Vitamin D status in women with rheumatoid arthritis: frequency of hypovitaminosis, associations with disease activity, body composition and comorbidity

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее частых аутоиммунных ревматических заболеваний, в клинической картине которого превалирует хронический эрозивный артрит, приводящий к нарушению функций суставов и инвалидизации пациентов. Развитие РА связывают со многими факторами, в том числе генетическими, гормональными, экологическими и инфекционными [1]. Витамин D в настоящее время рассматривается как стероидный гормон, играющий важную роль в гомеостазе костной ткани [2]. Так он непосредственно регулирует метаболизм кальция и фосфора, способствуя здоровой минерализации, росту и ремоделированию костей.

Показано, что дефицит витамина D связан с рядом иммунологических нарушений и может являться одним из средовых факторов риска развития РА [3]. Витамин D оказывает свое действие, связываясь со специфическими рецепторами, обнаруженными в синовиальной оболочке и клетках иммунной системы, что позволило сделать вывод о возможной роли витамина D в аутоиммунном процессе при РА [4]. В настоящее время остаются не вполне изученными механизмы антивоспалительного действия витамина D, среди которых рассматривается его потенциальное влияние на снижение экспрессии провоспалительных цитокинов [5, 6].

Определению статуса витамина D у больных РА посвящено достаточно много работ в течение последнего десятилетия. Так, по данным многоцентрового европейского исследования выявлены значительные колебания уровня витамина D у больных РА в разных странах, что не всегда связано с их географическим расположением [7]. В некоторых работах, представивших данные по изучению связи между уровнем 25(OH)D и активностью РА, продемонстрировано, что он ассоциировался с активностью заболевания, рентгенологическими изменениями и нарушением двигательных функций [8–12]. Однако имеются также работы, оспаривающие эти наблюдения [13, 14].

В настоящее время продолжается дискуссия о необходимости добавок витамина D больным РА. Клинические данные выявили некоторые несоответствия в выводах, касающихся дополнительного введения витамина D, главным образом связанные с сопутствующим традиционным лечением. Например, по данным K. Gopinath и соавт. [15], отмечалось выраженное снижение болевого синдрома у больных РА, получавших витамин D на фоне комбинированной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), а в работе M. Salesi и соавт. [16] не получено доказательств, что высокая доза витамина D уменьшала клинические проявления РА у пациентов, лечившихся стабильными дозами метотрексата.

В связи с неоднозначностью имеющихся в настоящее время данных о роли витамина D при РА необходимо проведение дальнейших работ, что и послужило основанием для нашего исследования, цель первой части которого – оценить статус витамина D у женщин с РА и установить его ассоциации с коморбидностью, активностью заболевания и компонентами состава тела.

Материалы и методы

В обследуемую группу вошли 86 женщин 40–75 лет с достоверным РА, диагноз которого установлен в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов/Европейской лиги против ревматизма (2010 г.). В исследование не включались лица с асептическими некрозами костей, образующих крупные суставы верхних и нижних конечностей, заболеваниями с доказанным отрицательным влиянием на костную ткань, а также принимающие лекарственные препараты с аналогичным действием (за исключением терапии РА), с тяжелой органной недостаточностью, психическими и когнитивными расстройствами.

Работа проведена в рамках научной темы номер НИОКТР АААА-А19-119021190150-6 «Разработка методов комплексной терапии заболеваний костно-мышечной системы». Исследование получило одобрение локального этического комитета ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой».

После получения информированного согласия пациентов на участие в исследовании проводился сбор анамнестических данных с расчетом индекса коморбидности Charlson, выполнялись антропометрические измерения с последующим вычислением индекса массы тела – ИМТ (кг/м²). При ИМТ<18 кг/м² масса тела расценивалась как недостаточная, при 18≤ИМТ<25 кг/м² – как нормальная, при 25≤ИМТ<30 кг/м² – как избыточная, при ИМТ≥30 кг/м² – как соответствующая ожирению.

