The assessment of renal function during the therapy of arterial hypertension with azilsartan medoxomil in patients with obesity or overweight and concomitant metabolic disorders

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

ДАД – диастолическое артериальное давление

НЯ – нежелательное явление

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы и почек имеют общие «традиционные» факторы риска, среди которых основная роль принадлежит артериальной гипертонии (АГ), сахарному диабету (СД), ожирению и дислипидемии. По данным регистра Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), сочетание любых двух факторов сердечно-сосудистого риска приводит к вероятности снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин более чем в 3,7 раза. У пациентов с артериальным давлением (АД) даже в пределах 130–139/85–89 мм рт. ст. при наличии дополнительного фактора риска (ожирение или дислипидемия) более чем в 2,13 раза увеличивается частота появления микроальбуминурии по сравнению с таковой при более низких значениях АД [1]. Одновременно стремление к более жесткому контролю АД у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска может сопровождаться повышением содержания креатинина и снижением СКФ (исследование SPRINT). Известно, что избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия и нарушения толерантности к глюкозе относятся к факторам, напрямую связанным с ухудшением функции почек. Рост числа пациентов с АГ и неблагоприятным метаболическим фенотипом требует поиска препаратов, не только контролирующих уровень АД, но и обладающих органопротективными свойствами, которые включают защиту функции почек. В условиях сочетания АГ с ожирением и метаболическими нарушениями предпочтительны антигипертензивные препараты с высокой липофильностью, способные уменьшить продукцию адипокинов и гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в периваскулярной и висцеральной жировой ткани [2]. Согласно рекомендациям по лечению АГ (Европейское общество кардиологов, 2018; Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, 2019) препаратами выбора для стартовой терапии при метаболическом синдроме и СД 2-го типа следует считать блокаторы РААС, в том числе блокаторы рецепторов ангиотензина [3, 4]. Последние не только не оказывают неблагоприятного влияния на метаболический профиль больных, но и увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают концентрацию атерогенных липидов, т.е. обеспечивают позитивное влияние на углеводный и липидный обмен [3].

Результаты, полученные в «пилотных» рандомизированных клинических исследованиях, свидетельствуют о том, что новый блокатор рецепторов ангиотензина II, азилсартана медоксомил, обладает рядом преимуществ у пациентов с сопутствующими нарушениями углеводного обмена и превосходит по эффективности многие антигипертензивные препараты, в частности ингибитор ангиотензинпревращающего фермента рамиприл [5], другие сартаны – олмесартан [6–9], кандесартан [10] и валсартан [6, 7, 11], а также телмисартан и лозартан [12], что подтверждается как результатами метаанализа, выполненного H. Takagi и соавт. (2014 г.) [13], и интервенционными исследованиями, так и реальной клинической практикой [14].

Цель исследования – оценка влияния антигипертензивной терапии азилсартана медоксомилом на динамику функционального состояния почек у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сопутствующими метаболическими нарушениями.

Материалы и методы

В данной работе представлены результаты международного многоцентрового наблюдательного неинтервенционного проспективного исследования (идентификационный номер на сайте ClinicalTrials.gov: NCT02756819), подробный дизайн которого описан ранее [15]. Наблюдение проводилось на базе 64 клинических центров в Российской Федерации и 5 центров в Республике Казахстан. Проведение данного исследования осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, трехстороннего соглашения по надлежащей клинической практике (ICH GCP) и действующего законодательства РФ и РК. Скрининг и включение пациентов в исследование проводили после одобрения его проведения Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований, Центральной комиссией по вопросам этики при Министерстве здравоохранения РК, а также после одобрения локальными этическими комитетами исследовательских центров. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в неинтервенционном исследовании.

В исследовании участвовали мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с АГ 1 или 2-й степени с избыточной массой тела или ожирением любой степени как с впервые выявленной АГ, так и не достигшие контроля АД на фоне ранее назначенной монотерапии блокатором РААС или комбинированной терапии блокатором РААС и диуретиком или антагонистом кальция. В рамках исследования больным назначали азилсартана медоксомил в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с диуретиком или антагонистом кальция. Азилсартана медоксомил рекомендовали в соответствии с утвержденной инструкцией по применению данного лекарственного препарата в рамках рутинной клинической практики. Частоту визитов определяли лечащие врачи согласно стандартной клинической практике. Предполагалось, что, в соответствии с действующими рекомендациями по ведению больных АГ в среднем за 6 мес периода наблюдения будет проведено 4 визита для оценки эффективности и безопасности осуществляемого лечения.

