Role of the intestinal MALT in pathogenesis of the IgA-nephropathy

Full Text

Первичная иммуноглобулин (Ig)A-нефропатия (болезнь Берже), впервые описанная в 1968 г. в работах французских ученых J. Berger и N. Hinglais [1], представляет собой наиболее частый морфологический вариант первичного хронического гломерулонефрита, характеризующийся отложением в почечном мезангии иммунных комплексов, содержащих IgA. Широкая распространенность в мире, в том числе в российской популяции [2], и неуклонное прогрессирование болезни с развитием терминальной почечной недостаточности почти у 50% больных [3] обусловливают высокую социально-экономическую значимость IgA-нефропатии и необходимость дальнейших исследований, направленных на изучение ее этиопатогенеза. Клиническая картина болезни варьирует от бессимптомной микрогематурии до макрогематурии, рецидивы которой, как правило, ассоциируются с эпизодами инфекций слизистых оболочек верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов [4]. Тесная связь IgA-нефропатии с инфекционным поражением слизистых оболочек создала предпосылки для доминирующей в настоящее время концепции патогенеза болезни [4], согласно которой ее развитие тесно связано с активацией MALT-системы (mucosa-associated lymphoid tissue – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками).

Роль МАLT-системы в развитии IgA-нефропатии

В настоящее время наиболее изучен патогенез болезни Берже и вторичной IgA-нефропатии в рамках IgA-васкулита, что во многом связано с выраженным сходством иммунопатологических процессов, лежащих в основе этих двух заболеваний [5, 6]. Наиболее характерным морфологическим признаком IgA-нефропатии считается мезангиальная пролиферация с отложением иммунных депозитов, состоящих из полимерного IgA 1-го подкласса (IgA1). Известно, что полимерный IgA в организме человека секретируется преимущественно B-лимфоцитами MALT-системы в виде секреторного IgA (sIgA), и его уровень закономерно возрастает при стимуляции бактериальными и/или пищевыми антигенами [7]. Основная функция sIgA сводится к так называемому иммунному исключению – нейтрализации и предотвращению поступления во внутреннюю среду организма патогенных микроорганизмов и различных пищевых антигенов, присутствующих на поверхности слизистых оболочек [7]. Связь IgA-нефропатии с повышенной активностью MALT-системы подтверждается количественными и качественными нарушениями иммунитета в виде повышения в крови уровня полимерного IgA1 и IgA-содержащих иммунных комплексов [8].

Тем не менее ведущее значение в патогенезе IgA-нефропатии имеет дефектное О-гликозилирование IgA1, в результате которого в шарнирной области IgA1 появляется участок полипептидной цепочки, где N-ацетилгалактозамин не связан с галактозой. Отсутствие галактозы позволяет N-ацетилгалактозамину выступать в качестве неоантигена, индуцирующего образование антигликановых антител класса IgG с последующим формированием нефритогенных иммунных комплексов, состоящих из IgG, IgA [9] и растворимой формы рецептора IgA на поверхности нейтрофилов – sCD89 [10]. В дальнейшем комплексы IgA1/IgG/sCD89 вследствие повышенного сродства к мезангиальным клеткам фиксируются на мембране мезангиоцитов и индуцируют каскад воспалительных реакций, приводя к развитию гломерулярного повреждения [8]. Ключевое значение дефектного гликозилирования IgA в патогенезе IgA-нефропатии показательно демонстрируется на модели IgA-секретирующей миеломной болезни. Так, несмотря на гиперпродукцию IgA-парапротеина, поражение почек по типу мезангиопролиферативного IgA-гломерулонефрита развивается только у больных с дефектным гликозилированием IgA [11]. В настоящее время показано, что сывороточный уровень иммунных комплексов, содержащих дефектный IgA1, прямо коррелирует с активностью IgA-нефропатии и может определять темпы прогрессирования болезни: по мере нарастания их концентрации в сыворотке крови увеличивается риск тяжелого течения болезни и терминальной почечной недостаточности [12].

