Fixed-dose combinations of hypoglycemic drugs: potential of alogliptin/pioglitazone in type 2 diabetes mellitus: a review

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

Ало – алоглиптин

АЛТ – аланинаминотрансфераза

ВСР – взвешенная средняя разница

ГП – гипогликемический препарат

ДИ – доверительный интервал

ДПП – диептидилпептидаза

ИБС – ишемическая болезнь сердца

иДПП-4 – ингибитор диептидилпептидазы-4

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

КК – клиренс креатинина

ЛПВП – липопротеид высокой плотности

ЛПНП – липопротеид низкой плотности

Мет – метформин

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НЯ – нежелательное явление

ОР – отношение рисков

ОШ – отношение шансов

Пио – пиоглитазон

ПСМ – производное сульфонилмочевины

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СН – сердечная недостаточность

СР – средняя разница

ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание

ССП – сахароснижающий препарат

ССС – сердечно-сосудистое событие

ССТ – сахароснижающая терапия

ФКГП – фиксированная комбинация гипогликемических препаратов

ХС – холестерин

ЦНС – центральная нервная система

Adipo-IR (Adipose Insulin Resistance) – индекс резистентности жировой ткани к инсулину

HbA_1c – гликированный гемоглобин

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) – индекс гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину для метаболизма глюкозы

PPAR – рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом

Введение

В современном мире приблизительно 1 взрослый человек из 10 страдает сахарным диабетом (СД): в 2021 г. общая численность пациентов (в возрасте от 20 до 79 лет) с установленным диагнозом составляла 537 млн человек, к 2045 г. данный показатель, по прогнозам Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), может составить уже 783 млн [1]. Основной вклад в увеличение заболеваемости вносит СД 2-го типа (СД 2) – до 96% всех случаев [1, 2]. По данным Федерального регистра СД на 01.01.2023, в России на диспансерном учете состояло более 4,9 млн пациентов, что соответствовало 3,31% населения страны, из них на долю СД 2 приходилось 4,58 млн (92,33%) [2]. Год спустя, по данным на 01.01.2024, число пациентов с СД 2 увеличилось почти на 5%, составив уже более 4,8 млн человек [3]. Широкое распространение СД 2 в популяции указывает на многогранность профиля пациентов: это обширная популяция больных старше 40 лет (доля детей и подростков в РФ – примерно 0,028% [2], в международной практике – выше: например, по данным Великобритании, – 1,2% [4]), страдающих разнообразными хроническими патологиями, включая ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы, прежде всего ишемическую болезнь сердца (ИБС), артериальную гипертензию (АГ), сердечную недостаточность (СН), хроническую болезнь почек [2, 5–7]. Недостижение целевых значений компенсации параметров углеводного обмена запускает порочный круг, приводящий к выраженным нарушениям со стороны практически всех органов и систем; одни из наиболее опасных наблюдаются со стороны сердечно-сосудистой. Наблюдательное исследование длительностью 14 лет выявило увеличение риска фатальных сердечно-сосудистых событий (ССС) в 2 раза и более в присутствии таких факторов, как длительное течение СД 2 (в 2 раза), высокие показатели глюкозы крови натощак (в 2 раза), ожирение (в 2,2–2,3 раза), АГ (в 3,5 раза) [8].

В настоящее время в арсенале врача имеется широкий спектр гипогликемических препаратов (ГП), но для многих больных эффективный долгосрочный контроль гликемии по-прежнему остается недостижимой целью. В систематическом обзоре исследований (2020–2022 гг.) показано, что неудовлетворительный гликемический контроль демонстрируют от 45,2 до 93,0% пациентов с СД 2 [9]. На пути повышения выживаемости также остается много препятствий. По данным Федерального регистра сахарного диабета, от момента дебюта СД 2 до смерти в среднем проходит 11,8 года [2]. Так, за 23 млн человеко-лет наблюдений обнаружено, что 50-летний пациент с СД 2, диагностированным в возрасте 30 лет, умирает в среднем на 14 лет раньше, чем человек без диабета; если диагноз установлен в возрасте 40 лет – на 10 лет раньше, в 50 лет – на 6 лет [10].

Сложности ведéния пациентов с СД 2 обусловлены множественным поражением органов и систем, что требует комплексного фармакологического воздействия. Общепринятая стратегия ведéния пациентов с СД 2 предполагает как монотерапию, так и комбинации ГП при недостижении целевых показателей гликемии [11, 12]. Структура назначений ГП в России в 2018 г. на примере данных Регистра больных СД 2 Московской области свидетельствовала о преобладании «старых» препаратов: метформина (Мет; 69,3%) и производных сульфонилмочевины (ПСМ; 51,3%) [13]. Широкое использование последних, в свою очередь, связано с риском гипогликемических осложнений и не является оптимальным с учетом существования более безопасных и эффективных альтернатив [14]. Более современные ГП, в частности ингибиторы диептидилпептидазы(ДПП)-4 (иДПП-4), получали 7,3% пациентов с СД 2 [13]. В 2020 г. на фармацевтическом рынке РФ сохранялись лидирующие позиции монопрепаратов Мет и ПСМ, но уже на фоне выраженного роста затрат на такие группы, как аналоги и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (в 10 раз – с 2016 по 2020 г.), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (в 9,5 раза) и иДПП4 (в 2,1 раза) [15].

Оптимальный подход к ведéнию пациентов с СД 2 в настоящее время состоит в назначении ГП, способных одновременно как обеспечивать эффективный гликемический контроль, так и снижать риски неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов благодаря плейотропным органопротекторным эффектам [11, 16]. Актуальная тенденция сахароснижающей терапии (ССТ) – раннее включение комбинаций ГП различных механизмов действия, что позволяет влиять одновременно на разные мишени, обеспечивая контроль параметров углеводного обмена, профилактику развития осложнений СД 2 и благотворное воздействие на типичные сопутствующие заболевания [17, 18]. Результаты международного исследования VERIFY (254 клинических центра, 34 страны) легли в основу свидетельств высокой эффективности ранней интенсификации фармакотерапии СД 2 путем использования комбинированной ССТ [19]. Интерпретация российскими экспертами данных, полученных в ходе указанного исследования, позволяет говорить о пользе назначения комбинированной ССТ в качестве старта ведéния пациентов с СД 2 в присутствии множественных факторов риска неблагоприятных ССС [20]. Оценка динамики назначений комбинаций двух сахароснижающих препаратов (ССП) с 2017 по 2022 г. в РФ обнаружила рост доли с 25,8% в 2017 г. до 30% – в 2022 г., трех ССП – с 1,3 до 5,8% [2].

В отношении комбинированной ССТ необходимо отметить такое актуальное направление, как использование фиксированных комбинаций ГП (ФКГП), позволяющих значимо повысить приверженность пациентов лечению, снизить расходы на фармакотерапию и улучшить клинические исходы [21, 22]. Одной из последних ФКГП является комбинация иДПП-4 алоглиптина (Ало) и тиазолидиндиона пиоглитазона (Пио).

Цель обзора – оценка эффективности и безопасности применения данной комбинации у пациентов с СД 2. Исследование представлено в 2 частях: 1-я – литературный обзор современных данных о фармакодинамике, фармакокинетике и результатах клинического применения Ало и Пио в отдельности, 2-я – систематический обзор работ, включающих клинические исследования эффективности и безопасности комбинации данных препаратов.

