Frequency of hypogonadism and clinical features of systemic sclerosis and idiopathic inflammatory myopathies in men depending on testosterone levels

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

антиScl70 – антитела к антигену Scl70

АНФ – антинуклеарный фактор

ИВМ – идиопатическая воспалительная миопатия

ИВРЗ – иммуновоспалительное ревматическое заболевание

ИМТ – индекс массы тела

ИПЛ – интерстициальное поражение легких

ЛФ – легочный фиброз

МН – метаболическое нарушение

РА – ревматоидный артрит

СД – сахарный диабет

СКВ – системная красная волчанка

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ССД – системная склеродермия

Введение

Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) – гетерогенная с клинико-патогенетической точки зрения группа системных хронических болезней человека, общий механизм развития которых связан с нарушением иммунологической толерантности к собственным тканям (аутоантигенам), что характеризуется хроническим воспалением и прогрессирующим необратимым нарушением функции внутренних органов [1]. Для многих ИВРЗ характерен половой диморфизм соотношения болеющих мужчин и женщин, а также некоторые клинические особенности в зависимости от пола. Так, системная красная волчанка (СКВ) характеризуется значительным преобладанием среди пациентов женщин: среди взрослых соотношение мужчин и женщин варьирует от 8:1 до 15:1 [2], а среди пациентов со системной склеродермией (ССД) в возрасте 30–50 лет оно составляет 1:7 [3]. В то же время мужчины имеют более тяжелый фенотип ССД и худший прогноз, чем у женщин.

Различия в половом соотношении заболевших ССД могут быть обусловлены влиянием половых гормонов на иммунную систему. Так, известно, что эстрогены обладают активирующим влиянием на B-клеточное звено. В то же время андрогены оказывают ингибирующее влияние на B-клетки [4], что может объяснять меньшую частоту ССД среди мужчин. Исходя из этого, можно предположить, что мужчины, страдающие ССД, могут иметь некоторый «дисбаланс» половых гормонов (в частности, снижение уровня тестостерона), предрасполагающий к развитию ССД, однако большинство исследований в этом направлении посвящены другому ИВРЗ – СКВ [5].

Снижение уровня тестостерона у мужчин объединено в понятие «гипогонадизм» – синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз [6]. Распространенность гипогонадизма в мужской популяции варьирует от 5% у лиц без наличия хронических заболеваний до 30% при наличии сахарного диабета (СД) 2-го типа и ожирения. Предполагается, что наличие хронического ИВРЗ может быть фактором, увеличивающим вероятность развития синдрома гипогонадизма, и наоборот, наличие некомпенсированного дефицита тестостерона может предрасполагать к большему риску развития или более тяжелому течению ИВРЗ [7]. Ранее нами показано, что мужчины с ревматоидным артритом (РА), псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом имеют высокую частоту гипогонадизма (25–34%), а также характеризуются некоторыми клиническими особенностями, в частности более частым наличием метаболических нарушений (МН), анемии, более высокими показателями воспалительной активности [8, 9].

Цель исследования – изучить частоту гипогонадизма у мужчин с ССД и идиопатическими воспалительными миопатиями (ИВМ), а также оценить его влияние на течение данных заболеваний и сопутствующие состояния.

Материалы и методы

Проведено одномоментное исследование среди 39 мужчин с диагнозом ССД, соответствующим критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) и Европейского альянса ассоциаций ревматологов (The European League Against Rheumatism – EULAR) 2013 г., и 26 мужчин также с диагнозом ИВМ (отвечающим критериям A. Bohan и J. Peter 1975 г.), находившихся на стационарном лечении в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» в 2024 г. Критерии невключения: применение в анамнезе андроген-депривационной терапии по поводу злокачественных новообразований, а также препаратов тестостерона или его синтетических производных и стимуляторов синтеза эндогенного тестостерона.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №24 от 01.12.2022). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Уровень тестостерона определяли на анализаторе Cobas e411 с помощью наборов Elecsys Testosterone II Elecsys and cobas e analyzers/TESTO II (Roche Diagnostics GmbH). Гипогонадизм диагностировали при выявленном уровне общего тестостерона крови ≤12,0 нмоль/л согласно отечественным клиническим рекомендациям [6]. В последующем исследуемых разделили на подгруппы в зависимости от наличия гипогонадизма. Проведен межгрупповой сравнительный анализ.