В качестве первичной конечной точки оценивалось изменение систолического АД (САД) на фоне терапии, которое определяли как разность между САД, зарегистрированным на 4-м визите (6 мес), и исходным значением данного показателя. Вторичные конечные точки включали изменение диастолического АД (ДАД), а также долю пациентов, достигших целевого АД к 4-му визиту. Целевые показатели АД (САД/ДАД<140/90 мм рт. ст. или <140/85 мм рт. ст. для пациентов с СД) соответствовали действовавшим на момент проведения исследования клиническим рекомендациям [16]. Кроме того, оценивались динамика СКФ, клинико-лабораторные показатели и безопасность терапии по частоте нежелательных явлений (НЯ), возникших на фоне лечения. В статистический анализ вошли данные всех пациентов, включенных в исследование. Все обследования, в том числе лабораторные анализы и инструментальные исследования, выполняли в соответствии с рутинной клинической практикой и на основании решения врача. Данные о наличии у пациента поражения органов-мишеней, сопутствующих состояний и заболеваний получены из отчетов врачей. Наблюдательный характер исследования обусловливает отсутствие данных о ряде показателей у отдельных пациентов в ходе визитов, запланированных в рамках исследования. В связи с этим при статистической обработке результатов проводили не сравнение средних значений показателей, а оценку разности между конечными и исходными значениями, вычисленной индивидуально для каждого пациента.

Статистическую обработку полученных результатов производили методами описательной статистики: количественные показатели представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения, качественные и порядковые показатели – в виде числа и доли (%) пациентов. Для сравнения количественных показателей применяли t-критерий Стьюдента или W-критерий Вилкоксона, для качественных – критерий Фишера или критерий χ².

Результаты

В исследовании приняли участие 1945 пациентов (56,7% женщин, 43,3% мужчин), средний возраст которых составил 55,1±11,7 года. Сведения об исходной величине расчетной СКФ, которую вычисляли по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,) [17], были доступны у 1122 пациентов; в соответствии с величиной данного показателя участников исследования разделили на 2 группы: с СКФ<60 мл/мин/1,73 м² (СКФ 51,6±5,7 мл/мин/1,73 м²; n=188) и ≥60 мл/мин/1,73 м² (СКФ 84±15,3 мл/мин/1,73 м²; n=934).

Большинство (75%) пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м² были старше 60 лет (средний возраст 64,9±9,1 года). В данной популяции преобладали женщины европейской расы (88,3%), пациенты, проживающие в городах с населением от 250 тыс. до 1 млн человек (45,2%) или >1 млн (33%). Средняя длительность АГ составляла 12,5±9,7 года; АГ 1 или 2-й степени была диагностирована у 13,3 и 86,7% пациентов соответственно, АГ II или III стадии – у 59 и 34,6% пациентов соответственно. Наиболее распространенными сопутствующими АГ факторами сердечно-сосудистого риска были абдоминальное ожирение (91,5%), метаболический синдром (85,1%), дислипидемия (84,6%), семейная история сердечно-сосудистых заболеваний – ССЗ (54,3%) и нарушенная толерантность к глюкозе (43,1%). Распространенность СД составила 23,4%. Поражение органов-мишеней установлено у 88,3% пациентов. Сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма выявлены у 45,2, 36,7 и 23,4% пациентов соответственно. Более 1/2 (53,7%) пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м² получали исследуемый препарат в режиме монотерапии, 33 и 11,7% – в режиме двух- или трехкомпонентной терапии соответственно, в 3 (1,6%) случаях режим терапии отличался от перечисленных выше. В 70,2% случаев стартовая доза азилсартана медоксомила составила 40 мг/сут, в 19,7% – 80 мг/сут, в 8,5% – 20 мг/сут.