Ало и Пио: основные фармакологические характеристики, позволяющие комплексно влиять на организм пациента с СД

Алоглиптин

Ало – иДПП-4, использующийся в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у взрослых пациентов с СД 2, а также в составе комбинированной ССТ [11, 23, 24]. Содержание циркулирующей формы ДПП-4 повышается на фоне увеличения доли жировой ткани (в том числе при стеатогепатозе) и уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c). Подавление фермента ДПП-4 приводит к увеличению длительности циркуляции эндогенных инкретинов (глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), способствующих повышению секреции собственного инсулина, в итоге улучшаются показатели как постпрандиальной, так и тощаковой гликемии, а также отмечаются дополнительные эффекты. Исследования показали, что введение Ало вызывает быстрое ингибирование ДПП-4 как у взрослых с СД 2, так и у детей (от 10 лет и старше): пик отмечается через 2–4 ч и характеризуется угнетением более 80% активности фермента, при этом через 24 ч величина подавления сохраняется на уровне 50% [25], а через 14 дней приема может достигать 99% [26]. Среди всех иДПП-4 именно Ало обладает наибольшей селективностью: его IC₅₀ (концентрация полумаксимального ингибирования) в отношении ДПП-4 составляет всего 5,3 нмоль, в то время как в случае таких родственных ферментов, как ДПП-8, ДПП-9, а также белка активации фибробластов, – 100 000 нмоль. Практическое отсутствие ингибирующего эффекта в отношении ДПП-8 и ДПП-9 – важный плюс Ало, так как подавление функции указанных ферментов связано с провоспалительной активностью [27]. Ало также, в отличие от линаглиптина, не угнетает М1-холинорецепторы и не вносит вклад в антихолинергическую нагрузку [28].

Быстрое угнетение ДПП-4 под действием Ало соответствует его фармакокинетическим характеристикам: средние концентрации препарата в плазме достигают максимума через 2–4 ч и затем постепенно снижаются в течение 24 ч вне зависимости от дозы (12,5 и 25 мг) [25]. Гидрофильность – общая черта большинства иДПП, гематоэнцефалический барьер среди всех представителей преодолевает только саксаглиптин, что лежит в основе возможных нежелательных явлений (НЯ) данного препарата со стороны центральной нервной системы (ЦНС) [28]. Объем распределения Ало достаточно велик, что является общей чертой группы иДПП-4, он составляет 581 ± 106 л. Для препарата характерно формирование высоких концентраций во внутренних органах [29]. Связывание с белками плазмы клинически не значимо (≈20%). Метаболизму подвергается не более 20%, вовлеченные ферменты – изоформы цитохрома P450 (CYP) CYP2D6 и CYP3A4, что выгодно отличает Ало от саксаглиптина, в значительной степени метаболизирующегося под действием CYP3A4 и CYP3A5 [29]. Для Ало не характерны значимые лекарственные взаимодействия ни с индукторами, ни с ингибиторами цитохромов, сам он также не оказывает влияния на метаболизм других лекарственных средств. Выводится Ало преимущественно с мочой (76%), большей частью в неизменном виде, это отличает его от линаглиптина, 85% дозы которого выводится путем экскреции с желчью^[*]. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – КК ≥ 60 до < 90 мл/мин) коррекции дозы Ало не требуется. При умеренной почечной недостаточности (КК ≥ 30 до < 60 мл/мин) суточная доза снижается до 12,5 мг, при тяжелой (КК ≥ 15 до < 30 мл/мин) – до 6,25 мг, аналогичные рекомендации существуют для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин) [30]. При гемодиализе в течение 3-часового сеанса удаляется только 7% Ало [30]. В целом иДПП-4 достаточно эффективны и безопасны при применении у пациентов, находящихся на гемодиализе [31–33], при этом среди всех представителей выгодно выделяются Ало и линаглиптин, которые можно назначать в любое время, так как они не фильтруются через мембрану диализатора (в отличие от ситаглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина, которые рекомендовано назначать в уменьшенной дозе именно после процедуры гемодиализа) [31].

Быстрое и устойчивое ингибирование ДПП-4 под действием Ало обеспечивает выраженный гипогликемический эффект. Первый масштабный метаанализ (2013 г., 10 исследований), продемонстрировал значительное снижение HbA_1с на фоне приема Ало в сравнении с контрольными группами: величина взвешенной средней разницы (ВСР и СР) для дозы 12,5 мг составила –0,81% (95% доверительный интервал – ДИ –1,11––0,51; р = 0,00001), для дозы 25 мг снижение было еще более выраженным (ВСР –0,98%, 95% ДИ –1,30––0,66) [34]. По данным обзора клинических исследований, использование Ало в качестве монотерапии сопровождалось снижением уровня HbA_1c на 0,4–1,0% [35]. Наблюдательное проспективное исследование, проведенное в РФ (ENTIRE, 53 клинических центра, n = 1399, длительность – 6 мес), продемонстрировало среднее снижение уровня HbA_1c на фоне приема Ало, равное 1,2 ± 1,0%; более выраженное снижение было характерно для пациентов с исходно более высоким значением (для группы с исходным HbA_1c ≥ 9% снижение составило 2,5 ± 1,4%). Достижение целевого показателя HbA_1c < 7,0% отмечалось у 52% пациентов [36]. Сравнение гипогликемической активности Ало с Мет, прочими иДПП-4, глифлозинами и ПСМ обнаружило достоверное превосходство первого ГП (р < 0,004) в отношении таких показателей, как наибольшее среднее снижение уровня глюкозы в крови в любое время суток (0,5 ммоль/л против 0,14, 0,34, 0,2, 0,26 ммоль/л соответственно), наибольшее среднее снижение уровня HbA_1c (0,8% против 0,2, 0,1, 0,4 и 0,6% соответственно) и лучшее удержание гликемического контроля (85% пациентов с целевым HbA_1c к окончанию наблюдения против 67, 64, 38 и 63% соответственно). Выявленная частота ССС была минимальной в группе Ало, что выгодно отличало его от ряда других ССП [37].

Одним из первых масштабных рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных оценке влияния Ало на риск ССС, было исследование EXAMINE (5380 пациентов с диагнозом СД 2 и недавно перенесенным острым коронарным синдромом разделены на группы, получавшие Ало или плацебо) [38]. Результаты не обнаружили значимых отличий в количестве и типе ССС между группами (р = 0,52), хотя у пациентов, получавших плацебо, летальные исходы вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и летальные исходы в целом наблюдались чаще [38].

Одним из факторов риска таких ССС, как инсульт и инфаркт миокарда (ИМ), является увеличение толщины интима–медиа сонных артерий, обнаруживаемое чаще всего именно у пациентов с СД [39]. В метаанализе 2024 г. осуществлен парный сравнительный анализ способности различных ГП (Ало, эксенатида, ситаглиптина, глибенкламида, глимепирида, ипраглифлозина, тофоглифозина, Мет, натеглинида, пиоглитазона, росиглитазона, троглитазона, акарбозы, воглибозы) уменьшать толщину интима–медиа сонных артерий. Наилучшие результаты получены для 2 препаратов: эксенатида и Ало. При сравнении с глибенкламидом для первого из них СР составила –0,23 (95% ДИ –0,39––0,08), для второго СР была –0,18 (95% ДИ –0,3––0,06). В сравнении с тофоглифлозином аналогично превосходство обнаружили эксенатид и Ало (СР –0,14, 95% ДИ –0,27– –0,01 и СР –0,08, 95% ДИ –0,16––0,01 соответственно) [40].

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему длительного применения Ало продемонстрирована в исследовании с периодом наблюдения 520 нед. Комбинированные ССС (смерть от любой причины, ИМ и инсульт) отмечены у 5,4% в группе Ало и у 5,9% – в группе традиционного лечения. Авторы обнаружили, что прием иДПП-4 до момента возникновения указанных ССС значительно снижал их частоту в сравнении с отсутствием приема (5,8 против 13,3 на 1000 человеко-лет соответственно; p = 0,04). Такие ССС, как ИБС (внезапная сердечная смерть, ИМ, госпитализация из-за нестабильной стенокардии и процедура коронарной реваскуляризации), цереброваскулярные события (ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и субарахноидальное кровоизлияние) и облитерирующий атеросклероз, зарегистрированы у 5,4% пациентов в группе Ало и у 9,8% – в группе традиционной ССТ. Включение в терапию иДПП-4 сопровождалось более низкой частотой композитных ССС (ИБС, цереброваскулярные события, облитерирующий атеросклероз плюс смерть по любой причине): 6,3% против 12,3%; нескорректированное отношение рисков (ОР) 0,46 (95% ДИ 0,19–1,14; p = 0,084) [41].