Состав тела и минеральная плотность кости (МПК) определялись методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Discovery A, Hologic, USA). При изучении композиционного состава тела определяли содержание костного компонента – СКК (кг), общую жировую массу – ОЖМ (кг, %), аппендикулярную мышечную массу (АММ) – мышечную массу четырех конечностей (кг), на основании которой рассчитывали аппендикулярный мышечный индекс – АМИ (кг/м²) – отношение АММ к величине роста в квадрате. При содержании ОЖМ>35% состояние расценивалось как ожирение. Сниженная мышечная масса констатировалась при величине АММ<15 кг или АМИ<6 кг/м². МПК определяли в поясничном отделе позвоночника (L_I–L_IV) и проксимальном отделе бедра, где отдельно оценивались шейка бедра (ШБ) и общий показатель бедра. Остеопороз (ОП) и остеопению классифицировали по критериям, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения.

Витамин D – 25(ОН)D – в сыворотке крови определяли на иммунохемилюминисцентном анализаторе Cobas E411 с использованием набора реагентов Elecsys Vitamin D total, Roche. Уровень витамина D при величине 25(ОН)D>30 нг/мл расценивался как нормальный; при 20≤25(ОН)D<30 нг/мл диагностировали недостаточность витамина D; при 10≤25(ОН)D<20 нг/мл – дефицит, а при 25(ОН)D<10 нг/мл – выраженный дефицит витамина D [17].

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Statistica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., USA). В зависимости от соответствия закону нормального распределения количественные данные представлены в виде М±СО (среднее арифметическое ± стандартное отклонение) или Ме [25; 75-й перцентиль] (медиана [межквартильный размах]). Сравнение проводилось с использованием U-теста Манна–Уитни или критерия Краскела–Уоллиса для количественных показателей, метода χ² – для качественных. Для выявления ассоциаций между признаками применяли корреляционный анализ по Спирмену (r). Статистическая значимость полагалась при р<0,05.

Результаты

В исследование включены 86 женщин (средний возраст 58,1±8,5 года). Большинство (85%) пациенток в постменопаузе. Более 1/2 (57%) обследованных лиц имели ИМТ, соответствующий избыточной массе тела или ожирению. Медиана длительности РА составила 8 [4; 14] лет, а активность заболевания по DAS28 – 5,1±1,1. Глюкокортикоиды (ГК) принимали 45% обследованных лиц, а 22% – биологические препараты. Добавки витамина D принимали 49% женщин, при этом рекомендованную норму – лишь 7% (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика лиц, включенных в исследование

Table 1. Characteristics of persons included in the study

Параметр	n=86
Возраст*, лет	58,1±8,5
Рост**, см	161 [156; 165]
Масса тела**, кг	67 [61; 74]
ИМТ**, кг/м2	26,0 [23, 2; 28, 9]
Недостаточная масса тела (ИМТ<18 кг/м2), n (%)	0
Нормальная масса тела (18≤ИМТ<25 кг/м2), n (%)	37 (43)
Избыточная масса тела (25≤ИМТ<30 кг/м2), n (%)	30 (35)
Ожирение (ИМТ≥30 кг/м2), n (%)	19 (22)
Число женщин до менопаузы, n (%)	13 (15)
Длительность постменопаузы**, лет	11 [6; 17]
Время пребывания на открытом воздухе летом, ч/нед	16 [7; 25]
Длительность РА**, лет	8 [4; 14]
Количество сопутствующих заболеваний	2 [1; 4]
Число пациентов, имевших <3 заболеваний, n (%)	47 (55)
Число пациентов, имевших ≥3 заболеваний, n (%)	39 (45)
Индекс коморбидности Charlson, Ме [25; 75-й перцентиль]	2,5 [2, 0; 4, 0]
СОЭ, мм/ч	20 [14; 35]
СРБ, г/л	6,2 [1, 6; 20, 0]
DAS28	5,1±1,1
Терапия РА и прием препаратов витамина D на момент обследования
Препараты, n (%)
БПВП:
• метотрексат	44 (51)
• лефлуномид	12 (14)
• гидроксихлорохин	10 (12)
• сульфасалазин	4 (5)
• в том числе комбинация БПВП	6 (7)
• без БПВП	22 (26)
ГК	39 (45)
Биологические препараты	19 (22)
• ингибиторы фактора некроза опухоли α, n (%)	5 (6)
• анти-B-клеточные препараты, n (%)	4 (5)
• ингибиторы интерлейкина-6, n (%)	2 (2)
• биологические препараты с другим механизмом действия, n (%)	8 (9)
Прием препаратов витамина D, n (%)	42 (49)
Доза витамина D	400 [400; 800]
Число пациентов, принимавших ≥1000 МЕ/сут	6 (7)