Популяция пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м² существенно отличалась от популяции больных с СКФ<60 мл/мин/1,73 м². Большинство пациентов (67,7%) были моложе 60 лет (средний возраст 53,8±11,7 года). Число мужчин и женщин было примерно одинаковым (48,4 и 51,6% соответственно). В данной популяции преобладали пациенты европейской расы (91,6%), а также проживающие в городах с населением более 1 млн (42,8%) и от 250 тыс. до 1 млн (37,9%). Средняя длительность АГ составляла 7,4±7,6 года; АГ 1 или 2-й степени диагностировали у 21,3 и 78,7% пациентов соответственно, АГ II или III стадии – у 58,6 и 16,3% соответственно. Наиболее распространенными сопутствующими АГ факторами сердечно-сосудистого риска были абдоминальное ожирение (90,9%), метаболический синдром (75,8%), дислипидемия (74,3%) и семейная история ССЗ (53,7%). Распространенность СД составила 12,8%. Поражение органов-мишеней отмечали у 66,5% пациентов. Сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма выявлены у 24,4, 15,1 и 12,4% пациентов соответственно. Большинство пациентов из данной группы (70,3%) получали исследуемый препарат в режиме монотерапии, 25,4 и 3,9% – в режиме двух- или трехкомпонентной терапии соответственно; в 67,3% случаев стартовая доза азилсартана медоксомила составила 40 мг/сут, в 21,9% случаев – 80 мг/сут, в 10,1% случаев – 20 мг/сут.

Обе группы пациентов (с СКФ< или ≥60 мл/мин/1,73 м²) не имели значимых различий в показателях индекса массы тела, который составил соответственно 32,8±4,3 и 32,3±4,3 кг/м²; p>0,05. Доли пациентов с избыточной массой тела или ожирением в обеих группах составили 26,1% против 30,5% и 73,9% против 69,5% соответственно (p>0,05).

Согласно цели исследования оценена антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила в обеих группах пациентов. Установлено, что независимо от функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м² или ≥60 мл/мин/1,73 м²) динамика САД составила на 4-м визите 32,5±11,1 и 30,4±13,6 мм рт. ст. соответственно (p>0,05); ДАД – 13,7±8,8 и 14,2±9,4 мм рт. ст. (p>0,05). Снижение САД и ДАД было статистически значимым по сравнению с исходными уровнями (p<0,001), межгрупповых различий не обнаружено (p>0,05). Среди пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м² частота достижения целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст.) составила 81,9% (95% доверительный интервал 75,7–87,1), а среди пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м² – 85,6% (95% доверительный интервал 83,1–87,8; p=0,202).

Несмотря на значительные темпы снижения АД у пациентов с СКФ<60 мл/мин/1,73 м², содержание сывороточного креатинина к 4-му визиту снизилось на 7,1±11,8 мкмоль/л (p<0,001), а СКФ увеличилась на 5±8,8 мл/мин/1,73 м² (p<0,001), причем у 25 (24,3%) пациентов данный показатель превысил 60 мл/мин/1,73 м². У больных с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м² содержание креатинина и СКФ статистически значимо не изменилось. Таким образом, за 6 мес терапии не отмечено снижения СКФ у пациентов с разными исходными уровнями данного показателя. Сведения о динамике СКФ в зависимости от других исходных характеристик пациентов обобщены в табл. 1.

 

Таблица 1. Изменения расчетной СКФ у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, получавших азилсартана медоксомил, в зависимости от клинико-демографических показателей / Table 1. Glomerular filtration rate changes in overweight or obese patients treated with azilsartan medoxomil, depending on clinical and demographics parameters