Ряд работ демонстрировал настороженность в отношении применения иДПП-4 у пациентов с СН. Ретроспективный анализ данных госпитализаций, связанных с обострением СН (455 пациентов с СД 2), не обнаружил значимой разницы в частоте обострений среди пациентов, получавших Ало, и тех, кто ранее принимал саксаглиптин (менее 5% в обоих случаях) [42]. Более информативны результаты, полученные при анализе данных 2999 пациентов с СД 2 и различной фракцией выброса левого желудочка, получавших иДПП-4, включая Ало. Многофакторная регрессионная модель Кокса позволила обнаружить достоверное снижение сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН при приеме иДПП-4 у пациентов с сохраненной фракцией выброса (ОР 0,69, 95% ДИ 0,55–0,87; р = 0,002). Дополнительный анализ показал бóльшую пользу иДПП-4 у пациентов с исходно более высокой фракцией выброса левого желудочка [43]. В отношении рисков развития СН у пациентов с СД 2 важно отметить результаты анализа данных участников исследования ACCORD (n = 9208, средний возраст – 63 года, 38% женщин), обнаружившие взаимосвязь между СН и гипогликемией. Лица с тяжелой гипогликемией в анамнезе имели на 68% более высокий ОР возникновения СН (ОР 1,68, 95% ДИ 1,06–2,66) по сравнению с лицами без эпизодов гипогликемии [44]. Для Ало, как представителя иДПП-4, риск гипогликемии очень низок даже в случае комбинации с инсулинами (ОР 1,02, 95% ДИ 0,74–1,42) [45].

Комплексное улучшение параметров компенсации углеводного обмена, липидного профиля, значений артериального давления (АД) и массы тела пациентов с СД 2, получавших Ало, продемонстрировали результаты анализа подгрупп участников исследования ENTIRE. Основная выявленная авторами закономерность состояла в том, что наиболее значимые положительные изменения были характерны для лиц более молодого возраста с небольшой длительностью СД 2 и высоким исходным значением исследуемого показателя. У 74,7% пациентов снизились уровни как липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, среднее снижение – на 0,6 ± 0,6 ммоль/л), так и триглицеридов – в среднем на 0,5 ± 0,5 ммоль/л. У 59% отмечено снижение показателей: систолическое АД уменьшилось в среднем на 5,9 ± 0,3 мм рт. ст., диастолическое АД – на 2,7 ± 0,2 мм рт. ст. [46].

Описанное выше комплексное действие Ало подтверждается результатами проспективного наблюдательного исследования, сравнивавшего эффекты приема трех различных иДПП-4 в течение 3 мес: Ало в дозе 12,5–25 мг в день (n = 55), ситаглиптина – 25–50 мг в день (n = 49) и тенелиглиптина – 10–20 мг в день (n = 43). Авторы определили, что Adipo-IR (индекс резистентности жировой ткани к инсулину) эквивалентен HOMA-IR (индексу гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину для метаболизма глюкозы) обнаружил максимальное снижение только в группе Ало (-25,9%; p < 0,004). Эта группа была разделена на 2 подгруппы: 1-я включала пациентов со значительным снижением Adipo-IR (-56,5%; p < 0,00001, n = 28), 2-я – с незначительным увеличением Adipo-IR (19,1%; p = 0,055, n = 27). Дальнейший анализ выявил, что как тощаковая глюкоза, так и HbA_1c значимо снижались в обеих подгруппах. В 1-й группе также наблюдалось значительное снижение HOMA-R (Homeostasis Model Assessment-R), общего холестерина (ХС), триглицеридов, свободных жирных кислот и ряда других параметров липидного спектра. Во 2-й группе обнаружилось значительное снижение индекса количественной оценки инсулиновой чувствительности (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), ХС ЛПНП наряду с увеличением HOMA-R, инсулина, HOMA-B (Homeostasis Model Assessment-B), C-пептида и индекса иммунореактивности С-пептида [47].

Важный параметр действия ГП – влияние на массу тела. Ряд исследований продемонстрировал способность Ало уменьшать массу тела. Так, по результатам многоцентрового РКИ 2639 пациентов с СД 2, получавших Мет, включение в схемы ССТ Ало позволило достичь не только лучшей компенсации углеводного обмена, но и снижения массы тела (для дозы 12,5 мг – на 0,68 кг, для 25 мг – на 0,89 кг). При этом добавление глипизида, наоборот, сопровождалось средним увеличением массы тела на 0,95 кг [48]. В исследовании ENTIRE у 76,6% пациентов Ало приводил к значимому снижению массы тела: через 6 мес приема оно составило 2,6 ± 4,2 кг. При этом чем больше было снижение HbA_1c в сравнении с исходным показателем, тем более выраженно снижалась масса тела у пациентов [46].

Среди дополнительных эффектов Ало интересно отметить нейропротекцию. Опубликованы данные, раскрывающие ее механизмы: подавление сигнальных путей, вовлекающих толл-подобные рецепторы и NF-κB (нуклеарный фактор каппа-би), модуляцию экспрессии микроРНК-155/супрессора сигнальной функции цитокина-1 и усиление сигнальной функции белка, связывающего циклический аденозинмонофосфат/фосфорилированный элемент ответа циклического аденозинмонофосфата [49]. Для Ало в экспериментах также показана противосудорожная активность и способность предотвращать нейродегенеративные изменения гиппокампа [50]. В настоящее время Ало рассматривается в качестве перспективного инструмента лечения болезни Паркинсона [51, 52], результаты его применения у пациентов станут известны в 2025 г., когда ожидается публикация данных исследования Australian Parkinsons Mission [53].

Оценка безопасности Ало, выполненная в рамках многоцентрового РКИ I фазы, позволила выявить 36 НЯ, возникших у 43,5% пациентов, из них только 1 было серьезным (головная боль) [25]. Объединенный анализ исследований I и II фаз обнаружил, что назофарингит – наиболее распространенное НЯ применения Ало (6,1%), минимальная частота была характерна для гипогликемии (1,9%) [30]. Потребность в длительном приеме ГП делает актуальным такой аспект безопасности, как ассоциация препарата с канцерогенезом. В случае Ало проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии подобного риска (ОР 0,64, 95% ДИ 0,30–1,36; p = 0,24) [41, 54], более того, для иДПП-4 в целом продемонстрировано снижение на 23% риска меланомы по сравнению с ПСМ (49,7 против 65,3 на 100 тыс. человеко-лет соответственно; ОР 0,77, 95% ДИ 0,61–0,96) [55]. Так как популяция пациентов с СД 2 – это прежде всего пациенты пожилого и старческого возраста, важна оценка влияния ГП на риск переломов. Метаанализ 117 РКИ (n = 221 364) позволил выявить риски возникновения переломов у пациентов с СД 2 на фоне различной ССТ. В отношении иДПП-4 большинство представителей этой группы препаратов данный риск повышали трелаглиптин (ОР 3,51, 95% ДИ 1,58–13,70), омариглиптин (ОР 1,33, 95% ДИ 0,21–8,24), ситаглиптин (ОР 1,29, 95% ДИ 0,27–6,47), вилдаглиптин (ОР 1,17, 95% ДИ 0,23–6,16) и саксаглиптин (ОР 2,04, 95% ДИ 0,38–12,09). Однако такие препараты, как Ало (ОР 0,76, 95% ДИ 0,12–4,87) и линаглиптин (ОР 0,9, 95% ДИ 0,18–4,66), наоборот, обнаружили снижение риска переломов, что выгодно отличает их в ряду иДПП-4 [56].