Для статистической обработки результатов использовали методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 12.5 (StatSoft Inc., США). Учитывая небольшой объем выборки, результаты представлены в виде медианы с интерквартильным размахом (Ме [25-й; 75-й процентили]). Для межгруппового сравнения использовали U-критерий Манна–Уитни, для сравнения бинарных признаков – хи-квадрат Пирсона. Корреляционный анализ проводили по Спирмену. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов с ССД составил 48,0 [39, 0; 56, 0] года, длительность ССД – 4,0 [1, 5; 7, 0] года, длительность синдрома Рейно – 3,5 [1, 3; 5, 0] года. Чуть больше 1/2 (53,8%) пациентов имели лимитированную форму ССД, а большинство – хроническое (48,7%) или подострое (40,5%) течение. У 28,2% пациентов был overlap-синдром, представленный в основном сочетанием с идиопатической воспалительной миопатией и синдромом Шегрена. Все пациенты принимали метилпреднизолон в средней дозе 8,0 [4, 0; 8, 0] мг/сут, 48,7% – микофенолата мофетил, а 51,3% хотя бы 1 раз введен ритуксимаб.

Средний возраст пациентов с ИВМ составил 44,5 [36, 8; 53, 8] года, длительность ИВМ – 4,5 [1, 3; 9, 5] года. Большинство (46,2%) пациентов страдали дерматомиозитом, 19,2% – гипо- или амиопатическим дерматомиозитом, 15,4% – антисинтетазным синдромом, а остальные – SRP-некротизирующей миопатией или миозитом с включениями. Все пациенты принимали преднизолон или метилпреднизолон со средней дозой 10,0 [5, 0; 16, 9] мг/сут, 38,4% получали базисные противовоспалительные препараты (метотрексат или микофенолат), 26,9% хотя бы однократно вводили циклофосфамид, 34,6% – ритуксимаб, а 34,6% – иммуноглобулин. Клиническая характеристика 3 групп пациентов представлена в табл. 1, 2.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ССД, включенных в исследование, и межгрупповое сравнение основных количественных показателей при нормальном и сниженном уровне тестостерона

Table 1. Clinical characteristics of study patients with systemic scleroderma and intergroup comparison of the key quantitative characteristics in patients with normal and low testosterone levels