Характеристика, n	СКФ, мл/мин/1,73 м2 (n)
	исходно	через 6 мес	изменение СКФ
Возраст <60 лет	85,2±17,8 (679)	85,7±18,2 (463)	1,2±10,8 (331)*
Возраст ≥60 лет	68,5±15 (443)	68,1±14,3 (287)	0,2±10,8 (218)
Мужчины	88,4±16,9 (474)	91,3±16,3 (319)	2,3±11,2 (228)**
Женщины	71,5±16,5 (648)	69,9±15,1 (431)	-0,3±10,4 (321)
СКФ<60 мл/мин/1,73 м2	51,6±5,7 (188)	56±10,2 (103)	5±8,8 (103)***
СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2	84±15,3 (934)	83,3±17 (446)	-0,2±11 (446)
Избыточная масса тела	80,1±18,7 (334)	81±19,8 (202)	2,5±11,8 (142)*
Ожирение 1-й степени	78,3±18,3 (526)	78,7±18 (385)	0±10,2 (286)
Ожирение 2-й степени	76,3±18,7 (199)	76,6±19,3 (127)	1,1±11 (91)
Ожирение 3-й степени	80,3±20,3 (62)	78,4±20,7 (35)	-0,2±11 (29)
СД	74,6±18,2 (164)	70,2±16,2 (89)	-2±10,4 (70)
Нарушенная толерантность к глюкозе	74,1±18,7 (325)	72,5±18,2 (212)	0,6±10,2 (171)*
Метаболический синдром	77,2±18,4 (868)	77,2±19,1 (523)	0,6±10,8 (435)
Пациенты, достигшие целевого АД<140/90 мм рт. ст.	78,8±18,7 (992)	79±18,8 (664)	0,6±10,7 (485)
Пациенты, достигшие целевого АД<130/80 мм рт. ст.	80,1±18,3 (438)	81,2±18,8 (286)	1,4±10,9 (214)

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 (при сравнении с исходным уровнем).

 

Как следует из представленной таблицы, наиболее существенное изменение СКФ в виде статистически значимого увеличения отмечали у пациентов с исходно сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м²; p<0,001 при сравнении с исходными показателями).

В ходе проведения исследования прекратили прием азилсартана медоксомила 56 (2,9%) пациентов. Среди причин прекращения установлены потеря связи с пациентом в ходе наблюдения (23 случая), нежелание пациента продолжать участие в исследовании (16), другие причины (9), серьезные НЯ (2), недостаточная эффективность (2). В течение всего периода наблюдения зарегистрировали 43 НЯ, 21 из которых, возможно, было связано с исследуемым препаратом. Наиболее распространенными НЯ были: нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы – артериальная гипотония в 14 (0,72%) случаях; нарушения со стороны нервной системы – головокружение в 2 (0,1%) случаях, головная боль в 1 (0,05%) случае. Все НЯ, связанные с исследуемым препаратом, имели легкую или умеренную интенсивность. В ходе исследования зарегистрировали 4 серьезных НЯ (ангионевротический отек, нейросенсорная тугоухость, рак предстательной железы и перелом костей черепа), не связанных с приемом исследуемого препарата. Нарушений со стороны функции почек и мочевыводящих путей не зарегистрировано.

Обсуждение

Борьба с факторами риска, непосредственно вносящими вклад в поддержание высокого уровня заболеваемости и смертности от ССЗ в нашей стране, требует высокоэффективных мер, способных обеспечить сбалансированный подход к контролю их воздействия с соблюдением правил надлежащей клинической практики (GCP). Наиболее значимые успехи в медикаментозных подходах к борьбе с факторами риска ССЗ достигнуты с помощью антигипертензивной и гиполипидемической терапии. При выборе препаратов для контроля АД важное место занимает возможность их позитивного влияния на компоненты метаболического синдрома (избыточная масса тела, объем жировой ткани, повышенный уровень холестерина и триглицеридов, нарушения углеводного обмена, инсулинорезистентность), которые в популяции в целом и среди пациентов с АГ приобретают характер «неинфекционной эпидемии». Перечисленные факторы наряду с самой АГ способствуют развитию почечной дисфункции, поддерживая «порочный круг» патогенеза АГ и являясь одними из ведущих звеньев кардиоваскулярного/кардиоренального континуума, связанного с высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