Пиоглитазон

Пио является одним из основных ГП, повышающих чувствительность к инсулину за счет агонизма по отношению к рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом (PPAR) γ [11, 24, 57]. PPARγ – ядерные факторы транскрипции, модулирующие пути метаболизма жиров и глюкозы, определяющие уровень чувствительности к инсулину, а также задействованные в реализации воспалительного ответа. Активация PPARγ под действием Пио приводит к выраженному повышению чувствительности к инсулину клеток скелетной мускулатуры, жировой ткани и гепатоцитов. Наоборот, угнетение функции данных рецепторов на уровне адипоцитов – один из основных факторов инсулинорезистентности. Лептин, резистин и фактор некроза опухоли α – адипокины, вносящие вклад как в реакции воспаления, так и в прогрессирование инсулинорезистентности. Пио подавляет образование указанных адипокинов в жировой ткани, а также усиливает образование адипонектина, фактора окисления жирных кислот, повышающего чувствительность к инсулину. В итоге наблюдается угнетение глюконеогенеза в печени на фоне усиленного захвата глюкозы клетками скелетной мускулатуры. Механизм действия Пио позволяет эффективно снижать уровень гликемии путем повышения чувствительности инсулиновых рецепторов мышечной и жировой ткани, а также и снижения продукции глюкозы печенью. Помимо гипогликемического эффекта Пио характеризуется способностью вызывать дополнительные фармакодинамические эффекты со стороны многих органов и систем, благотворно воздействующих на течение СД 2, риск его осложнений и типичные сопутствующие заболевания [57].

Пио – препарат для перорального приема 1 раз в сутки. Его биодоступность составляет 83% (не зависит от приема пищи), время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества – приблизительно 1,5 ч. Метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450 в печени, не оказывая на них ни ингибирующего, ни индуцирующего воздействия. Период полувыведения самого Пио составляет примерно 9 ч, но общая длительность гипогликемического действия значительно дольше, что связано с образованием 2 активных метаболитов. Наличие сопутствующих заболеваний, включая патологию почек и печени, а также изменения физиологии и биохимии, связанные со старением организма, не приводят к выраженным изменениям фармакокинетики Пио [58].

Гипогликемический эффект Пио может быть проиллюстрирован результатами метаанализа 16 исследований. В них обнаружено, что в сравнении с Мет Пио снижал уровень HbA_1c на 0,12% больше (95% ДИ –0,52–0,28; p = 0,57) и имел эффективность, сопоставимую с ПСМ и иДПП-4. По сравнению с акарбозой Пио позволял достигнуть на 0,68% большее снижение HbA_1c (95% ДИ –1,13––0,23; p = 0,003). Оценка величины снижения глюкозы крови натощак обнаружила большую эффективность Пио в сравнении с иДПП-4 (ВСР –0,38 ммоль/л, 95% ДИ –0,70––0,06; p = 0,02) и акарбозой (ВСР –1,80, 95% ДИ -2,74––0,86; p = 0,0002), а также Мет и ПСМ (ВСР 0,1, 95% ДИ –0,15–0,35; p = 0,44 и ВСР –0,56, 95% ДИ –1,44–0,31; p = 0,21 соответственно) [59]. Пио также обнаружил способность снижать риск развития СД 2 у лиц высокого риска (данные кокрановского обзора 27 РКИ, включавшего 4186 пациентов с гипергликемией без установленного диагноза СД 2) по сравнению с плацебо (низкая достоверность доказательств) и по сравнению с отсутствием вмешательства (средняя достоверность доказательств) [60].

Влияние на PPARγ лежит в основе плейотропных эффектов Пио. Так, модификация продукции адипонектина, адипокинов, а также функции и формирования адипоцитов может влиять на перераспределение белой жировой ткани, что, в свою очередь, опосредует кардиометаболические эффекты Пио. Его прием в течение 16 нед приводил к значительному снижению объема висцерального жира на фоне повышения чувствительности к инсулину (41 участница, средний возраст 29 ± 6 лет, средний индекс массы тела – ИМТ 32,0 ± 1,7 кг/м², содержание жира в организме – 44,0 ± 3,6%). Исследователи также обнаружили выраженное увеличение образования новых адипоцитов в подкожной жировой ткани бедренной области, но не в абдоминальной зоне [61]. Это важно для понимания возможной защитной роли Пио в отношении кардиометаболического здоровья пациентов (депо жировой ткани в нижней части тела имеет определенную протективную функцию в противовес негативному влиянию избытка жира в верхней половине туловища и висцерального жира). Способность Пио повышать уровень адипонектина подтвердили результаты метаанализа 5 РКИ: средний прирост уровня адипонектина составил 6,15 (95% ДИ 3,04–9,25; р = 0,0001, доза 15 или 30 мг в день, период – от 12 до 24 нед), при этом Мет изменений данного показателя не вызывал (0,66, 95% ДИ –0,05–1,37; р = 0,07, доза 500, 750 или 1000 мг в день, период – от 12 до 24 нед) [62]. В рамках указанной работы показатель HOMA-IR также обнаружил значительное снижение именно при применении Пио.

Пио способен улучшать состояние пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что проявляется в снижении выраженности явлений стеатоза [57]. Результаты проспективного когортного исследования длительностью 3 года (126 пациентов с НАЖБП, получавших Пио в дозе 15–30 мг в день) продемонстрировали положительный ответ у 83,3% (снижение уровня аланинаминотрансферазы – АЛТ). Женский пол (отношение шансов – OШ 4,514; p = 0,023) и высокие исходные уровни АЛТ (OШ 1,015; p = 0,046, пороговое значение – 82 ЕД/л) определены как основные факторы, связанные с терапевтическим ответом. Среди пациентов с положительным ответом на Пио биохимические показатели и HOMA-IR улучшились от 6 до 24 мес после старта терапии [63].

Таким образом, можно отметить, что повышение экспрессии и работоспособности PPARγ в адипоцитах, а также модуляция их дифференцировки и размножения под действием Пио обеспечивают защиту организма от инсулинорезистентности и ее отрицательных последствий, что актуально для пациентов с ожирением, НАЖБП, атеросклерозом и вносит вклад в улучшение кардиометаболических параметров здоровья [64].

Тиазолидиндионы традиционно ассоциируются с ухудшением течения/риском развития СН, что связано с задержкой жидкости на фоне их применения [65]. Известные доказательства отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему получены прежде всего для росиглитазона, о чем свидетельствуют результаты метаанализа 11 РКИ и 4 наблюдательных исследований, в которых показано значительное повышение риска СН у пациентов с СД 2 на фоне приема данного тиазолидиндиона [66]. Для Пио накоплено достаточно свидетельств, подтверждающих улучшение параметров функционирования сердечно-сосудистой системы [57, 67, 68]. Исследования продемонстрировали его способность снижать прогрессирование атеросклероза и риски рестеноза после имплантации коронарного стента, уменьшать скорость прогрессирования от персистирующей к постоянной форме фибрилляции предсердий [69]. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о благотворном влиянии Пио на электрофизиологию кардиомиоцитов, энергетический метаболизм, ишемически-реперфузионное повреждение, ремоделирование сердца, нейрогормональную активацию, легочное кровообращение и бивентрикулярные систодиастолические функции [69]. Лежащие в основе кардиопротективного действия Пио механизмы могут включать препятствование ремоделированию миокарда за счет улучшения функции эндотелия коронарных сосудов, уменьшения выраженности воспаления на уровне кардиомиоцитов и окружающих тканей, подавления пролиферации и фиброза. Важным аспектом действия Пио на сердце и сосуды также является его способность улучшать метаболизм жировой ткани и липидный спектр [69].