Здесь и далее в табл. 2: *данные представлены в виде М±СО, **данные представлены в виде Ме [25; 75-й квартили].

 

При изучении композиционного состава тела с помощью денситометрии ожирение выявлено у 67% больных РА, что в 3 раза превышало число лиц с ожирением, определенным по ИМТ (22%). Низкая АММ выявлена у 15% пациенток, а низкий АМИ – в 2 раза чаще (у 30%). Сниженная МПК диагностирована у 62 (72%) женщин, в том числе у 24 (28%) человек – ОП и у 38 (44%) – остеопения (табл. 2).

 

Таблица 2. Состав тела и показатели МПК у женщин с РА

Table 2. Body composition and BMD parameters in women with rheumatoid arthritis

Показатель	n=86
ОЖМ**, кг	25,6 [21, 4; 30, 7]
ОЖМ**, %	37,4 [34, 1; 41, 5]
ОЖМ>35%, n (%)	58 (67)
АММ**, кг	14,4 [15, 5; 19, 1]
АММ<15 кг, n (%)	13 (15)
АМИ**, кг/м2	6,6 [5, 9; 7, 6]
АМИ<6 кг/м2, n (%)	26 (30)
СКК**, кг	1,9 [1, 7; 2, 2]
LI–LIV
МПК*, г/см2	0,938±0,152
Т-критерий**, СО	-1,2 [-2,3; -0,1]
Шейка бедра
МПК*, г/см2	0,726±0,140
Т-критерий**, СО	-1,5 [-2,1; -0,6]
Проксимальный отдел бедра
МПК*, г/см2	0,831±0,146
Т-критерий**, СО	-1,3 [-1,9; -0,3]
ОП, n (%)	24 (28)
Остеопения, n (%)	38 (44)
Нормальная МПК, n (%)	24 (28)
Примечание: СО – среднее арифметическое.

 

Медиана витамина D составила 22,4 [17, 8; 27, 3] нг/мл, при этом только 1/5 обследованных лиц имели нормальный уровень 25(ОН)D, а у 46 и 33% пациенток установлены недостаточность и дефицит витамина D соответственно (табл. 3). Из 68 человек с низким уровнем витамина D только 28 (41%) дополнительно принимали колекальциферол, а его средняя суточная доза составила 621±364 мг. Лишь 6 (9%) женщин получали витамин D в дозе 1000 МЕ или более. Лица с нормальным уровнем 25(ОН)D значимо чаще принимали дополнительно препараты витамина D, чем лица с его дефицитом или недостаточностью (см. табл. 3).

 

Таблица 3. Статус 25(ОН)D и дополнительный прием препаратов витамина D в обследованной группе, n (%)

Table 3. 25(OH)D status and additional intake of vitamin D in the examined group, n (%)

Cтатус	Пациенты с РА	Дополнительный прием препаратов витамина D	p
Нормальный уровень витамина D (>30 нг/мл)	18 (21)	14 (78)	0,01
Недостаточность витамина D (20–30 нг/мл)	40 (46)	19 (48)
Дефицит витамина D (<20 нг/мл)	28 (33)	9 (32)
Всего	86 (100)	42 (49)

 

При оценке уровня витамина D в подгруппах пациентов с учетом отдельных анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных показателей не выявлено различий в зависимости от возраста, фертильности, состояния МПК, индекса коморбидности, длительности и лабораторных признаков активности РА, характера проводимой терапии.