Предполагается, что в основе образования нефритогенных антигликановых антител при IgA-нефропатии может лежать механизм молекулярной мимикрии, связанный с перекрестной реакцией антител к клеточной стенке инфекционных агентов с шарнирной областью IgA1 за счет наличия общего эпитопа в виде N-ацетилгалактозамина [8]. По данным некоторых авторов [13], снижение гликозилирования IgA1 может быть своеобразным маркером повышенной антигенной стимуляции MALT-системы, что с точки зрения саногенеза выглядит вполне оправданно, поскольку пониженное гликозилирование полимерного IgA1 повышает его адгезивные свойства и способствует более легкой элиминации патогенов в составе крупных макромолекулярных комплексов без инициации деструктивного воспалительного процесса в слизистой оболочке. В этой связи повышенное образование IgA и его дефектное гликозилирование при IgA-нефропатии может указывать на увеличение инфекционной нагрузки на слизистые оболочки и ассоциированную с ними лимфоидную ткань – MALT-систему.

В настоящее время важное значение в патогенезе IgA-нефропатии придают активации MALT-системы кишечника вследствие нарушения кишечного микробиоценоза. Так, на модели трансгенных мышей показано, что депозиты IgA1 не откладываются в мезангии почек при отсутствии кишечной микробиоты [14]. По данным китайских авторов, больные с IgA-нефропатией по сравнению со здоровыми лицами характеризуются увеличением количества этанолпродуцирующих бактерий рода Escherichia/Shigella и уменьшением доли Roseburia и Faecalibacterium, производящих бутират [15].

В процессе активации MALT-системы важное значение могут иметь Толл-подобные рецепторы (toll-like receptors – TLR), фактор, активирующий В-клетки (B-cell activating factor – BAFF), и лиганд, индуцирующий пролиферацию (proliferation-inducing ligand – APRIL). Показано, что стимуляция TLR-9 рецепторов сопровождается поликлональной активацией В-лимфоцитов MALT-системы [16]. Фактор BAFF является необходимым для созревания В-клеток, и его уровень повышается при многих аутоиммунных заболеваниях, коррелируя с уровнем аутоантител. Показано, что фактор BAFF повышен в сыворотке крови при болезни Берже и коррелирует с более тяжелым течением нефрита [17]. В свою очередь, лиганд APRIL относится к семейству фактора некроза опухоли, который имеет общие рецепторы с BAFF и участвует в созревании IgA-секретирующих плазмоцитов MALT-системы. Китайские авторы продемонстрировали повышение уровня лиганда APRIL при IgA-нефропатии и его ассоциацию с нарастанием низкогликозилированного IgA1 в сыворотке крови [18].

Энтероренальная ось и ее роль в патогенезе IgA-нефропатии

По данным литературы, IgA-нефропатия ассоциируется с заболеваниями, характеризующимися клинически очевидным или субклиническим поражением кишечника в виде повышения проницаемости кишечной стенки, что позволяет говорить о существовании патогенетической энтероренальной оси, опосредующей развитие IgA-нефропатии при целом ряде идиопатических заболеваний кишечника. В первую очередь, нарушение барьерной функции кишечника регистрируется при самой болезни Берже и вторичной IgA-нефропатии в рамках IgA-васкулита как наиболее частой форме вторичной IgA-нефропатии. Так, в работе бельгийских авторов [19] у всех пациентов с болезнью Берже и IgA-нефропатией в рамках IgA-васкулита отмечено достоверное повышение кишечной проницаемости для 51Cr-ЭДТА (51Cr-этилендиаминтетрауксусная кислота – Cr51), выраженность которого коррелировала с уровнем IgA-содержащих иммунных комплексов в сыворотке крови. По данным тех же авторов [20], достижение клинической ремиссии почечного поражения сопровождалось нормализацией кишечной проницаемости и снижением уровня IgA-содержащих иммунных комплексов. Сходные результаты получены отечественными авторами, показавшими нарушение барьерной функции кишечника для белковых макромолекул у 59% больных с поражением почек в рамках IgA-васкулита даже без клинических признаков абдоминального синдрома [21].

