характеризующегося наличием крови, смешанной с жидким водянистым стулом. Этиология этих симптомов с большей вероятностью была инфекционной, хотя, возможно, среди описанных случаев были случаи ЯК [12].

 

Рис. 1. Томас Сиденхем (10.09.1624–29.12.1689), Мэтью Бейли (27.10.1761–23.09.1823). / Fig. 1. Thomas Sydenham (10.09.1624–29.12.1689), Matthew Baillie (27.10.1761–23.09.1823).

 

Историками высказано предположение, что наследный принц Шотландии Charles Edward Louis Philip (1720–1788) излечился, вероятно, от ЯК, исключив из диеты молочные продукты [13].

В XVIII в. английский врач Birch сообщил о «кровянистой диарее» 40-летнего мужчины, у которого в 1756 г. появился частый жидкий стул с кровью, а 5 лет спустя развились желтуха, лихорадка и эпизодические боли в животе. В последующие годы пациент предъявлял жалобы на боли в глазах и суставах, что могло свидетельствовать о внекишечных проявлениях заболевания. Симптомы продолжались с перерывами, пока пациент не умер в 1774 г. [14]. В 1793 г. британский врач и патологоанатом M. Baillie (1761–1823) опубликовал книгу «Патологическая анатомия некоторых наиболее важных частей человеческого тела», в которой предположил, что, принимая во внимание результаты вскрытий, во второй половине XVIII в. люди умирали от ЯК [15]. Giovanni Margagni из Италии [16] впервые сопоставил прижизненные симптомы заболевания с посмертным исследованием органов для идентификации болезни. Его основная работа «De Sedibu et Causis Morborum» (1761 г.) основана на 700 случаях, среди которых были, несомненно, и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

Первое описание морфологической картины ЯК принадлежит венскому патологоанатому Карлу Рокитанскому (рис. 2), которое он представил в 1842 г. в докладе «О катаральном воспалении кишечника» [17]. Выполнив несколько тысяч вскрытий умерших от инфекционного колита, он описал «язвенноподобный колит». В циркуляре №4 в 1865 г. уже содержалась детальная характеристика гистологической картины ЯК, базирующаяся на исследовании свыше 200 аутопсий. Заболевание описывалось в фолликулах и железистых структурах кишечного эпителия. «Разрыв увеличенных фолликулов приводил к сливным и распространяющимся изъязвлениям» [18].

 

Рис. 2. Карл фон Рокитанский (19.02.1804–23.07.1878), Самуэль Уилкс (2.06.1824–8.11.1911). / Fig. 2. Carl von Rokitansky (19.02.1804–23.07.1878), Samuel Wilks (2.06.1824–8.11.1911).

 

В 1859 г. английский врач C. Уилкс (1824–1911) первым использовал термин «язвенный колит» в описании болезни 42-летней пациентки с диареей и лихорадкой, которые первоначально расценили как отравление мышьяком. Вскрытие показало трансмуральное язвенное воспаление всей толстой кишки и подвздошной кишки, первоначально обозначенное как простой ЯК, но лишь много лет спустя выяснилось, что речь шла о болезни Крона.

В 1862 г. Samuel Osborne Habershon впервые описал наличие псевдополипов у пациента с ЯК в труде «Болезни брюшной полости» [8, 19].

Наиболее подробное описание ЯК представили в 1875 г. Уилкс и Моксон. Примерно в то же время аналогичные сообщения появились в Европе. В 1885 г. Henry William Alchin (1846–1912) сообщил о распространенном язвенном поражении толстой кишки у молодой женщины, умершей после 6 нед острой диареи [20].

К 1893 г. врачи Лондонского Гарвейского общества из Германии, Италии и Франции уже отличали диарею, возникающую при ЯК, от диареи, обусловленной инфекцией, в частности дизентерией [9].

Английский врач сэр William Hale-White (1857–1949) опубликовал серию клинических случаев «язвенного колита», наблюдавшегося во время эпидемии дизентерии. С этого времени термин «язвенный колит» вошел в общий медицинский словарь.

В 1913 г. на XIII Съезде российских хирургов А.С. Казаченко из клиники военно-полевой хирургии Медико- хирургической академии, руководимой профессором В.А. Оппелем, впервые предложил термин «неспецифический язвенный колит», противопоставив его терминам «дизентерия», «амебиаз» и «туберкулез толстой кишки».

Диагностика и лечение ЯК

В 1909 г. Королевское медицинское общество в Лондоне провело симпозиум, на котором представили и обсуждали более 300 пациентов, лечившихся в лондонских больницах с 1883 по 1908 г. с тяжелым воспалением суставов и толстой кишки. В ходе этого симпозиума обсуждались различные аспекты заболевания, такие как факторы риска (ранний взрослый и средний возраст), общие симптомы (диарея и кровотечение), различные варианты лечения и осложнения ЯК (141 пациент умер от перфорации толстой кишки, кровотечения, заболеваний печени, септической инфекции, тромбоэмболии легочной артерии и дефицита питания). Лечение ЯК включало в себя множество вариантов: «грязные диеты», средство Сиденхама (3 пинты молока в сутки, скисшего от молочной кислоты), вяжущие средства, опиум, настойку гамамелиса, ректальные инстилляции борной кислоты, нитрата серебра или креолина. Основной причиной возникновения ЯК считали бактериальную инфекцию [21].