Клинические данные указывают на связь между применением Пио и снижением риска ИМ, ишемического инсульта, некоторые работы на фоне его применения обнаружили уменьшение риска смерти от всех причин [57, 70–72]. Несмотря на потенциальную задержку жидкости, Пио может способствовать снижению уровня АД (ВСР –1,05 мм рт. ст., 95% ДИ -4,29–2,19). Присутствует у него и определенное антиатерогенное действие, состоящее в улучшении липидного профиля: снижение уровня триглицеридов (ВСР –0,71 ммоль/л, 95% ДИ –1,70–0,28), повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, ВСР 0,02 ммоль/л, 95% ДИ –0,06–0,10), о чем свидетельствуют результаты систематического обзора и метаанализа 16 РКИ [59]. Потенциальное гиполипидемическое действие Пио отличает его от росиглитазона, способного повышать уровень ХС ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности [73]. Наиболее полная информация о влиянии Пио на сердечно-сосудистую систему представлена в результатах многих метаанализов, которые в целом демонстрируют его благоприятный профиль (табл. 1). В проанализированных работах показано, что прием Пио ассоциирован со снижением рисков серьезных ССС в целом, а также ИМ и инсульта в частности.

 

Таблица 1. Оценка рисков ССС Пио по данным современных метаанализов

Table 1. Pio-associated cardiovascular events risk assessment according to modern meta-analyses

Параметр	Ссылка на источник
	[71]	[74]	[75]	[76]	[77]	[78]
Риск серьезных ССС	Пациенты с предиабетом или резистентностью к инсулину: ОР 0,77 (95% ДИ 0,64–0,93); пациенты с СД 2: ОР 0,83 (95% ДИ 0,72–0,97)	ОШ 0,75 (95% ДИ 0,64–0,87; р = 0,0001)	ОР 0,74 (95% ДИ 0,60–0,92)	ОР 0,8 (95% ДИ 0,7–0,9)	ОШ 0,86 (95% ДИ 0,75–0,98)	Пациенты с ССЗ в анамнезе: ОШ 0,84 (95% ДИ 0,72–0,99)
Риск ИМ	–	–	ОР 0,77 (95% ДИ 0,64–0,93)	Пациенты с историей ССЗ: ОР 0,8 (95% ДИ 0,6–1,0; р = 0,023)	–	–
Риск СН	ОР 1,32 (95% ДИ 1,14–1,54)	–	ОР 1,33 (95% ДИ 1,14–1,54)	–	ОШ 1,47 (95% ДИ 1,26–1,71)	ОШ 1,16 (95% ДИ 0,73–1,83)
Риск инсульта	–	Риск повторного инсульта: ОШ 0,68 (95% ДИ 0,50–0,92; р = 0,01)	ОР 0,81 (95% ДИ 0,68–0,96)	Пациенты с историей ССЗ: ОР 0,8 (95% ДИ 0,7–1,0; р = 0,018)	ОШ 0,77 (95% ДИ 0,60–0,99)	–

 

Как и иДПП-4, тиазолидиндионы могут оказывать нейропротекторное действие. Исследования продемонстрировали, что тиазолидиндионы не только стимулируют PPARγ, но также ингибируют ACSL4 – ацил-КоА синтетазу жирных кислот с большой длиной цепи 4-го типа, что лежит в основе их способности уменьшать выраженность процессов ферроптоза нервных клеток (железозависимой гибели клеток вследствие накопления активных форм кислорода) [79]. Агонизм в отношении PPARγ приводит к подавлению нейровоспаления несколькими путями, основной из которых – ингибирование активации MAPK (митогенактивируемой протеинкиназы), что, в свою очередь, приводит к угнетению транскрипции NF-κB, AP-1 (активаторного белка 1), JAK/STAT (Янус-киназ/белков-передатчиков сигнала и активаторов транскрипции) и NFAT (нуклеарных факторов активированных Т-клеток) [79]. Клиническое значение указанных эффектов связано со снижением риска возникновения и прогрессирования деменции и болезни Альцгеймера на фоне приема Пио. В исследовании M. Heneka и соавт. (2015 г.) показано, что длительный прием Пио приводил к 47% снижению риска возникновения деменции (145 928 пациентов, 633 418 человеко-лет выживаемости, возраст ≥ 60), при этом для росиглитазона значимых отличий не продемонстрировано [80]. У пожилых пациентов ( ≥ 65 лет) прием Пио в комбинации с Мет сопровождался более низким риском развития деменции в сравнении с лицами, получавшими Мет в сочетании с ПСМ (скорректированное ОШ 0,56, 95% ДИ 0,34–0,93), а также в сравнении с другими ССП [81]. О нейропротекторном действии Пио свидетельствует улучшение морфологической картины тканей гиппокампа и коры головного мозга в сочетании со снижением экспрессии фактора роста нервов (nerve growth factor), угнетением передачи сигналов с вовлечением mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) и подавлением экспрессии генов GLUT-1 и GLUT-3. Эти механизмы могут объяснять такой феномен, как уменьшение частоты судорожных припадков на фоне применения Пио [82]. Это отличает его от росиглитазона, для которого, наоборот, предполагается наличие просудорожной активности [83, 84].

Современные исследования раскрывают еще один аспект действия Пио, связанный с влиянием на опухолевые клетки. Агонизм в отношении PPARα и PPARγ способствует ингибированию процессов канцерогенеза, снижению пролиферации клеток, инициирующих метастазы, и ограничению ангиогенеза. В целом Пио обнаружил способность снижать степень агрессивности раковых клеток и риски возникновения метастазов [85]. Этот аспект важен, так как ранее рассматривался вопрос взаимосвязи между применением Пио и риском развития рака мочевого пузыря. В настоящее время имеется однозначный ответ на этот вопрос. Результаты метаанализа обнаружили, что среди пациентов-участников 11 обсервационных когортных исследований рак мочевого пузыря развился в 0,23% случаев (822 из 357 888 пациентов, подвергавшихся воздействию Пио), что не имело отличий от данных у пациентов, не получавших Пио, – 0,26% (7691 из 2 898 682). В 6 исследованиях «случай-контроль» рак мочевого пузыря развился у 0,28% (3219 из 1 146 916), модель случайных эффектов не показала значимой связи между использованием Пио или дозой Пио и риском развития рака [86].

СД 2 расценивают как болезнь, свойственную стареющему организму. Изучение фармакодинамики Пио в популяции лиц пожилого и старческого возраста позволило обнаружить эффективность в ряде случаев бóльшую, чем у более молодых пациентов. Так, его прием (по сравнению с плацебо) сопровождался снижением заболеваемости СД 2 на 85% у пожилых против 69% – у более молодых пациентов. Улучшение функционирования β-клеток на фоне приема Пио также было более выражено у лиц пожилого и старческого возраста (на 35,0% против 26,7%). Аналогичные изменения отмечены и в отношении чувствительности к инсулину: у пожилых она увеличилась в 5,2 раза, у молодых – в 3,8 раза. Повышение уровня адипонектина у пожилых составило 22,9 ± 3,2 мкг/мл, у более молодых пациентов – 12,7 ± 1,4 мкг/мл. Типичный для тиазолидиндионов побочный эффект, состоящий в увеличении массы тела, был в большей степени характерен для более молодых лиц (3,6 кг против 3,1 кг; p = 0,061), выраженного отрицательного действия на минеральную плотность костной ткани не обнаружено ни у молодых, ни у пожилых людей [87]. Некоторое повышение риска переломов у пожилых пациентов на фоне приема Пио продемонстрировал анализ национальной базы данных медицинского страхования Тайваня (5,37% против 4,47% для других ССП, ОР 1,24, 95% ДИ 1,19–1,28), но в этом же исследовании авторы показали и значимые преимущества препарата: снижение частоты серьезных ССС (2,76% против 3,03%, ОР 0,91, 95% ДИ 0,87–0,95) и частоты впервые диагностированной деменции (1,32% против 1,46%, ОР 0,91, 95% ДИ 0,84–0,98) [88].