Уровень 25(ОН)D значимо ниже у больных РА с саркопенией, ожирением, высокой активностью по DAS28, а также у лиц, не получавших дополнительно препараты витамина D. Кроме того, его уровень зависел от времени пребывания на открытом воздухе летом (табл. 4).

 

Таблица 4. Уровень 25(ОН)D в зависимости от отдельных анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных показателей

Table 4. 25(OH)D levels depending on individual anamnestic, clinical, laboratory and instrumental parameters

	25(ОН)D	p
Возраст <60 лет	23,2 [18, 3; 28, 1]	>0,05
Возраст ≥60 лет	21,6 [17, 7; 24, 7]
Пременопауза	22,3 [14, 1; 26, 8]	>0,05
Постменопауза	22,5 [18, 7; 27, 8]
Время пребывания на открытом воздухе летом <16 ч/нед	20,3 [15, 6; 25, 5]	0,032
Время пребывания на открытом воздухе летом >16 ч/нед	23,5 [19, 0; 32, 9]
Индекс коморбидности <4	22,5 [17, 8; 28, 0]	>0,05
Индекс коморбидности ≥4	21,7 [19, 9; 25, 9]
Количество сопутствующих заболеваний <3	24,7 [17, 84; 28, 1]	>0,05
Количество сопутствующих заболеваний ≥3	21,5 [17, 9; 25, 1]
ОП	22,7 [16, 2; 29, 6]	>0,05
• остеопения	22,4 [18, 9; 27, 8]
• нормальная МПК	22,0 [17, 7; 26, 9]
Саркопения -	24,7 [20, 4; 33, 8]	0,039
Саркопения +	20,8 [17, 6; 26, 8]
ОЖМ<35%	25,6 [19, 1; 30, 5]	0,037
ОЖМ>35%	21,4 [18, 3; 26, 8]
Длительность РА<8 лет	21,8 [16, 4; 26, 9]	>0,05
Длительность РА≥8 лет	22,4 [18, 7; 27, 8]
СОЭ<20 мм/ч	22,5 [17, 6; 25, 5]	>0,05
СОЭ≥20 мм/ч	23,6 [20, 3; 32, 3]
СРБ<6 г/л	22,7 [19, 1; 29, 9]	>0,05
СРБ≥6 г/л	21,8 [16, 3; 25, 9]
DAS28 – низкая	25,9 [20, 6; 31, 1]*	0,030
DAS28 – умеренная	22,9 [19, 3; 32, 3]
DAS28 – высокая	21,5 [16, 3; 25, 9]*
Биологические препараты +	22,5 [17, 6; 27, 9]	>0,05
Биологические препараты -	21,7 [20, 3; 27, 3]
ГК+	22,9 [18, 6; 28, 1]	>0,05
ГК-	22,2 [16, 0; 27, 3]
Лица, получавшие колекальциферол	24,9 [20, 4; 33, 5]	0,042
Лица, не получавшие колекальциферол	21,4 [16, 4; 25, 6]

 

Проведенный корреляционный анализ по всей группе не выявил ассоциаций между показателями 25(ОН)D с клинико-анамнестическими, лабораторными данными и отдельными компонентами состава тела. При анализе ассоциации витамина D в различных подгруппах выявлено, что у лиц, не получавших препараты, содержащие колекальциферол, и у пациенток с длительностью РА менее 8 лет величина 25(ОН)D обратно коррелировала с возрастом (r=-0,33, р=0,036 и r=-0,34, р=0,035 соответственно) и с индексом коморбидности (r=-0,32, р=0,028 и r=-0,039, р=0,015 соответственно). Негативная ассоциация витамина D c возрастом также имелась у пациенток, не принимавших ГК (r=-0,30, p=0,040).

