Historical milestones in the knowledge of celiac disease: on the 80th anniversary of the discovery of W.-K. Dike of the аgluten diet

Full Text

СО – слизистая оболочка
СОТК – слизистая оболочка тонкой кишки

Целиакия занимает центральное место среди болезней нарушенного всасывания. По мере ее изучения стало ясно, что болезнь распространена гораздо шире, чем считалось прежде. Это объясняется улучшением диагностики, особенно бессимптомных и малосимптомных форм, которые проявляются селективными нарушениями всасывания железа, кальция, витаминов, а также развитием аутоиммунных заболеваний, связанных с повреждением энтероцитов глютеном. Распознать целиакию могут лишь врачи, хорошо осведомленные о клинических «масках» этой болезни. Мимикрия болезни даже дала повод известному итальянскому педиатру Alessio Fasano сравнить ее с клиническим хамелеоном [1], а английские врачи Ross McManus и Dermot Kelleher назвали ее «замаскированной злодейкой» [2].

Термин «целиакия» происходит от греческого слова «coeliakia»: кoiliakos – кишечный, страдающий расстройством кишечника; koilia – брюшная полость [3]. Классическое представление о целиакии включает генетически детерминированную патологию тонкой кишки, проявляющуюся хронической диареей, задержкой роста, потерей массы тела, отеками и другими расстройствами, свойственными мальабсорбции, обусловленной атрофией ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК), и восстановлением морфологической картины после исключения из пищевого рациона глютена.

Исторические вехи познания болезни показаны в таблице.

Вехи познания целиакии

Первое описание целиакии имеется в трудах выдающегося древнеримского античного медика и философа Аретея Каппадокийского (Aretaios Kappadozien) [4]. Он обратил внимание на хронические поносы, характерный жирный стул, которые наблюдал преимущественно у детей и женщин, и назвал болезнь «Diathesis coeliacus», или «Morbus coeliacus».

В 1880 г. шотландский врач, основоположник современной паразитологии и тропической медицины сэр Patrik Manson описал болезнь, характеризующуюся длительными поносами, истощением и афтозными поражениями слизистой оболочки (СО) полости рта. Особенно часто он наблюдал эту болезнь в Индии и назвал ее «тропическая спру». Английское слово «sprue» соответствует голландскому «sprouw»: афты, пена характеризуют особенности стула и СО кишечника [5].

Первое детальное описание целиакии у детей, ставшее классическим, опубликовал Samuel J. Gee (Семуэль Джи) – врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне.

В 1888 г. S. Gee в своей лекции в детской больнице в Лондоне описал болезнь следующим образом: «Целиакия является хроническим расстройством пищеварения, она может быть у людей всех возрастов, но все же особенно склонна поражать детей от одного до пяти лет… Признаком болезни являются несформированные фекалии, но не водянистые, превышающие по объему количество принятой пищи». Примечательно, что S. Gee выдвинул гипотезу, согласно которой пусковым механизмом болезни могли быть пищевые продукты: «Причины болезни неясны. Дети, страдающие целиакией, не все отстают в развитии. Причиной, возможно, могут быть ошибки в питании, но какие? Почему из семейства, где много детей, питающихся одинаково, страдает только один ребенок? Регулировать диету – главная часть лечения… Количество мучных блюд должно быть маленьким; продукты, содержащие крахмал, рис, саго, муку, – непригодны». Позднее S. Gee описал анемию, задержку физического развития и другие типичные симптомы заболевания у детей. Он также называл болезнь не только целиакией, но и хилезной диареей, белой диареей [6]. Но, несмотря на большие достижения в описании клинических проявлений болезни, S. Gee все же не смог связать целиакию с приемом в пищу хлеба.

В 1908 г. американский педиатр Christian Archibald Herter обратил внимание на нарушения полового созревания у детей, страдающих целиакией, и назвал ее «интестинальный инфантилизм» [7].

В 1909 г. видный немецкий педиатр Оtto John Heubner настолько подробно описал клиническую картину целиакии у детей [8], что ее стали именовать болезнью Джи–Гертера–Гейбнера.

В 1932 г. англичанин T. Thaysen в монографии «Non-tropical sprue. A Study of Idiopathic Steatorrhea» предложил объединить тропическую спру и болезнь Джи–Гертера–Гейбнера в единое заболевание под названием «идиопатическая стеаторея», подчеркнув тем самым единство клинических проявлений и отсутствие сведений о причине заболевания. Хотя положение о единстве тропической спру и целиакии в дальнейшем не подтвердилось, а стеаторея являлась лишь одним из проявлений мальабсорбции, заслуга T. Thaysen состояла в том, что он подробно описал целиакию у взрослых, положив начало объединению ее в единое заболевание [9].

Но самый крупный и неоценимый вклад в учение о целиакии сделал голландский педиатр Willem-Karel Dicke (Вилем-Карел Дике). В своей диссертации, посвященной этому заболеванию, он впервые связал причину целиакии у детей с употреблением хлеба. На это открытие его навели в 1941 г. многочисленные наблюдения за явным уменьшением заболеваемости целиакией в Голландии в годы Второй мировой войны.