В отношении безопасности Пио показательны данные метаанализа 16 исследований, обнаружившие в качестве основного НЯ периферические отеки (ОР 2,21, 95% ДИ 1,48–3,31). Риск гипогликемии был определен как минимальный (ОР 0,51, 95% ДИ 0,33–0,80) [59]. Метаанализ 9 исследований также выявил периферические отеки как основное НЯ Пио (ОР 1,63, 95% ДИ 1,52–1,75), близкое значение получено для увеличения массы тела (ОР 1,60, 95% ДИ 1,50–1,72), меньшие – для перелома костей (ОР 1,52, 95% ДИ 1,17–1,99) и СН (ОР 1,32, 95% ДИ 1,14–1,54) [73]. Метаанализ 117 РКИ обнаружил, что риск переломов для росиглитазона превосходил таковой для Пио, хотя в обоих случаях он не был высоким (ОР 1,2, 95% ДИ 0,21–6,83 против ОР 1,14, 95% ДИ 0,31–4,25) [56].

В табл. 2 представлены сравнительные данные о безопасности Ало и Пио.

 

Таблица 2. Сравнительные данные о безопасности Ало и Пио

Table 2. Comparative safety data for alogliptin and pioglitazone

Параметр	Ало	Пио
Динамика массы тела	Снижение: доза 12,5 мг – на 0,68 кг, доза 25 мг – на 0,89 кг [48]; снижение на 2,6 ± 4,2 кг [46]	Увеличение: ОР 1,60, 95% ДИ 1,50–1,72 [71]
Периферические отеки	12,5 мг: ОР 0,80, 95% ДИ 0,37–1,72 [36]; 25 мг: ОР 0,98, 95% ДИ 0,60–1,61 [36]	ОР 2,21, 95% ДИ 1,48–3,31 [59] ОР 1,63, 95% ДИ 1,52–1,75 [71]
Переломы	Риски не выявлены	ОР 1,14, 95% ДИ 0,31–4,25 [56]
СН	Риски не выявлены	ОР 1,32, 95% ДИ 1,14–1,54) [71]
Гипогликемия	25 мг: ОР 0,97, 95% ДИ 0,23–4,01 [36]; 12,5 мг: ОР 0,87, 95% ДИ 0,20–3,69 [36]	ОР 0,51, 95% ДИ 0,33–0,80) [59]
АГ	25 мг: ОР 1,09, 95% ДИ 0,57–2,08 [36]; 12,5 мг: ОР 0,76, 95% ДИ 0,17–3,38 [36]	Не доступно ОР по АГ, но сердечно-сосудистые эффекты в целом благоприятны (см. табл. 1)
Прекращение приема вследствие нежелательных лекарственных реакций	12,5 мг: ОР 0,83, 95% ДИ 0,61–1,58; 25 мг: ОР 0,98, 95% ДИ 0,44–1,58 [36]	ОР 1,30, 95% ДИ 0,81–2,09 [89]

 

ФКГП: Ало плюс Пио

В основе возможности создания ФКГП, включающей Ало и Пио, лежит отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между данными препаратами. Исследование влияния Ало на фармакокинетику Пио и Пио на фармакокинетику Ало, проведенное A. Karim и соавт. (2009 г.), не обнаружило достоверных изменений с точки зрения диапазона значений биоэквивалентности (0,8–1,25) [90]. Биоэквивалентность ФКГП в сравнении с Ало и Пио, принимаемыми по отдельности, продемонстрирована в обзоре фармакокинетических исследований A. Scheen (2015 г.), свидетельствовавшем о близких данных величин максимальной и минимальной концентраций обоих препаратов [91]. Ало имеет низкий риск лекарственных взаимодействий, равно как и Пио, последний в целом является привлекательным компонентом различных ФКГП [92]. Комбинации Пио с другими ГП обнаруживают дополнительные преимущества, в частности снижение массы тела и уменьшение риска СН по сравнению с монотерапией [93].

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что использование комбинации Ало и Пио обнаруживает не просто сумму эффектов 2 препаратов, но и их качественное изменение [94], что обеспечивает благоприятное воздействие на прогноз течения СД 2 и его осложнений [95]. На основании характеристик, приведенных ранее для Ало и Пио, можно обозначить основные направления комплексного благотворного воздействия ФКГП на течение СД 2, его осложнений, а также сопутствующих заболеваний (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизмы комплексного воздействия Ало и Пио на организм пациента с СД 2.

Fig. 1. Mechanisms of the complex effect of alogliptin and pioglitazone on the body of a patient with T2DM.

 

Для анализа актуальных научных данных, раскрывающих вопросы эффективности и безопасности ФКГП Ало плюс Пио, нами выполнен систематический обзор наукометрических баз данных с использованием методики PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses – «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов»). Поиск по ключевым словам («Fixed-dose [All Fields] AND combination[All Fields] AND alogliptin/pioglitazone[All Fields]») в базе данных The National Center for Biotechnology Information (PubMed) дал всего 162 результата. Осуществлен также поиск по ключевым словам ""alogliptin""[Supplementary Concept] OR ""alogliptin"" [All Fields]) AND (""pioglitazone""[Supplementary Concept] OR ""pioglitazone""[All Fields] OR ""pioglitazone""[MeSH Terms] OR ""pioglitazone s""[All Fields] OR ""pioglitazones"" [All Fields])"", он дал 80 результатов. В базе данных eLibrary.ru по поисковым терминам «фиксированная комбинация алоглиптин и пиоглитазон» выявлено 97 работ, по терминам «алоглиптин и пиоглитазон» – 324. Критерии включения в систематический обзор: клиническое исследование эффективности и безопасности у пациентов с СД 2, доступ к полнотекстовой публикации, язык публикации – русский или английский. Критерии невключения – тезисы, клинико-экономический анализ, описание клинических случаев, любые иные типы публикаций за исключением результатов собственных клинических исследований. Итоговое исходное число работ составило 663. После удаления дубликатов и публикаций, не соответствующих установленным критериям, окончательное число публикаций, включенных в систематический обзор, стало равным 16.

Бóльшая часть работ (N = 12) посвящена эффективности и безопасности комбинированного назначения отдельных лекарственных форм, содержащих Ало и Пио, у пациентов с СД 2 и неудовлетворительным гликемическим контролем; в первую очередь мы рассмотрим именно эти исследования.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (n = 493) оценивали эффективность добавления Ало 12,5 и 25 мг или плацебо к Пио. Результаты указали на наибольшее снижение HbA_1c (оценивали среднее, измеренное по методу наименьших квадратов) в случае комбинации Пио с Ало 25 мг (на 0,8%) и Пио с Ало 12,5 мг (0,66%), оба результата показали достоверное отличие при сравнении с монотерапией Пио. Обнаружено также, что доля пациентов, достигших HbA_1c ≤ 7%, была значительно выше в случае добавления Ало 12,5 мг (44,2%) или Ало 25 мг (49,2%). Авторы отметили, что комбинация с Ало позволила достоверно снизить частоту гипогликемии по сравнению с Пио в комбинации с плацебо (для Ало ≤ 25,0%, для плацебо и Пио – 44,4%; p < 0,001) [96].

В исследовании K. Kaku и соавт. (2011 г.) добавление к Пио Ало как в дозе 12,5 мг, так и 25 мг приводило к выраженному снижению HbA_1c (на 0,1 и 0,97% соответственно). Наблюдение в течение 52 нед указало на близкую эффективность обеих дозировок в отношении снижения тощаковой глюкозы и доли пациентов, достигших целевых значений HbA_1c. Анализ безопасности обнаружил, что комбинация Ало и Пио сопровождалась меньшим числом побочных эффектов в сравнении с Пио и плацебо. Выявленная тенденция была особенно важна в отношении серьезных побочных эффектов (0,9% для Ало 12,5 мг и Пио, 1,8% – для Ало 25 мг плюс Пио и 4,3% – для Пио плюс плацебо) [97].