У подгруппы женщин, получавших биологическую терапию, обнаружена прямая корреляция 25(ОН)D со временем пребывания летом на открытом воздухе (r=0,82, p=0,002), а обратная – с ОЖМ (r=-0,51, p=0,024). Позитивная ассоциация с солнечной экспозицией выявлена также в подгруппе пациенток, получавших ГК (r=0,53, p=0,002).

У женщин с низкой МПК установлены обратные корреляции между уровнем витамина D и показателями активности РА: с С-реактивным белком – СРБ (r=-0,44, p=0,001), скоростью оседания эритроцитов – СОЭ (r=-0,35, р=0,007), индексом DAS28 (r=-0,34, р=0,039). Также с этими параметрами негативные ассоциации 25(ОН)D обнаружены в подгруппе женщин с ОЖМ<35%: с СРБ (r=-0,52, p=0,005), СОЭ (r=-0,36, р=0,045) и индексом DAS28 (r=-0,60, р=0,003).

Таким образом, обнаружена большая частота дефицита и гиповитаминоза D у женщин с РА, которая составила 79%. Уровень 25(ОН)D значимо ниже у больных РА с саркопенией, ожирением, высокой активностью по DAS28, а также у лиц, не получавших дополнительно препараты витамина D.

Обсуждение

В наше исследование включены 86 женщин старше 40 лет с РА, медиана показателя 25(ОН)D составила 22,4 [17, 8; 27, 3] нг/мл. Для определения статуса витамина D использовался уровень сывороточного прогормона 25(ОН)D с периодом полураспада 2–3 нед. Данный показатель лучше отражает общий статус витамина D, поскольку период полураспада 1,25(ОН)D составляет всего 3–4 ч [18, 19]. Нормальный уровень витамина D выявлен только у 21% пациенток. Следует заметить, что низкие показатели 25(ОН)D характерны и для других ревматических заболеваний, так, в частности, в одной из наших предыдущих работ опубликованы данные о статусе витамина D у пациентов с системной склеродермией, у которых нормальный уровень витамина D обнаружен только у 9% обследованных больных [20].

Высокая распространенность недостаточности и дефицита витамина D при РА показана в крупном эпидемиологическом исследовании японских авторов, в котором приняли участие почти 4,8 тыс. пациентов. Низкий уровень витамина D выявлен у 74,6% обследованных женщин, что практически совпало с нашими данными (79%), в то же время средний показатель 25(ОН)D в представленной работе меньше – 16,5±5,9 нг/мл, при том что активность РА в описываемой когорте оказалась существенно ниже по сравнению с нашей группой: средний уровень DAS28 cоставил 2,9 [2, 2; 3, 7] [10].

Независимость частого выявления низкого уровня витамина D от географического положения страны подтверждается в работе авторов из Саудовской Аравии, которые обследовали 102 пациентов, 82% из которых составляли женщины более молодые, чем в нашем исследовании (средний возраст 49,3±10,3 года), активность заболевания по DAS28 в этой группе также ниже, чем в нашей, и составляла 3,79±0,87. Однако ни эти факты, ни разница в инсоляции между странами не привели к более высоким значениям витамина D: дефицит выявлен у 57,8% пациентов, недостаточность – у 31,4% и нормальный уровень – только у 10,8% [21].