Вилем-Карел Дике предположил, что причина кроется в снижении потребления хлеба населением [10]. Это открытие по праву следует считать одним из самых важных открытий XX в. В-К. Дике признан выдающимся деятелем медицины Голландии. К сожалению, он преждевременно скончался в 1962 г. из-за тяжелого цереброваскулярного заболевания. Его память и вклад в медицину воплощены в медали Дике – самой престижной награде Голландского общества гастроэнтерологов. В 1953 г.
J. van de Kamer, H. Weyers и K.-W. Dicke связали причину целиакии с глютеном – растворимой в алкоголе фракцией белка, содержащейся в пшенице [11]. Характерные изменения СОТК, развивающиеся при целиакии, впервые точно описали в 1954 г. J. Paulley и соавт. [12]. Для этого они использовали стенку тонкой кишки больного целиакией, полученную во время лапаротомии. Авторы обратили внимание на укорочение ворсинок и выраженную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию СОТК. В 1956 г. английская врач Margot Shiner сконструировала гибкий зонд для прижизненной аспирационной биопсии тонкой кишки [13]. В 1957 г. это устройство усовершенствовали американцы W. Crosby и H. Kugler, оно получило распространение как капсула Кросби [20]. В России первым создал подобный зонд профессор Ц.Г. Масевич [21]. Благодаря Цезарю Генриховичу, посвятившему свою научную деятельность клиническим проблемам патологии кишечника, в нашей стране впервые стали проводить гистологические исследования СО желудка и тонкой кишки в терапевтической клинике. Прижизненная биопсия сделала возможной устанавливать диагнозы болезней желудка, тонкой кишки, в частности целиакии, основанные на гистологической картине СО.

В 1960 г. P. Green и соавт. из клиники Мейо установили, что тропическая и нетропическая спру (целиакия), несмотря на сходство клинической картины, являются разными заболеваниями [14]. Этиология тропической спру связана с бактериальной или вирусной инфекцией у лиц с низким жизненным уровнем, тяжесть состояния определяется развитием мегалобластной анемии. В отличие от целиакии при тропической спру отсутствует эффект от аглютеновой диеты. Лечебный эффект наступает от применения фолиевой кислоты и антибиотиков.

Для объяснения механизмов повреждающего влияния глютена на СОТК в 1957 г. A. Frazer предложил ферментативную гипотезу с врожденной недостаточностью пептидаз или карбогидраз, расщепляющих пептиды и гликопротеиды, содержащиеся в глиадине. Эту гипотезу недавно частично подтвердили в 2002 г. L. Shan и соавт. Они обнаружили короткий (33-mеr) пептид, входящий в состав глютена, который, по-видимому, повреждает щеточную кайму мембран эпителия тонкой кишки и вызывает воспалительный ответ у пациентов, предрасположенных к целиакии. Аналоги этого пептида обнаружены во всех злаковых, вызывающих целиакию [15].

Благодаря успехам иммунологии технология диагностики целиакии обогатилась выявлением антител к токсичным фракциям глютена и повреждаемым тканям СОТК. В 1983 г. C. O’Farrelly и соавт. сообщили о диагностическом значении высоких титров циркулирующих антител к глиадину [16]. Тогда же Т. Chorzelski и соавт. предложили для диагностики целиакии иммуноферментную методику выявления органоспецифических антител к эндомизию [17]. В 1997 г. W. Dietrich и соавт. стали использовать более доступную тканевую трансглютаминазу в качестве аутоантигена [19]. С тех пор серологические методы применяют для скрининга целиакии. Оказалось, что на самом деле целиакия встречается приблизительно на порядок чаще, но без симптомов мальабсорбции, а скрытно или с аутоиммунными манифестациями.

Значительный вклад в учение о целиакии внес M. Marsh. Он предложил термин «потенциальная целиакия», при ней единственным морфологическим признаком являлось повышенное количество ã- и ä-субпопуляций Т-лимфоцитов в поверхностном эпителии тонкой кишки. M. Marsh также подробно описал морфологические критерии целиакии, основанные на морфометрии с измерением высоты и формы ворсинок, глубины крипт и особенностей клеточной инфильтрации СОТК [18].

Ни в коей мере не умаляя значения глютена в этиологии и патогенезе целиакии, замечу, что у большинства пациентов, соблюдающих аглютеновую диету, сохраняется тенденция к нарушениям, подобным синдрому раздраженного кишечника. По нашим данным, причиной является недостаточное восстановление утраченной активности ферментов тонкой кишки, несмотря на многолетнее следование диете [22]. Перспективным направлением успешной реабилитации может быть применение цитопротектора ребамипида, обладающего свойством повышать активность мембранного пищеварения [23].

Заключение

Целиакия известна человечеству на протяжении всей его истории, но лишь в середине прошлого века удалось связать ее причину с генетически детерминированной непереносимостью глютена, а связь с аутоиммунными заболеваниями выдвинула ее на уровень междисциплинарной патологии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 10.11.2020

About the authors

A. I. Parfenov

Author for correspondence.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860

д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»

References

Supplementary files