Близкие результаты продемонстрированы и в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, где сравнивали эффективность добавления Пио к Ало. На фоне включения Пио 15 и 30 мг наблюдалось выраженное снижение HbA_1c на 0,8 и 0,9% соответственно (максимальные изменения отмечены на 16-й неделе), уровня тощаковой глюкозы (на 1,3 и 1,7 ммоль/л соответственно) и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (на 0,84 и 0,91 соответственно). Значимых отличий в частоте развития побочных эффектов авторы не выявили [98].

В РКИ, включавшем пациентов с плохо контролируемым СД 2, комбинация Ало и Пио более эффективно снижала HbA_1c в сравнении с монотерапией глимепиридом или Ало (снижение уровня HbA_1c на 24-й неделе составило 1,13 ± 0,19% против 0,66 ± 0,18% и 0,18 ± 0,2% соответственно). Комбинация Ало и Пио также обеспечивала значительное большее повышение уровня ХС ЛПВП на 12 и 24-й неделях в сравнении с монотерапией Ало и глимепиридом [99].

Комбинированная ССТ является основой ведéния большинства пациентов с СД 2, в связи с чем интересны результаты добавления комбинации Ало и Пио к наиболее распространенным ГП. Оценка влияния плацебо, Ало и комбинации Ало плюс Пио на исходы пациентов с хорошим контролем СД 2 (недавний дебют в анамнезе) на фоне монотерапии Мет, ПСМ или глинидами (возраст – 59,1 ± 6,3 года, уровень HbA_1c – 6,7 ± 0,1%) обнаружила наибольшее снижение HbA_1c именно при использовании комбинации Ало плюс Пио (на 0,9 ± 0,1%), что сопровождалось значимым улучшением чувствительности β-клеток к глюкозе (на 58 ± 18%). Комбинация Ало плюс Пио, по данным авторов, также значимо повышала уровень секреции инсулина натощак при фиксированном уровне глюкозы (на 35 ± 19%), чего не наблюдалось при монотерапии Ало [100].

Препарат выбора в большинстве случаев заболевания СД 2 – Мет. РКИ, проведенное в Южной Корее, показало, что комбинация Ало плюс Пио обеспечивает наилучшую компенсацию параметров углеводного обмена у пациентов с СД 2, уже получающих высокие дозы Мет ( ≥ 1000 мг): через 24 нед приема снижение HbA_1c составило 1,38 ± 0,08%. Двойная терапия была менее эффективной: в группе Ало плюс Мет HbA_1c снизился на 1,03 ± 0,08%, в группе Пио плюс Мет – на 0,84 ± 0,08%. Авторы отметили, что тройная терапия также сопровождалась наиболее выраженным снижением индекса HOMA-IR [101].

В исследовании J. Kim и соавт. (2020 г.) продемонстрировано преимущество тройной ССТ, представленной Мет, Ало и Пио. Авторы определили, что добавление Пио к комбинации Мет плюс Ало (длительность терапии – 26 нед), в отличие от глимепирида, сопровождается достоверно бóльшим (р < 0,001) повышением чувствительности к инсулину и улучшением липидного спектра (увеличение содержания ХС ЛПВП) на фоне меньшего риска гипогликемий (1,45% против 21,21%; р < 0,001) и практически идентичной гипогликемической активности [102].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность включения Ало, Пио и их комбинаций в схемы ведéния пациентов с СД 2, получавших монотерапию Мет (дозой ≥ 1500 мг) [103]. В результате обнаружено, что добавление комбинации Ало и Пио к Мет обеспечивало наибольшее снижение HbA_1c (среднее значение, определенное по методу наименьших квадратов): на 1,4 ± 0,05% для Ало 12,5 мг плюс Пио и Ало 25 мг плюс Пио в сравнении с 0,9 ± 0,05% для Пио. В отношении безопасности интересно отметить, что гипогликемия значительно реже встречалась у пациентов, получавших комбинированную терапию Ало плюс Пио (1,0% для Ало 12,5 мг плюс Пио, 1,5% – для Ало 25 мг плюс Пио и 2,1% – для Пио) [103].

Близкие результаты продемонстрированы в исследовании E. Bosi и соавт. (2011 г.), оценивавших эффективность добавления Ало 25 мг или Пио 15 мг в схему ведéния пациентов с СД 2, уже получающих комбинацию Мет в максимальной дозе ≥ 1500 мг и Пио 30 мг [104]. Рандомизированное двойное слепое исследование показало наилучшие результаты в группе пациентов, получавших Мет, Пио 30 мг и Ало 25 мг в сравнении с Мет плюс Пио 45 мг (снижение HbA_1c от исходного на 52-й неделе 0,70% против 0,29%; p < 0,001; тощаковой глюкозы на 0,8 ммоль/л против 0,2 ммоль/л; p < 0,001). Значимых различий в частоте отдельных НЯ между группами не выявлено [104].

В отечественном открытом сравнительном проспективном нерандомизированном исследовании (n = 30) пациентам с СД 2 и ожирением, получавшим Мет (средняя доза 200 мг/сут), назначена комбинация Ало 25 мг и Пио 30 мг. Через 6 мес терапии снижение тощаковой глюкозы составило 2,8 ммоль/л, постпрандиальной гликемии – 1,9 ммоль/л, HbA_1c – 2%. Достижение целевого уровня HbA_1c наблюдалось у 73% больных. В данном исследовании отмечено благотворное влияние комбинированной терапии на динамику массы тела пациентов (среднее снижение составило 2,5 кг) и объем талии (уменьшение на 2,5 см). Эти изменения сопровождались улучшением показателей липидного профиля (снижением уровней ЛПНП на 0,7 ммоль/л, триглицеридов – на 0,7 ммоль/л). Результаты исследования указали на уменьшение выраженности висцерального ожирения (уменьшение индекса конусности на 4,4, индекса накопления продуктов липидов – на 17, отношения объема талии к росту – на 0,2) [105].

Включение Ало в схемы терапии пациентов с СД 2, содержащие как Пио, так и Мет, сопровождается более выраженной положительной динамикой показателей углеводного обмена. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено, что комбинация Ало с Мет или Пио обеспечивала значительно большее снижение HbA_1c от исходного уровня к 16-й неделе по сравнению с плацебо (снижение на 0,69 и 0,52% соответственно). Результаты также обнаружили отсутствие увеличения массы тела на фоне терапии. Частота НЯ не имела значимых различий в группах Ало и плацебо [106].

Эффективность Ало плюс Пио у пациентов с СД 2, не получавших регулярной гипогликемической фармакотерапии, продемонстрирована в 26-недельном двойном слепом исследовании с параллельными группами (n = 655), 4 группы: 1-я – 25 мг Ало, 2-я – 30 мг Пио, 3-я – 12,5 мг Ало + 30 мг Пио, 4-я – 25 мг Ало + 30 мг Пио. Включенные в исследование пациенты имели средний ИМТ примерно 31 кг/м², что свидетельствует об ожирении. Комбинация Ало 25 мг плюс Пио 30 мг оказалась оптимальной с точки зрения снижения уровня HbA_1c (–1,7% в сравнении с 0,9% для Ало 25 мг, 1,15% – для Пио 30 мг, 1,56% – для Ало 12,5 мг плюс Пио 30 мг). Аналогично указанная комбинация обеспечивала наилучшее воздействие на уровень глюкозы натощак (снижение на -2,8 ммоль/л против 1,4 ммоль/л для Ало 25 мг, 2,1 ммоль/л – для Пио 30 мг, 2,7 ммоль/л – для Ало 12,5 мг плюс Пио 30 мг). Увеличение массы тела при этом составило приблизительно от 2,5 до 3 кг. Важно отметить, что в данном исследовании комбинация Ало 25 мг плюс Пио 30 мг помогла достичь значений HbA_1c ≤ 7% у 2/3 пациентов (при среднем исходном значении приблизительно 8,8%) [107].