Показатель	Все пациенты (n=39)	Тестостерон ≤12,0 нмоль/л (n=9), 23,1%	Тестостерон >12,0 нмоль/л (n=30)	p
Общий тестостерон, нмоль/л	16,7 [12, 3; 19, 9]	9,4 [7, 7; 10, 8]	18,7 [15, 5; 21, 9]	<0,001*
Возраст, лет	48,0 [39, 0; 56, 0]	49,0 [39, 0; 54, 0]	46,0 [39, 3; 56, 5]	0,9
Длительность ССД, лет	4,0 [1, 5; 7, 0]	2,0 [1, 0; 5, 0]	4,0 [2, 0; 7, 8]	0,2
Синдром Рейно, лет	3,5 [1, 3; 5, 0]	2,0 [1, 0; 5, 0]	4,0 [2, 0; 6, 0]	0,4
Форма, %
• лимитированная	53,8	44,4	56,7	0,5
• диффузная	46,2	55,6	43,3	0,6
• перекрестная	28,2	22,2	30,0	0,6
Отек кистей, %	92,3	88,9	93,3	0,7
Капилляроскопические нарушения, %	76,9	88,9	73,3	0,3
Гиперпигментация кожи, %	53,8	77,8	46,7	0,1
Индурация кожи, %	38,5	44,4	36,7	0,7
Телеангиэктазии, %	33,3	33,3	33,3	1,0
Поражения пищевода, %	71,4	77,8	69,2	0,6
Поражение проводящей системы сердца, %	25,6	22,2	26,7	0,8
Перикардит, %	15,4	11,1	16,7	0,7
Интерстициальное поражение легких, %:	66,7	66,7	66,7	1,0
• ФЖЕЛ	90,9 [82, 0; 99, 5]	90,9 [83, 2; 98, 0]	89,6 [80, 2; 99, 7]	0,9
• ФЖЕЛ<80%	21,2	11,1	25,0	0,4
• DLCO	55,9 [45, 3; 65, 0]	57,2 [48, 4; 67, 3]	55,7 [44, 8; 62, 9]	0,8
• DLCO<80%	87,5	83,3	88,9	0,7
Легочная АГ, %	2,6	0,0	3,3	0,6
Дигитальные язвы или рубцы, %	66,7	77,8	63,3	0,4
Артралгии/артриты, %	30,8	33,3	30,0	0,8
Миопатия, %	18,4	22,2	17,2	0,7
Кальциноз, %	5,1	11,1	3,3	0,4
Нефропатия, %	2,6	0,0	3,3	0,6
• дермато-/полимиозит	17,9	11,1	20,0	0,5
• синдром Шегрена	10,3	0,0	13,3	0,2
• СКВ	2,6	0,0	3,3	0,6
• РА	2,6	11,1	0,0	0,064
Антицентромерные антитела, %	2,7	11,1	0,0	0,074
АнтиScl70, %	54,3	100,0	40,7	0,003**
АнтиRNP70, %	7,9	0,0	10,0	0,4
АНФ≥1:2560, %	45,9	75,0	37,9	0,063
Кожный счет, баллы	6,0 [4, 8; 14, 5]	7,0 [5, 5; 14, 0]	6,0 [4, 0; 16, 0]	0,6
Доза метилпреднизолона, мг/сут	8,0 [4, 0; 8, 0]	8,0 [6, 0; 8, 0]	8,0 [4, 0; 8, 0]	0,9
Терапия, %
• метилпреднизолон	100
• микофенолат	48,7	44,4	50,0	0,8
• циклофосфамид	15,4	0,0	20,0	0,14
• ритуксимаб	51,3	55,6	50,0	0,8
• нинтеданиб	5,1	11,1	3,3	0,4
• гидроксихлорохин	15,4	0,0	20,0	0,14
• метотрексат	15,4	22,2	13,3	0,5
ИМТ, кг/м2	24,7 [22, 4; 27, 1]	27,0 [25, 8; 29, 8]	23,5 [22, 0;26, 1]	0,033*
Гемоглобин, г/л	150,0 [139, 0; 158, 0]	142,0 [139, 0; 159, 0]	151,0 [139, 5; 156, 8]	1,0
СОЭ, мм/ч	6,0 [2, 0; 13, 5]	4,0 [3, 0; 16, 0]	7,0 [2, 0; 13, 0]	0,9
Глюкоза, ммоль/л	5,17 [4, 87; 5, 59]	5,62 [5, 27; 5, 69]	5,03 [4, 82; 5, 33]	0,037*
СКФ (CKD-EPI), мл/мин	109,0 [98, 5; 117, 5]	108,0 [106, 0; 110, 0]	109,5 [97, 0; 121, 0]	0,9
Мочевая кислота, мкмоль/л	348,0 [309, 3; 384, 0]	339,0 [316, 0; 384, 0]	353,0 [308, 5; 397, 0]	0,8
С-реактивный белок, мг/л	2,35 [1, 2; 4, 9]	3,1 [1, 34; 5, 1]	2,2 [1, 2; 4, 4]	0,4
АГ, %	33,3	22,2	36,7	0,4
СД, %	5,1	0,0	6,7	0,4
Остеопороз, %	7,7	11,1	6,7	0,7
Анемия (гемоглобин <130 г/л), %	15,4	22,2	13,3	0,5
Избыток МТ или ожирение (ИМТ≥30 кг/м2), %	43,6	77,8	33,3	0,022**

Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ФЖЕЛ – функциональная жизненная емкость легких, DLCO – Diffusing Capacity Of The Lungs For Carbon Monoxide (CO) – диффузная способность легких к угарному газу, антиRNP70 – антинуклеарные антитела к рибонуклеопротеину-70. Здесь и далее в табл. 2: *значимые межгрупповые различия согласно U-критерию Манна–Уитни; **значимые межгрупповые различия согласно хи-квадрату Пирсона.

