Modern approaches to the chronic glomerulonephritis classification

Full Text

Введение

Вся история медицины, как в ее практическом, так и в научном аспекте, свидетельствует о том, что главным стремлением врача на протяжении веков было понимание природы различных заболеваний для совершенствования их диагностики и лечения. Важную роль в систематизации накопленных знаний, особенно в области естественных наук, всегда играла разработка разнообразных классификационных систем. Ключевым аспектом классификации любого заболевания, способствующим более глубокому осмыслению его многообразия, является выбор основного критерия/признака, по которому осуществляется деление на группы. Зная главные свойства группы, можно сделать вывод о характеристиках ее представителей, что значительно облегчает проведение дифференциальной диагностики и помогает определить наиболее эффективную тактику лечения.

Гломерулонефриты (ГН) – группа разнообразных по механизмам развития иммуноопосредованных заболеваний, объединенных исходной локализацией повреждения в клубочках. Диагностика и определение оптимальной терапии ГН всегда представляет собой сложную задачу не только из-за многообразия самих заболеваний, но и из-за длительного отсутствия логической системы классификации, которая могла бы служить основой для деления столь обширного перечня патологий, относящихся к ГН, на группы, наиболее точно отражающие ведущий механизм развития и активность процесса, а также максимально приближающие к выбору оптимального метода лечения [1–6].

В начале XX в., до внедрения в клиническую практику прижизненной биопсии почки, представления о ГН и его классификации опирались на клинические признаки/проявления, которые, по мнению специалистов того времени, могли отражать индивидуальные особенности течения ГН как единого и целостного заболевания. Так, в зависимости от присутствия известного этиологического фактора стали выделять первичные и вторичные (ассоциированные с инфекцией, лекарствами, системными болезнями, опухолями и др.) формы ГН. На основании течения заболевания появилось деление на острый, подострый (быстропрогрессирующий) и хронический ГН. При этом на протяжении длительного времени господствовало представление, основанное преимущественно на инфекционной природе заболевания, согласно которому хронический ГН (ХГН) всегда являлся последствием острого процесса, который по каким-либо причинам не был своевременно диагностирован или не разрешился самостоятельно или в результате лечения. Однако в клинической практике ГН все чаще манифестировал как первично хроническое состояние, минуя стадию острого ГН. В отсутствие возможности прижизненного морфологического исследования ткани почек была разработана клиническая классификация ХГН, подразделяющая его на латентный, нефротический, гематурический, смешанный (гипертонически-нефротический) и гипертонический варианты, рассматриваемые в то время по сути как нозологические единицы. Эти варианты описаны в классических трудах академика Е.М. Тареева – одного из основоположников отечественной нефрологии [7, 8]. Назначение иммуносупрессивной терапии (глюкокортикостероидов и/или цитостатиков) осуществлялось на основании ведущего синдрома в клинической картине заболевания (например, нефротического, нефритического, быстропрогрессирующей почечной недостаточности), что не всегда способствовало достижению полноценного результата лечения. В настоящее время подход к выбору терапии, учитывающий только клиническую картину ГН, считается неприемлемым.

После внедрения в нефрологическую практику в начале 60-х годов ХХ столетия прижизненной нефробиопсии нозологические критерии ГН приобрели морфологическую основу, а ГН, ранее воспринимаемый как единое заболевание, разделили на несколько различных нозологических форм. Стали выделять пролиферативные и непролиферативные варианты ГН. Пролиферативные варианты характеризуются выраженной экссудацией и пролиферацией в клубочке резидентных клеток (эндотелиальных, мезангиальных, париетальных эпителиальных), а также лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов. К этой группе ХГН относят такие морфологические профили повреждения, как диффузный пролиферативный ГН, мембранопролиферативный ГН – МПГН (ранее назывался мезангиокапиллярный ГН), мезангиопролиферативный ГН, иммуноглобулин А-нефропатия, экстракапиллярный («полулунный»)/некротизирующий ГН. Они могут иметь острое, хроническое или быстропрогрессирующее течение (главным образом в случае образования полулуний, массивных зон некроза капиллярных петель), клинически проявляются гематурией, нефритическим синдромом (острым, хроническим, быстропрогрессирующим), возможно сочетание с нефротическим синдромом [1, 9]. При непролиферативных вариантах воспалительные признаки в клубочках отсутствуют, все происходящие изменения локализуются в подоцитах и субподоцитарном пространстве [10, 11]. Эта группа ХГН включает подоцитопатии – болезнь минимальных изменений, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозную нефропатию. Повреждение подоцита, ключевого компонента фильтрационного барьера, определяет формирование в клинике заболевания протеинурии и нефротического синдрома.