Далее мы рассмотрим работы, включавшие оценку именно ФКГП Ало плюс Пио (n = 4). Для интерпретации данных об эффективности ФКГП в сравнении с комбинацией отдельных лекарственных форм Ало и Пио, принимаемых пациентом одновременно, важны результаты исследования K. Aoki и соавт. (2017 г.) [108]. Оценка уровня HbA_1c через 2, 4 и 6 мес после замены комбинации отдельных лекарственных форм на ФКГП обнаружила отсутствие отрицательной динамики, при этом опрос пациентов указал на выраженное повышение уровня их удовлетворенности фармакотерапией [108]. Еще в одном исследовании C. Aoki и соавт. того же года при переводе пациентов с СД 2 с терапии Пио на ФКГП Ало плюс Пио среднее снижение HbA_1c составило 1,4% (период приема – 16 нед), при переключении с Ало на аналогичную ФКГП – 0,9%. Дополнительно при использовании ФКГП авторы наблюдали уменьшение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, триглицеридов, АЛТ и аспартатаминотрансферазы. Увеличения массы тела у пациентов не наблюдалось (исходное среднее значение 71,7 ± 13,8 кг, после лечения – 72,1 ± 14,1 кг; p = 0,5751). Среди главных выводов, сделанных на основе данной работы, можно отметить то, что переключение больных СД 2 на терапию ФКГП Ало плюс Пио позволило улучшить показатели гликемического контроля вне зависимости от ИМТ, т.е. комбинация была высокоэффективной как у пациентов с ожирением, так и с низкой массой тела [109].

Отдельного внимания заслуживают результаты двухцентрового плацебо-контролируемого исследования (70 пациентов с СД 2), направленного на изучение влияния Ало, комбинации Пио и Ало не только на параметры углеводного обмена, но и на липиды крови. На 16-й неделе в группах Ало и Ало/Пио значительно снизился постпрандиальный уровень триглицеридов и хиломикронов, что также сопровождалось улучшением гликемических параметров. В группе плацебо HbA_1c увеличился на 0,38%; в группе Ало снижение HbA_1c составило 0,39%, а в группе Ало/Пио – на 0,95%. Тощаковая глюкоза в группе плацебо увеличилась на 0,7 ммоль/л, снижение в группе Ало составило 0,9 ммоль/л, в группе Ало/Пио – на 2,1 ммоль/л. Статистически значимое снижение показателя HOMA-IR отмечено для комбинации Ало/Пио (на 3,06; p = 0,005 по сравнению с группой Ало) [110].

Эффективность и безопасность перевода пациентов с отдельных лекарственных форм на ФКГП Ало плюс Пио оценивалась в двухэтапном исследовании K. Okamura и соавт. (2019 г.) [111]. Первый этап – добавление Пио 15 мг к иДПП-4 (которые пациенты ранее получали ≥ 1 мес). Второй этап (через 1–3 мес) – перевод пациентов на ФКГП Ало 25 мг плюс Пио 15 мг. Оценка через 3 мес после переключения на ФКГП обнаружила выраженное снижение HbA_1c (со среднего уровня 8,2 ± 1,3% на момент включения до 7,3 ± 1,1%). Содержание триглицеридов снизилось (с 122 до 111 мг/дл), ЛПНП – не изменилось. Масса тела пациентов не претерпела изменений (исходно 68,4 кг, финальная точка – 68,0 кг). Уровень печеночных ферментов снизился в сравнении с исходным. Серьезных НЯ не обнаружено [111].

Проанализированные в рамках литературного обзора свойства Ало и Пио в отдельности, а также данные систематического обзора применения комбинации Ало плюс Пио позволяют определить наличие дополнительных преимуществ комбинации в сравнении с монотерапией этими же ГП (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнительные преимущества Ало, Пио и их комбинации у пациентов с СД 2

Table 3. Comparative advantages of alogliptin, pioglitazone and their combinations in patients with T2DM

Параметр	Ало	Пио	Ало + Пио
Гипогликемический эффект	↑ Секреция и время циркуляции инсулина, ↓ риск гипогликемии	↑ Чувствительность к инсулину, ↓ риск гипогликемии	Более эффективный и безопасный длительный гипогликемический контроль
Антиатерогенное действие	↓ ЛПНП, ↓ триглицериды	↑ ЛПВП, ↓ триглицериды	Более выраженное антиатерогенное действие, ↓ общий ХС
Воздействие на жировую ткань и массу тела	↓ Масса тела	↓ Абдоминальный, висцеральный жир, ↑ масса тела	Кардиометаболическая протекция, отсутствие набора массы тела
Влияние на ЦНС	↑ Противосудорожная активность, противодействие нейродегенерации, потенциал в лечении болезни Паркинсона	↓ Нейровоспаление, ↑ противосудорожная активность, ↓ риск деменции и болезни Альцгеймера	↑ Нейропротекция, в особенности значимая для пожилых пациентов, потенциал в улучшении когнитивных функций
Применение при ХБП, в том числе при терминальных стадиях и гемодиализе	Возможно	Возможно улучшение исходов	↑ Эффективность и безопасность ССТ при ХБП

Примечание. ХБП – хроническая болезнь почек.

 

Заключение

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики Ало и Пио делают их комбинацию эффективным инструментом, позволяющим достичь стабильной компенсации углеводного обмена на фоне низкого риска гипогликемии у различных категорий лиц с СД 2 как с длительным течением заболевания, так и с его недавним дебютом. Плейотропные эффекты обоих препаратов лежат в основе снижения рисков ССС и вносят вклад в улучшение отдаленных исходов у пациентов с СД 2 и ССЗ, а также хронической болезнью почек. Существование на российском фармацевтическом рынке фиксированных комбинаций ССП Ало плюс Пио позволяет минимизировать неудобства больных при необходимости приема препаратов в составе двойной и тройной ССТ, а также обеспечить высокий уровень безопасности и эффективности при их применении с различными ГП, прежде всего Мет.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Нижфарм».

Conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Nizhpharm.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.И. Бутранова – концепция и дизайн работы, поиск источников, скрининг материалов, анализ данных, написание драфта статьи, итоговая переработка статьи; С.К. Зырянов – концепция и дизайн работы, анализ данных, итоговая переработка статьи; А.Р. Мельникова, А.Е. Мацепуро – поиск источников, скрининг источников.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.I. Butranova – concept and design of the work, search for sources, screening of materials, data analysis, writing the draft article, final revision of the article; S.K. Zyryanov – concept and design of the work, data analysis, final revision of the article; A.R. Melnikova, A.E. Matsepuro – search for sources, screening of sources.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Нижфарм». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Nizhpharm. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

[*] Alogliptin. Available at: https://go.drugbank.com/drugs/DB06203.

About the authors

Olga I. Butranova

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: butranova-oi@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0001-7729-2169

канд. мед. наук, доц. каф. общей и клинической фармакологии Медицинского института

Russian Federation, Moscow

Sergey K. Zyryanov

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia; City Clinical Hospital No. 24

Email: butranova-oi@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-6348-6867

д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии; зам. глав. врача

Russian Federation, Moscow; Moscow

Anna R. Melnikova

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Email: butranova-oi@rudn.ru
ORCID iD: 0009-0002-1474-5014

студентка VI курса Медицинского института

Russian Federation, Moscow

Anastasia E. Matsepuro

Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia

Email: butranova-oi@rudn.ru
ORCID iD: 0009-0000-1961-609X

студентка VI курса Медицинского института

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files