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с ИВМ, включенных в исследование, а также межгрупповое сравнение основных количественных показателей при нормальном и сниженном уровне тестостерона

Table 2. Clinical characteristics of study patients with idiopathic inflammatory myopathy and intergroup comparison of the key quantitative characteristics in patients with normal and low testosterone levels

Показатель	Все пациенты (n=26)	Тестостерон ≤12,0 нмоль/л (n=6) 23,1%	Тестостерон >12,0 нмоль/л (n=20)	p
Общий тестостерон, нмоль/л	17,3 [12, 3; 19, 4]	8,1 [7, 43; 10, 4]	18,4 [15, 8; 21, 3]	<0,001*
Возраст, лет	44,5 [36, 8; 53, 8]	51,0 [46, 8; 61, 3]	43,0 [30, 3; 51, 0]	0,07
Длительность миопатии, лет	4,5 [1, 3; 9, 5]	2,5 [1, 3; 4, 5]	5,0 [1, 8; 10, 5]	0,3
Клинические проявления, %:
• эритема/папулы Готтрона	42,3	33,3	45,0	0,6
• эритема лица/зоны декольте	34,6	16,7	40,0	0,3
• капилляриты	23,1	0,0	30,0	0,13
• синдром Рейно	19,2	16,7	20,0	0,9
• позитивность по АНФ	65,4	50,0	70,0	0,4
• мышечная слабость	72,0	83,3	68,4	0,5
• ИПЛ	26,9	66,7	15,0	0,012**
• артралгии/артриты	15,4	16,7	15,05	0,9
• дисфагия	26,9	0,0	35,0	0,09
• васкулит	11,5	0,0	15,0	0,3
• лихорадка	3,8	0,0	5,0	0,6
• кальциноз	11,5	0,0	5,0	0,3
• overlap-синдром	15,3	0,0	20,0	0,5
Получаемая терапия
• преднизолон, %	38,5	33,3	40,0	0,8
• метилпреднизолон, %	61,5	66,7	55,5	0,6
• доза (по преднизолону), мг/сут	10,0 [5, 0; 16, 9]	10,0 [6, 3; 15, 6]	10,0 [5, 0; 16, 3]	0,9
• гидроксихлорохин, %	15,4	0,0	20,0	0,2
• метотрексат, %	19,2	16,7	20,0	0,9
• микофенолата мофетил, %	19,2	16,7	20,0	0,9
• циклофосфамид, %	26,9	33,3	25,0	0,6
• ритуксимаб, %	34,6	33,3	35,0	0,9
• иммуноглобулин, %	34,6	16,7	40,0	0,3
Сопутствующие заболевания
• АГ, %	53,8	100,0	40,0	0,01**
• СД, %	7,7	16,7	5,0	0,3
• избыточная МТ, %	46,2	50,0	20,8	0,3
• ожирение 1-й степени, %	23,1	33,3	20,0	0,4
• ИМТ, кг/м2	27,5 [23, 8; 29, 4]	28,2 [26, 4; 32, 2]	27,0 [22, 3; 29, 4]	0,3
• остеопороз, %	7,7	0,0	10,0	0,4
Данные лабораторного обследования:
• креатинфосфокиназа, ед/л	125,0 [90, 0; 337, 0]	105,5 [82, 0; 279, 7]	148,0 [102, 5; 398, 5]	0,4
• лактатдегидрогеназа, ед/л	229,0 [194, 8; 263, 3]	238,0 [221, 5;305, 5]	217,5 [192, 2;261, 7]	0,5
• гемоглобин, г/л	149,0 [142, 5; 164, 5]	147,0 [142, 0; 149, 0]	156,0 [143, 5; 165, 0]	0,4
• СОЭ, мм/ч	6,0 [2, 0; 11, 0]	9,0 [6, 0; 16, 5]	3,5 [2, 0; 9, 5]	0,055
• глюкоза, ммоль/л	5,09 [4, 78; 5, 59]	5,49 [5, 09; 5, 83]	5,02 [4, 73; 5, 31]	0,12
• креатинин, мкмоль/л	73,0 [57, 0; 83, 0]	80,5 [77, 3; 83, 0]	69,0 [56, 0; 78, 5]	0,2
• мочевая кислота, мкмоль/л	366,0 [285, 5; 410, 5]	353,0 [233, 0; 377, 0]	368,0 [301, 0; 414, 7]	0,7
• С-реактивный белок, мг/л	1,05 [0, 5; 2, 8]	1,05 [0, 75; 2, 47]	1,05 [0, 35; 2, 47]	0,7