В марте 1909 г. Британский медицинский журнал опубликовал «Обращение Г. Хокинса о естественном течении язвенного колита и его лечении». В этой лекции, прочитанной в Бристольским медико-хирургическом обществе, высказали предположения о бактериальной инфекции как основной причине возникновения ЯК. Herbert Percy Hawkins указал, что «ничего нельзя сделать, пока не будет выяснена естественная причина болезни», и необходимо найти активные бактериальные агенты, вызывающие заболевание, чтобы с ними можно было бороться [22].

Попытки хирургического лечения ЯК начали появляться примерно в последнем десятилетии XIX в. Самой популярной операцией в то время была аппендикостомия или, если аппендикс удалили, клапанная цекостомия с последующим орошением толстой кишки. В 1893 г. английский хирург Arthur William Mayo Robson (1853–1933), профессор хирургии Йоркширского колледжа Университета Виктории, выполнил оперативное вмешательство у 37-летней пациентки с воспалением кишечника и кровавой диареей с наложением временной паховой колостомы, обеспечением ежедневных орошений настойками ипекакуаны и гамамелиса, а затем и раствором борной кислоты, позволяющим закрыть колостому [23]. В 1902 г. Robert Fulton Weir (1838–1927) в Нью-Йорке первым выполнил аппендикостомию пациенту с ЯК, чтобы обеспечить орошение толстой кишки антимикробными растворами (5% раствором метиленового синего и 5% раствором нитрата серебра или висмута). На протяжении многих лет аппендикостомия Вейра оставалась стандартом лечения тяжелого ЯК [24]. В 1907 г. Percy Lockhart-Mummery (1875–1957) первым продемонстрировал недавно разработанный проктосигмоидоскоп с подсветкой, явившийся безопасным и бесценным инструментом для исследования толстой кишки.

Первое сообщение о хирургическом лечении ЯК в России принадлежит В.А. Оппелю, который в 1907 г. на заседании Общества русских врачей сделал доклад на тему «К вопросу о хирургическом лечении хронических язвенных колитов».

В дальнейшем изучении ЯК в нашей стране определенное значение имели работы крупнейших российских клиницистов: И.А. Кассирского, И.П. Буша, А.Г. Алексеева, Г.И. Терехова и др. Бесспорной стала нозологическая самостоятельность ЯК благодаря фундаментальным трудам А.Ф. Билибина, Е.М. Тареева, С.М. Рысса. Изучению клинических форм болезни, особенностям течения и исходов посвящены работы В.К. Карнаухова, И.Ф. Лорие, С.И. Ратнера и др. Совершенствованию методов и технике хирургического лечения посвящены труды А.А. Бусалова и С.С. Юдина, А.А. Васильева, A.Н. Рыжих и Ж.М. Юхвидовой. Большое внимание уделялось изучению обменных и биохимических нарушений при ЯК, опубликованных в работах М.Е. Турчинса, Я.А. Макаревича. Активно разрабатываются патогенетические методы лечения (А.Ф. Билибин, С.И. Ратнер, С.М. Рысс, Я.А. Макаревич, И.Н. Щетинина, Kirsner, Watkinson, Kuhn и др.).

Благодаря углубленным комплексным исследованиям упомянутых выше авторов изучение ЯК значительно продвинулось вперед.

Прорыв в изучении ЯК (1910–1950 гг.)

В течение десятилетий после 1909 г. сообщения о клинических наблюдениях ЯК начали поступать со всего мира. В 1913 г. эта болезнь стала одной из основных обсуждаемых тем на Парижском медицинском конгрессе. В том же году первые рентгенологические признаки ЯК независимо описаны Sterlin и Kienbock, а первое сообщение о клиническом случае этой болезни в Америке опубликовано Басслером из Нью-Йорка [25, 26]. Позднее начали появляться первые описания ЯК у детей. К ним относится отчет Гельмгольца из клиники Мейо в 1923 г. о клинических особенностях болезни у 5 детей в возрасте от 8 до 15 лет [23] и отчет клиники Мейо в 1940 г. о 95 пациентах детского возраста с ЯК [27]. Также признано влияние ЯК на рост и половое развитие детей. В 1939 г. Davidson из Мемориального госпиталя Бронкса сообщил о нарушении роста у детей, страдающих ЯК, а в 1937 г. Welch и его коллеги пытались объяснить дефицит питательных веществ при ЯК, демонстрируя значительные потери белков и электролитов с калом [28]. Впервые Spriggs в 1934 г. и Moltke в 1937 г. продемонстрировали семейную предрасположенность к ЯК: 5 семей с множественными случаями заболевания в семье (мать/дочь в 2 семьях, брат/сестра – в 2, отец/дочь – в 1) [29]. В 1915 г. достигнута еще одна важная веха: J. Hewitt показал связь между длительным течением ЯК и полипами [30], а в 1948 г. Owen Harding Wangensteen сообщил, что ЯК является предвестником рака толстой кишки [31].