В течение многих десятилетий нефрологическое сообщество ориентировалось на морфологические варианты ГН. Часто болезнь называли по типу морфологического повреждения, например МПГН или быстропрогрессирующий ГН, последний почти всегда ассоциировали с «полулунным» ГН. По мере накопления данных, полученных c использованием методов иммунофлюоресценции и иммуногистохимии с моноклональными антителами к различным классам иммуноглобулинов (Ig), их тяжелым и легким цепям, а также отдельным фракциям комплемента, становилось очевидным, что морфологические проявления различных форм пролиферативного ГН отражают разные патогенетические механизмы и в итоге выступают, скорее, как своеобразные «морфологические синдромы» [9]. Так, с типичной светооптической морфологической картиной МПГН может протекать постинфекционный ГН (при бактериальной, вирусной, протозойной, грибковой инфекциях), ГН при аутоиммунных заболеваниях (волчаночном нефрите и др.), ГН, вызванный моноклональными Ig (при миеломе, лимфолейкозе, лимфоме, моноклональной гаммапатии ренального значения), ГН, обусловленный наследственной или приобретенной дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента (так называемая С3-нефропатия), а также репаративная стадия хронической тромботической микроангиопатии (при антифосфолипидном синдроме, приеме лекарств, воздействии радиации, после трансплантации костного мозга и др.) [12–14]. Морфологический профиль экстракапиллярного («полулунного») ГН наблюдается при многих заболеваниях, требующих разного подхода к терапии, таких как ГН, ассоциированный с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ ГН), ГН, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА-ассоциированный ГН), волчаночный ГН, постинфекционный иммунокомплексный ГН и др. [15]. В связи с этим стала очевидной необходимость создания новой классификации ГН, основанной на выделении не только морфологического профиля повреждения, но и его ведущего механизма.

В 2015 г. на встрече рабочей группы ведущих патологов и нефрологов предложено классифицировать ГН с разделением его нозологических форм на 5 основных групп (иммунокомплексный ГН, АНЦА-ассоциированный ГН, анти-ГБМ ГН, ГН, ассоциированный с моноклональным Ig, и С3-гломерулопатию) [14, 15] в зависимости от результатов светооптической, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии ткани почек, а также данных клинического обследования (рис. 1). Подразумевалось, что любой из выделенных основных классов ГН исключает отнесение его к другим классам, что повысит точность диагностики и будет способствовать выбору оптимальной терапии [3, 4]. Каждая из основных групп ГН включала в себя отдельные нозологии или группы заболеваний. Например, в самую гетерогенную группу иммунокомплексного ГН вошли IgА-ГН, волчаночный, постинфекционный и фибриллярный ГН. Другие группы ГН, такие как АHЦА-ассоциированный и анти-ГБМ ГН, ГН, ассоциированный с моноклональным Ig, и С3-гломерулопатия, являются достаточно характерными и напрямую указывают на определенную этиологическую причину ГН.

 

Рис. 1. Классификация пролиферативного ГН [3, 4].

Примечание. ISN/PRS – International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis, PR3 – протеиназа 3, DNAJB9 (DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B9) – белок семейства шаперонов.

Fig. 1. Classification of proliferative glomerulonephritis [3, 4].

 

На следующем после установления первичного диагноза этапе необходимо оценить светооптический профиль повреждения. В предложенной системе классификации ГН этот пункт указывается отдельно (см. рис. 1). Профиль повреждения может быть отличным даже в пределах конкретного заболевания. Наиболее широким спектром повреждения характеризуется группа иммунокомплексного ГН. При иммунокомплексном постинфекционном ГН, как уже описывалось ранее, может выявляться диффузный пролиферативный ГН, отражающий высокую активность заболевания, наличие клеточных полулуний указывает на тяжелое и острое течение ГН, мембранопролиферативный вариант повреждения может указывать как на активную, так и на хроническую форму ГН. В отдельных случаях, требующих подтверждения этиологии ГН, возможно проведение дополнительных исследований. Например, демаскирование скрытых антигенов с помощью проназы позволяет подтвердить диагноз пролиферативного ГН с отложением моноклональных Ig, а положительное гломерулярное окрашивание белка DNAJB9 служит дополнительным подтверждением фибриллярного ГН [4].

Большую ценность имеет определение выраженности хронических изменений (часто необратимых), что может быть столь же значимым, как и сам первичный диагноз, и играть важную роль в определении тактики лечения таких пациентов (см. рис. 1).