 

Частота выявленного дефицита тестостерона при ССД составила 23,1% (см. табл. 1). Пациенты с гипогонадизмом по сравнению с группой с нормальным уровнем тестостерона характеризовались более высоким индексом массы тела – ИМТ (27,0 [25, 8; 29, 8] кг/м² vs 23,5 [22, 0; 26, 1] кг/м²; p=0,033), а также чаще страдали ожирением (77,8% vs 33,3%; p=0,022) и имели более высокий средний уровень глюкозы натощак (5,62 [5, 27; 5, 69] ммоль/л vs 5,03 [4, 82; 5, 33] ммоль/л; p=0,037). Все пациенты были позитивны по антинуклеарному фактору (АНФ). Кроме того, пациенты с гипогонадизмом были чаще позитивны по антителам к антигену Scl70 – антиScl70 (100,0% vs 40,7%; p=0,003), а также имели тренд к более высоким титрам АНФ (доля пациентов с высокими титрами АНФ≥1:2560 составила 75,0% vs 37,9%; p=0,063). Отмечены значимые обратные корреляционные связи между уровнем общего тестостерона и ИМТ (r=-0,38; p=0,018), а также титром АНФ (r=-0,38; p=0,02). При сравнении пациентов с диффузной и лимитированной формами ССД не отмечено значимых различий в среднем уровне тестостерона (p=0,47), а также в доле пациентов с гипогонадизмом (p=0,51). Среди пациентов, получавших терапию циклофосфамидом или ритуксимабом, уровень тестостерона также значимо не отличался от больных без данной терапии (p=0,14 и 0,5 соответственно).

Частота выявленного дефицита тестостерона при ИВМ составила 23,1% (см. табл. 2). Отмечены значимые корреляционные связи между уровнем общего тестостерона и возрастом (r=-0,44; p=0,025), ИМТ (r=-0,48; p=0,012) и скоростью оседания эритроцитов – СОЭ (r=-0,41; p=0,04). Пациенты с ИВМ и гипогонадизмом по сравнению с подгруппой с нормальным уровнем тестостерона характеризовались более высокой частотой интерстициального поражения легких – ИПЛ (66,7% vs 15,0%; p=0,012). Кроме того, у пациентов с гипогонадизмом чаще встречалась артериальная гипертензия – АГ (100,0% vs 40,0%; p=0,01).

Обсуждение

Взаимосвязь между уровнем андрогенов и некоторыми ревматическими заболеваниями отмечена в ряде исследований. Так, гипогонадизм у мужчин, не получавших тестостерон-заместительную терапию, ассоциировался с повышенным риском развития как РА (отношение рисков 1,31, 95% доверительный интервал 1,22–1,44), так и СКВ (отношение рисков 1,58, 95% доверительный интервал 1,28–1,94) [10]. Показана обратная взаимосвязь между уровнем тестостерона и содержанием некоторых провоспалительных цитокинов, а также активацией путей аутовоспаления [11, 12].

По результатам исследования показана относительно высокая частота дефицита тестостерона при ССД и ИВМ (почти у каждого четвертого пациента), что сопоставимо с полученными результатами при других ИВРЗ [8]. Нами отмечены некоторые клинические особенности среди пациентов с ССД со сниженным уровнем тестостерона. В частности, мужчины с андрогенодефицитом имели более высокий ИМТ, более высокий уровень глюкозы крови натощак, а также чаще страдали ожирением. Наряду с МН выявлен тренд к более высоким титрам АНФ, а также более частое наличие антиScl70, характерных для диффузной формы ССД.