В исследовании, в котором принимали участие 13 стран Южной и Центральной Европы, средний уровень витамина D у больных РА в возрасте от 25 до 65 лет составил 17,6±9,8 нг/мл. В этой работе выявлены значимые различия в показателях 25(ОН)D в подгруппах лиц, принимавших и не принимавших дополнительно витамин D, – 20,2±10,8 и 16,2±9,0 соответственно [7]. Мы также обнаружили разницу в показателях 25(ОН)D в зависимости от факта его приема: 24,9 [20, 4; 33, 5] – в группе принимавших витамин D и 21,4 [16, 4; 25, 6] – в группе лиц, не получавших его дополнительно (р=0,042). Необходимо отметить, что в подгруппе лиц, получавших препараты колекальциферола, у 48% пациентов – дефицит или недостаточность витамина D. На наш взгляд, достаточно высокая частота показателей 25(ОН)D, не соответствующих нормальным значениям, даже у лиц, получавших терапию витамином D, указывает на необходимость лабораторного обследования перед началом приема колекальциферола с целью выявления лиц, нуждающихся в насыщении витамином D с последующим переходом на поддерживающую дозу.

При сопоставлении результатов 25(ОН)D c композиционным составом тела выявлено, что витамин D значимо ниже у пациенток с саркопенией и у женщин с ОЖМ>35% по сравнению с лицами с/без саркопении и с ОЖМ<35% (р=0,039 и р=0,037 соответственно). В то же время I. Karahan и соавт. не обнаружили различий в уровне витамина D у больных РА с саркопенией и без нее [22]. Мы не выявили разницы в уровне витамина D в зависимости от возраста, длительности РА, коморбидности, биологической терапии или приема ГК, величины СОЭ, СРБ. В то же время обнаружена разница в уровне витамина D в зависимости от DAS28: у пациентов с низкой активностью РА уровень витамина D значимо выше, чем у пациентов с высокой активностью (25,9 [20, 6; 31, 1] и 21,5 [16, 3; 25, 9] нг/мл соответственно). В многоцентровом европейском исследовании найдена негативная корреляция с величиной DAS28 (p<0,0001) [7].

Несмотря на частые сообщения о наличии связи между витамином D и активностью РА, в некоторых работах она не выявлена. Например, U. Haque и соавт. не обнаружили разницы в уровне и статусе витамина D между пациентами с активным РА (DAS28≥2,6) и в ремиссии – 28,3±14,2 и 28,1±14,7 соответственно. В этом исследовании также не обнаружено связи между витамином D с возрастом и длительностью РА [23]. Польские авторы показали высокую частоту дефицита витамина D (71,4%) и недостаточности (17,1%), при этом они не выявили связи c DAS28 [9].

В нашем исследовании 22% пациенток получали биологическую терапию. В этой подгруппе выявлены негативная корреляция уровня витамина D с ОЖМ (r=-0,51, p=0,024) и прямая корреляция со временем пребывания на открытом воздухе летом (r=0,82, p=0,002), которая также установлена для подгруппы лиц, принимавших ГК (r=0,53, p=0,002). В других подгруппах связь уровня 25(ОН)D с солнечной экспозицией отсутствовала, что может быть связано с небольшим числом пациентов и требует дальнейшего анализа по мере увеличения выборки пациентов с РА.

Заключение

Установлена высокая частота дефицита и недостаточности витамина D у женщин с РА – 46 и 33%. Пациентам с саркопенией, ожирением, высокой активностью заболевания, а также не получавшим препараты колекальциферола необходимо рекомендовать исследовать величину 25(ОН) D в сыворотке крови для уточнения статуса витамина D с последующим решением о тактике назначения препаратов колекальциферола.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

About the authors

Olga V. Dobrovolskaya

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: olgavdobr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2809-0197

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Toroptsova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: torop@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4739-4302

д-р мед. наук, зав. лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Oksana A. Nikitinskaya

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: nikitinskaya@niir.su
ORCID iD: 0000-0001-6759-8367

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

Elena Y. Samarkina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: epid@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0001-7501-9185

мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Mariia V. Cherkasova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: epid@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-3246-1157

канд. биол. наук, зав. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Aleksei Y. Feklistov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: epid@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-7661-3124

мл. науч. сотр. лаб. остеопороза

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files