В последние годы в литературе появились публикации, предлагающие классификацию ГН на концептуальной основе иммунопатогенеза, который нашел отражение в иммунофенотипировании (ИФТ), под которым понимают подход к диагностике ГН, включающий в себя широкий спектр исследований (данные биопсии почки с выполнением светооптической, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии, определение серологических маркеров различных системных аутоиммунных заболеваний, генетических тестов, оценку моноклональных Ig, донорспецифических антител, идентификацию инфекционного агента и т.д.), причем в ряде случаев для определения иммунофенотипа ГН выполнение нефробиопсии может и не понадобиться [5, 15]. Согласно такому подходу выделяют:

1. ГН, связанный с инфекцией (требует идентификации патогена и контроля инфекции);
2. аутоиммунный ГН – характеризуется наличием различных аутоантител, появляющихся в результате адаптивной иммунной реакции на один или несколько аутоантигенов, терапевтические подходы включают иммуносупрессию, в ряде случаев – клонориентированную терапию;
3. аллоиммунный ГН у реципиентов трансплантата, требуется подавление адаптивных иммунных реакций со стороны лимфоидных органов и костного мозга;
4. аутовоспалительный ГН, например при врожденных нарушениях иммунитета, диагностируемых с помощью генетического тестирования, для лечения требуется специфическая блокада цитокинов или комплемента;
5. ГН, связанный с моноклональной гаммапатией, требуется терапия против клонов В-лимфоцитов или плазматических клеток (табл. 1, рис. 2).

 

Таблица 1. Современная классификации ГН, основанная на ИФТ [5] Table 1. Modern glomerulonephritis classification based on immunophenotyping [5]
Критерии классификации	Полученная информация	Лечение
Иммунофенотип ГН	Инфекция: тип инфекции	Лечение инфекции
	Аутоиммунные заболевания: аутоантиген (PLA2R, MPO, PR3 и др.) или системное заболевание (СКВ и др.)	Иммунотерапия (при активности)
	Аллоиммунитет: специфический тип трансплантата	Иммуносупрессия
	Аутовоспаление: врожденное нарушение иммунитета	Блокада специфических путей
	Моноклональная гаммапатия: тип моноклонального Ig и клон В- или плазматических клеток	Клон-направленная терапия
А. Активность (иммунологическая)	0: Отсутствует	Наблюдение
	1: Низкая (сывороточные маркеры и/или отсутствие НС и/или незначительные признаки активности при биопсии)	Наблюдение/специфическая терапия
	2: Умеренная (сывороточные маркеры и/или умеренные признаки активности при биопсии)	Специфическая терапия
	3: Высокая (сывороточные маркеры и/или НС и/или умеренные признаки активности при биопсии)	Интенсивная специфическая терапия
С. Хронизация	0: Отсутствует (менее 3 мес)
	1: Ранняя стадия ХБП (С1/А1-2) и/или незначительный фиброз при биопсии	Наблюдение
	2: Прогрессирующая ХБП (С2–4/А1–3) и/или значительный фиброз при биопсии	Наблюдение/лечение ХБП
	3: Почечная недостаточность (ХБП С5/С5Д), атрофия почек	Лечение ХБП
Примечание. MPO – миелопероксидаза, PLA2R – рецептор фосфолипазы А2, НС – нефротический синдром, СКВ – системная красная волчанка, ХБП – хроническая болезнь почек.

 

Рис. 2. Многоуровневый алгоритм диагностики и выбора тактики лечения ХГН, основанный на ИФТ [5].

Примечание. aPLAR2 – антитела к рецептору фосфолипазы А2, ПЦР – полимеразная цепная реакция, MGUS – моноклональная гаммапатия неясного значения.

Fig. 2. Multilevel diagnostic and treatment algorithm of chronic glomerulonephritis based on immunophenotyping [5].

 

В данной классификации, как и в классификации Мэйо 2015 г., предлагается отражать степень активности (в данном случае иммунологической) и признаки хронизации процесса, что может повлиять на тактику лечения.

Заключение

В настоящий момент сложно определить, насколько предложенные новые классификации ГН, базирующиеся на иммунопатофизиологических принципах, окажутся приемлемыми и востребованными в повседневной клинической практике. Однако заслуживают внимания как сам факт подхода к классификации ГН с использованием новых данных фундаментальных исследований в области нефрологии, так и, при бесспорном понимании необходимости выполнения биопсии почки, стремление преодолеть ставшие узкими подходы к классификации, базирующиеся только на основе морфологического профиля повреждения. Последние достижения в понимании аутоиммунных, аутовоспалительных процессов в почках, роли системы комплемента, разнообразных реакций, вызываемых моноклональными белками, заставляют по-другому взглянуть на то, как мы должны диагностировать/классифицировать ГН, и на основе этих данных, а также их систематизации – более эффективно интегрировать растущее число доступных иммунологических препаратов в схемы лечения ГН.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

Анти-ГБМ – антигломерулярная базальная мембранная болезнь

АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит – гломерулонефрит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов

ГН – гломерулонефрит

ИФТ – иммунофенотипирование

МПГН – мембранопролиферативный гломерулонефрит

ХГН – хронический гломерулонефрит

Ig – иммуноглобулин

About the authors

Irina N. Bobkova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: irbo.mma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8007-5680

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Lidia V. Lysenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: irbo.mma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Elena S. Kamyshova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: irbo.mma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1823-0125

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: irbo.mma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files