Классической моделью патологии, демонстрирующей тесную связь между хроническим воспалением кишечной стенки и развитием IgA-нефропатии, является группа воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Так, в работе американских авторов [22], оценивших данные нефробиопсии у 83 больных с ВЗК с поражением почек (43 случая болезни Крона и 38 случая язвенного колита), IgA-нефропатия оказалась доминирующим (24%) морфологическим вариантом почечной патологии. В другом более крупном исследовании [23], включавшем 218 больных с ВЗК с морфологически подтвержденным поражением почек, доминировал амилоидоз (25,7%), за которым следовали IgA-нефропатия (16,1%) и фокально-сегментарный гломерулосклероз (14,7%). Представляет интерес исследование финских авторов [24], которые оценили частоту ВЗК среди 819 больных с хронической болезнью почек, прошедших через морфологическую верификацию почечного диагноза. Диагноз ВЗК с примерно одинаковым распределением по болезни Крона и язвенному колиту верифицирован у 4,3% больных, что значительно превышало частоту ВЗК в общей популяции в данной этнической группе. Среди этих пациентов доминирующими морфологическими вариантами почечной патологии оказались тубулоинтерстициальный нефрит (22,9%) и IgA-нефропатия (20,0%) [24].

Большой интерес представляет повышенная ассоциация IgA-нефропатии с целиакией и герпетиформным дерматитом Дюринга [20, 21], поскольку оба заболевания ассоциируются с нарушением барьерной функции кишечника [25, 26] и почти у 1/3 больных IgA-нефропатией выявляются антитела к глиадину [27, 28]. Некоторые авторы показали [29], что аглютеновая диета может приводить к уменьшению IgA-содержащих иммунных комплексов и выраженности мочевого синдрома. Примечательно, что дерматит Дюринга в настоящее время рассматривается многими авторами как внекишечная (кожная) форма целиакии в силу сходных морфологических изменений в кишечной стенке и повышенного уровня антител к тканевой трансглутаминазе [30]. При обоих заболеваниях наблюдается повышение в крови уровня IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов [31]. Отложение IgA-депозитов в почечных клубочках у больных целиакией может наблюдаться даже при отсутствии морфологических и/или клинических признаков гломерулярного повреждения [32], что свидетельствует о том, что для реализации провоспалительных свойств IgA-депозитов критически важным является присутствие в почечном мезангии иммунных комплексов IgA/IgG/sCD89.

Как оказалось, отложение IgA-депозитов в почечных клубочках закономерно обнаруживается у больных с алкогольным циррозом печени [33], что также сопровождается повышением в сыворотке крови уровня IgA и IgA1-содержащих иммунных комплексов [34]. Интересен тот факт, что при алкогольном циррозе печени в шарнирной области IgA1 также наблюдаются нарушения гликозилирования [33], сходные с таковыми при болезни Берже, что может указывать на единые механизмы патогенеза как первичной, так и вторичной IgA-нефропатии. Ключевая роль алкоголя в развитии IgA-нефропатии при алкогольном циррозе печени не вызывает сомнения, учитывая его способность индуцировать целый каскад структурных и функциональных нарушений, сопровождающихся хроническим воспалением кишечной стенки и вторичной активацией MALT-системы кишечника. Так, показано, что алкоголь способствует развитию дисбиоза [35] и повышенному образованию бактериальных липополисахаридов (эндотоксинов), продуцируемых грамотрицательной флорой кишечника [36]. Последнее обстоятельство приобретает особое патогенетическое значение в свете способности алкоголя нарушать как трансцеллюлярную, так и парацеллюлярную кишечную проницаемость [36], приводя, таким образом, к повышенной абсорбции бактериальных антигенов – эндотоксемии [37].