Выбор азилсартана медоксомила (Эдарби^®) у пациентов с АГ в сочетании с ожирением и метаболическими нарушениями не является случайным и связан с данными, полученными в предыдущих «пилотных» рандомизированных клинических исследованиях [5–11], метаанализах [13] и в реальной клинической практике [14]. Большинство результатов лечения с использованием азилсартана медоксомила свидетельствует не только о его выраженном антигипертензивном действии, но и о позитивных плейотропных эффектах препарата относительно контроля показателей липидного и углеводного обмена, а также жировой ткани [18]. Более того, в ряде исследований установлено благоприятное действие препарата на состояние почечного фильтра. В частности, С.Л. Петросов и соавт. (2015 г.) провели проспективное наблюдение за 120 пациентами с АГ 1–2-й степени, которые принимали азилсартана медоксомил в дозах 40 или 80 мг/сут в течение 12 нед. Помимо эффективного контроля АД и улучшения показателя жесткости артерий эластического и смешанного типа, авторы отметили у пациентов, принимавших исследуемый препарат, снижение уровня глюкозы в крови и уменьшение микроальбуминурии [19]. T. Takami и соавт. (2018 г.) показали, что азилсартан и олмесартан в большей степени, чем другие блокаторы рецепторов ангиотензина II, уменьшали выраженность альбуминурии у больных АГ, что исследователи связали с благоприятным профилем действия препаратов на внутрипочечную систему РААС [20]. Нефропротективные свойства азилсартана хорошо соотносятся и с его эффективностью у пациентов с неконтролируемой АГ, проходящих гемодиализ [21]. A. Ukimura и соавт. (2014 г.) отметили, что азилсартан эффективнее, чем олмесартан, снижал АД [21], а по данным T. Kusuyama и соавт. (2014 г.), препарат также статистически значимо уменьшал содержание норадреналина в сыворотке крови [22].

Однако, принимая во внимание высокую эффективность препарата с точки зрения снижения АД, нужно учитывать правомочность вопроса о возможных неблагоприятных последствиях, касающихся уровня креатинина в сыворотке крови и, соответственно, показателей СКФ. В нашем исследовании установлено, что независимо от показателей СКФ< или ≥60 мл/мин/1,73 м² азилсартана медоксомил эффективно снижал АД и одновременно не ухудшал функцию почек. Более того, в группе пациентов с АГ и СКФ<60 мл/мин/1,73 м² содержание сывороточного креатинина к 4-му визиту снизилось, а СКФ увеличилась.

Данному исследованию присущи ограничения, характерные для любых многоцентровых неинтервенционных исследований: полнота, точность и согласованность данных могли быть неодинаковыми, а отсутствие строгих критериев отбора пациентов затрудняло однозначное разделение их на группы для проведения межгрупповых сравнений. В то же время полученные результаты позволяют утверждать, что антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила не зависит от функционального состояния почек, а у больных со сниженной СКФ приводит к ее увеличению.

Таким образом, в реальной клинической практике азилсартана медоксомил позволяет эффективно контролировать АД у больных АГ с избыточной массой тела или ожирением, обладает хорошим профилем безопасности и благоприятно влияет на функцию почек; в первую очередь это касается пациентов с исходно сниженной СКФ на фоне АГ и ожирения.

Заключение

Азилсартана медоксомил как в режиме монотерапии, так и в свободных комбинациях обеспечивает эффективный контроль АГ и высокую частоту достижения целевых показателей АД. Учитывая, что высокая эффективность и хорошая переносимость препарата сочетаются с его благоприятным влиянием на функцию почек, азилсартана медоксомил можно рассматривать как препарат выбора для терапии АГ у пациентов с хронической болезнью почек.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства согласно международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. All authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Проведение исследования CONSTANT, статистическая обработка данных поддерживалась компанией «Штада».

Funding source. Conducting the CONSTANT study, statistical data processing was supported by Stada.

About the authors

Vera A. Nevzorova

Pacific State Medical University

Email: juli001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0117-0349

д-р мед. наук, проф., дир. Института терапии и инструментальной диагностики

Russian Federation, Vladivistok

Tatiana A. Petrichko

Postgraduate Institute for Public Health Workers

Email: juli001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1770-3370

д-р мед. наук, зав. каф. терапии и профилактической медицины

Russian Federation, Khabarovsk

Irina E. Chazova

National Medical Research Center of Cardiology

Email: juli001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научно-экспертной работе

Russian Federation, Moscow

Juliya V. Zhernakova

National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: juli001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7895-9068

д-р мед. наук, ученый секретарь Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files