Пациенты с ИВМ и сниженным уровнем тестостерона чаще страдали ИПЛ, а также АГ. В отношении изучения гипогонадизма у мужчин с ИВМ представлены единичные работы. Так, описано несколько клинических случаев развития ИВМ у пациентов с синдромом Клайнфельтера [13]. Единственным исследованием изучения гипогонадизма у мужчин с поражением мышечной ткани, которое нам удалось найти, стала публикация, в которой обследованы 59 пациентов, 7 из которых имели метаболическую миопатию, 17 – миозит с включениями, а остальные страдали невоспалительными миопатиями [14]. Соответственно, наша работа является первой, в которой изучен андрогенодефицит у мужчин с дерматомиозитом и полимиозитом.

Первой работой, в которой оценили уровень тестостерона при ССД, стало исследование N. Nowlin и соавт. (1986 г.), в которой среди 10 пациентов не обнаружено разницы в уровне общего тестостерона, свободного тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина между мужчинами с ССД с эректильной дисфункцией и группой контроля [15].

В исследовании, проведенном Группой по исследованию склеродермии (Scleroderma trial and research group) [16] Европейского альянса ассоциаций ревматологов среди 130 мужчин, у 105 из которых с помощью специального опросника (Международного индекса эректильной функции – МИЭФ-5) заподозрена эректильная дисфункция, лишь у 2,8% выявлены гипогонадизм или гиперпролактинемия, которые могут быть ее причинами. Однако следует отметить, что определение уровня тестостерона не было обязательным скрининговым методом в данном исследовании. Высокая частота эректильной дисфункции может быть обусловлена, в первую очередь, сосудистыми нарушениями в рамках патогенеза ССД [17].

В исследовании среди 10 мужчин с ССД, средний возраст которых составил 41,0±13,4 года, показано, что в сравнении с группой контроля пациенты характеризовались даже более высоким средним уровнем общего тестостерона [18].

В исследовании среди 29 мужчин с ССД в сравнении с группой контроля показан значимо более низкий уровень как общего (p=0,03), так и биологически активного (p=0,02) тестостерона. Снижение уровня общего тестостерона менее 10,0 нмоль/л зарегистрировано у 41,4%, что, однако, сопоставимо с контрольной группой. Уровни гонадотропных гормонов у пациентов в данном исследовании также значимо не различались. Не выявлено значимых связей между уровнем половых гормонов и клиническими особенностями ССД, за исключением того, что пациенты, страдающие легочным фиброзом (ЛФ), имели более высокий уровень фолликулостимулирующего гормона. Применение циклофосфамида в течение последнего года ассоциировалось с более низким значением биологически активного тестостерона [19].

Наиболее схожей по дизайну нашему исследованию является работа тайских исследователей. В нее включили 30 пациентов с ССД, средний возраст которых составил 59,4±11,9 года, а средняя длительность ССД – 5,5±4,7 года, 76,7% пациентов имели диффузную форму ССД. Гипогонадизм выявлен в 23,3% случаев. При подгрупповом анализе мужчины с гипогонадизмом имели более поздний возраст начала ССД, более высокий уровень триглицеридов, а также характеризовались более поздним возрастом начала применения глюкокортикоидов, однако доза и длительность их использования были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальным уровнем тестостерона. В отличие от предыдущего исследования не получено данных о негативных ассоциациях приема циклофосфамида с уровнем тестостерона и частотой гипогонадизма [20].

Следовательно, результаты нашего исследования сопоставимы с предыдущими данными о частоте гипогонадизма при ССД, а также с наличием некоторых МН.