Перспективы лечения IgA-нефропатии с позиций модуляции активности MALT-системы

Ассоциация IgA-нефропатии с различными вариантами поражения кишечника легла в основу некоторых экспериментальных работ и клинических исследований, посвященных разработке более эффективных стратегий лечения данного заболевания. Так, в недавней работе американских авторов [38] на лабораторной модели IgA-нефропатии у трансгенных мышей, гуманизированных по IgA и CD89-рецептору, проведена оценка влияния кишечной деконтаминации на выраженность морфологических и клинических проявлений IgA-нефропатии. У мышей с выраженным мочевым синдромом, получавших смесь оральных антибиотиков в течение 6 нед, отмечено достоверно более значимое снижение протеинурии и IgA-депозитов в почечных клубочках по сравнению с группой контроля. Безусловно, прямой перенос подобного терапевтического подхода в реальную клиническую практику пока невозможен, тем не менее результаты подобных исследований указывают на патогенетическую обоснованность методов лечения, направленных на манипуляцию с кишечной микробиотой. В частности, представляется перспективным применение в лечении IgA-нефропатии пробиотиков и/или пребиотиков. Так, в работе турецких авторов [39] показано, что добавление мышам в пищу дрожжевого грибка Saccharomyces boulardii, обладающего пробиотической активностью, позволило предотвратить развитие IgA-нефропатии, связанной с оральной вакциной от полиомиелита. В ближайшее время ожидаются результаты исследования безопасности и эффективности трансплантации кишечной микробиоты у больных IgA-нефропатией, резистентной к стандартной терапии (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT03633864).

Еще одной перспективной целью для терапевтического воздействия при IgA-нефропатии представляется непосредственно MALT-система кишечника. По данным некоторых авторов, модуляция активности В-лимфоцитов пейеровых бляшек, ответственных за продукцию IgA с дефектным гликозилированием, может тормозить прогрессирование нефропатии на самых начальных этапах патогенеза болезни. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании NIFIGAN [40] изучена эффективность кишечнорастворимой формы будесонида у 99 пациентов с морфологически подтвержденной болезнью Берже и персистирующей протеинурией. После 9-месячного курса лечения в группах больных, получавших будесонид в дозе 16 и 8 мг/сут, отмечалось снижение соотношения белок/креатинин в моче на 27 и 21% соответственно, что достоверно отличалось от группы плацебо.

Попытки непосредственного ингибирования активности В-лимфоцитов при болезни Берже пока не получили обнадеживающих результатов. Так, эффективность ритуксимаба изучена в небольшом открытом рандомизированном мультицентровом исследовании с оценкой его влияния на выраженность протеинурии и функцию почек [41]. Через год наблюдения у 17 пациентов, получивших 2 курса лечения ритуксимабом (суммарная доза 4 г), выраженность протеинурии и уровень креатинина крови значимо не отличались от группы контроля, получавших стандартную нефропротективную терапию антигипертензивными препаратами и омега-3- полиненасыщенными жирными кислотами. Интерпретация результатов данного исследования [41] пока требует определенной осторожности, поскольку тяжесть почечного поражения у пациентов в группе ритуксимаба имела тенденцию к большей выраженности, несмотря на отсутствие статистически значимых различий в исходных характеристиках. В настоящее время ожидаются результаты II фазы клинических исследований блисибимода (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02062684) и атацицепта (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02808429), механизм действия которых связан с блокадой факторов BAFF и APRIL и ингибированием активности В-лимфоцитов.

Таким образом, данные литературы позволяют констатировать устойчивую ассоциацию как первичной, так и вторичной IgA-нефропатии с различными вариантами поражения кишечника, характеризующимися хроническим воспалением кишечной стенки и/или нарушенной барьерной функцией кишечника. Дальнейшие исследования, направленные на уточнение роли MALT-системы кишечника и способов коррекции ее активности, могут оказаться перспективными для выработки новых терапевтических подходов в лечении IgA-нефропатии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

APRIL (proliferation-inducing ligand) – лиганд, индуцирующий пролиферацию

BAFF (B-cell activating factor) – фактор, активирующий В-клетки

Ig – иммуноглобулин

IgA1 – иммуноглобулин A 1-го подкласса

About the authors

Sergei V. Guliaev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6138-4333

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

Leonid A. Strizhakov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2291-6453

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), проф. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia V. Chebotareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), доц. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergei V. Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640

д-р мед. наук, зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, дир. клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), проф. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files