Лечение

За последние 70–80 лет терапия ЯК претерпела существенные изменения, что привело к снижению смертности и улучшению качества жизни больных ЯК.

Медицинские вмешательства включали несколько экспериментальных методов лечения, таких как «органотерапия», которая заключалась в кормлении пациентов сырой свиной тонкой кишкой в надежде восполнить недостаток гипотетического фактора [32]. Другим предложенным вариантом лечения была «ионизирующая терапия», которая заключалась в орошении кишечника раствором цинка и затем пропускании электрического тока через раствор [33]. Более того, в 1923 г. в своей статье о ЯК немецкий врач H. Strauss предположил, что в лечении ЯК могут быть полезны щадящая диета и переливание крови [34]. C. Murray и A. Sullivan были впечатлены хронологической взаимосвязью между эмоциональными расстройствами и появлением кишечных симптомов у мужчин и женщин со значительными эмоциональными нарушениями, связанными с их браком, семейной жизнью и межличностными отношениями, что послужило причиной возникновения сообщений о взаимосвязи психогенных факторов и ЯК [35, 36].

В очерках психиатров в 1930 и 1940-х годах описаны такие черты характера больного ЯК, как «незрелость пациента, нерешительность, чрезмерная зависимость и сложные межличностные отношения, связанные с критическими эмоциональными событиями, включая потерю любимого человека, чувство социального отторжения и материнского доминирования». В 1930–1950-е годы психотерапия была важной частью лечения ЯК. Grace, Pinsky и Wolff сообщили о снижении частоты оперативных вмешательств, меньшем количестве серьезных осложнений и более низких показателях смертности у 34 пациентов с ЯК, получавших психотерапию для контроля стресса. Спустя годы Feldman и соавт. в контролируемом исследовании 34 больных ЯК не обнаружили доказательств психогенной причины возникновения ЯК [37].

Биологическая терапия: прошлое, настоящее, будущее

Важнейшим этапом развития медицины за последние 20 лет стало внедрение достижений молекулярной биологии и генетики в диагностику и лечение ЯК. Огромный объем данных свидетельствовал о сложности патогенеза ЯК. Молекулярные методы исследования показали, что такой цитокин, как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), играет важную роль в воспалительном процессе при ВЗК, что послужило основной для разработки моноклональных антител против ингибирования действия ФНО-α. В 1990-х годах провели исследования, в которых обнаружили высокую концентрацию ФНО-α в крови, кале и биоптатах слизистой оболочки толстой кишки, что привело к применению анти-ФНО-препаратов при лечении больных ЯК [38–41]. В 2016 г. для лечения ЯК одобрили препарат ведолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее интегрин α4β7 [42]. В 2019 г. в Европе, а в 2020 г. в России с целью лечения больных ЯК зарегистрирован очередной антицитокиновый препарат – устекинумаб – человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов 12 и 23 [43].

Несмотря на множество генно-инженерных биологических препаратов, используемых для лечения ЯК, до 15–20% больных нуждаются в проведении иных методов терапии. В свете этого необходим поиск новых методов для лечения ЯК. Комплекс патологических процессов, возникающих при ВЗК, требует восстановления нарушенного дисбаланса иммунной системы, нормализации баланса микробиоты кишечника и регенерации поврежденной слизистой оболочки кишки. Одновременно осуществлять процесс восстановления поврежденных тканей кишки и коррекцию иммунологических нарушений может на данном этапе медицинской науки только клеточная терапия. Контролируемая дифференцировка соматических стволовых клеток имеет большой терапевтический потенциал для регенерации тканей и лечения многих дегенеративных и аутоиммунных заболеваний. Достижения в изучении иммуносупрессивного и регенеративного эффекта мезенхимальных стромальных клеток позволили в конечном итоге привести к разработке новых методов лечения больных ЯК [44].

Заключение

ЯК впервые описан в медицинской литературе много веков назад. Но со времен применения сульфасалазина и стероидов, продолжавшегося последние 50–60 лет, наши знания о патогенезе и лечении ЯК изменились. Наступила эпоха биологической терапии. Благодаря альтернативным генно-инженерным препаратам уменьшились показатели смертности, частота обострений и повысилось качество жизни больных [44]. Продолжаются изучение патогенеза ВЗК и поиск новых мишеней воздействия биологических препаратов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Oleg V. Knyazev

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Ryzhykh National Medical Research Сenter of Coloproctology; Research Institute of Health Organization and Medical Management

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7250-0977

д-р мед. наук, зав. отд-нием воспалительных заболеваний кишечника, проф. научно-образовательного отд., вед. специалист организационно-методического отд. по колопроктологии, вед. науч. сотр.

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Anna V. Kagramanova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3818-6205

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника

Russian Federation, Moscow

Asfold I. Parfenov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860

д-р мед. наук, проф., рук. отд. патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files