Обращает внимание высокая иммунологическая активность мужчин с гипогонадизмом в нашем исследовании. Так, у всех пациентов выявлено повышение АНФ, а у 75% из них уровень АНФ был значительно повышен (≥1:2560). Ранее показано, что мужчины с ССД реже позитивны по АНФ, чем женщины (85% vs 93%) [21]. Известно подавляющее влияние тестостерона на активность В-клеток и синтез антител, в том числе аутоантител, и данный факт служит аргументом в пользу меньшей частоты аутоиммунных заболеваний у мужчин. В рамках приведенной гипотезы можно объяснить связь гипогонадизма у наших пациентов с высокой частотой и значительным повышением у них уровня АНФ. В этой связи интересными представляются и наши данные о высокой встречаемости специфичных для ССД антиScl70 при гипогонадизме у мужчин. Известно, что мужчины с ССД чаще позитивны по антиScl70 и чаще имеют диффузную форму, в отличие от женщин, которые чаще позитивны по антицентромерным антителам и чаще имеют лимитированную форму болезни [22]. В нашем исследовании все формы болезни примерно одинаково распределялись между сравниваемыми группами, но если у мужчин с гипогонадизмом позитивность по антиScl70 обнаружена у всех, то в группе сравнения – только у 40% (p<0,003). Таким образом, для пациентов с ССД и гипогонадизмом характерны высокие уровни антиядерных антител, по-видимому, преимущественно за счет циркуляции антиScl70. В этом плане интересно сравнить различия в уровне антител к двуспиральной ДНК у мужчин и женщин с СКВ и их ассоциации с уровнем тестостерона в работе K. Elgorashi и соавт. (2024 г.) [23]. По данным авторов, несмотря на различия в уровне указанных аутоантител и тестостерона, эти различия не были статистически значимыми, а корреляций между уровнями антител и тестостерона не обнаружено. Это может говорить о том, что влияние гормонов (тестостерона) на уровень антител к двуспиральной ДНК может быть очень сложным и зависеть от многих других факторов. Продолжая обсуждать связь гипогонадизма с синтезом антиScl70 при ССД, следует отметить, что эти антитела ассоциируются с развитием ИПЛ, в том числе прогрессирующего течения, что интересно в совокупности с результатами о более часто встречающемся ИПЛ при ИВМ. В этой связи привлекает внимание взаимосвязь между ЛФ и уровнем тестостерона, которая показана по результатам двух недавних метаанализов [24, 25]. В нашем исследовании частота поражения легких была одинаковой в обеих группах, однако выраженность фиброза легких и темпы прогрессирования не сравнивались. Безусловно, значение гипогонадизма для клинических особенностей, различий в профилях аутоантител и других факторов еще предстоит изучить.

Ограничениями нашего исследования стали малый размер выборки, отсутствие определения уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и гонадотропинов, что планируется сделать на последующих этапах работы. Не определялся и уровень тиреотропного гормона, пролактина, при повышении которых также могут появляться лабораторные и клинические признаки гипогонадизма.

Заключение

Полученные результаты могут говорить о высокой частоте сниженного уровня тестостерона среди мужчин с ССД, а также о наличии некоторых клинических особенностей у таких пациентов, в частности более частых МН. Необходимы дальнейшие исследования с более обширной выборкой, а также требуется изучить взаимосвязь между сниженным уровнем тестостерона и ЛФ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментальной научной тематики ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» на тему «Изучение иммунопатологии и подходы к терапии при системных ревматических заболеваниях» (№125020501434-1).

Funding source. The study was carried out within the framework of the fundamental scientific topic of Nasonova Research Institute of Rheumatology “Study of immunopathology and approaches to therapy in systemic rheumatic diseases” (No. 125020501434-1).

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (протокол №24 от 01.12.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Nasonova Research Institute of Rheumatology (protocol №24 dated 01.12.2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Taras S. Panevin

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Far-East State Medical University

Author for correspondence.
Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5290-156X

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. эволюции ревматоидного артрита, врач-эндокринолог, доц. каф. факультетской и поликлинической терапии с курсом эндокринологии

Russian Federation, Moscow; Khabarovsk

Lidia P. Ananyeva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-3248-6426

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. системного склероза, врач-эндокринолог

Russian Federation, Moscow

Evgeniy G. Zotkin

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4579-2836

д-р мед. наук, первый зам. дир.

Russian Federation, Moscow

Svetlana I. Glukhova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4285-0869

канд. филос. наук, ст. науч. сотр. науч. отд.

Russian Federation, Moscow

Marina A. Diatroptova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0858-8369

мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

Elena Yu. Samarkina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tarasel@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7501-9185

мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files