Email this article The role of fibroblast growth factor 19 in pathogenesis of bile acid diarrhea of the patients who underwent cholecystectomy
- Authors: Indeykina L.К.1,2, Sabelnikova Е.А.1, Varvanina G.G.1, Silvestrova S.U.1, Smirnova А.V.1,3, Krums L.М.1, Viaznikova A.A.1, Parfenov А.I.1
-
Affiliations:
- Loginov Moscow Clinical Scientific Center
- Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management
- 3Blokhin National Medical Research Center of Oncology
- Issue: Vol 93, No 2 (2021)
- Pages: 174-178
- Section: Original articles
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/64740
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.02.200621
- ID: 64740
Cite item
Full Text
Abstract
The occurrence of chronic diarrhea after cholecystectomy (CCY) has been described by many researchers. However, the main mechanisms of the development of this diarrhea are not fully understood. Supposed that dysregulation of the bile acids (ВA) absorption in the ileum is played a significant role in the development of diarrhea syndrome.
Aim. To determine the role of the fibroblast growth factor 19 (FGF19) level in the serum and BA concentration in feces in pathogenesis of bile acid diarrhea (ВАD) in patients after CCY.
Materials and methods. Sixty-one patients were examined at various times after CCY: 30 patients with chronic diarrhea that appeared after CCY (group 1) and 31 patients with normal stools (group 2). In all patients, the level of FGF19 in the blood serum, and the daily excretion of BA in the feces were studied. The control group consisted of 28 healthy individuals.
Results. In the 1st group we found lower concentrations of FGF19 in the blood serum 86.2 ng/ml (67.8; 117.8) compared with concentrations in the 2nd group – 259 ng/ml (170.6; 318.8), p<0.001. The daily excretion of bile acids with feces in the 1st group was 657.4 mg/day (524.6; 830.1), which was twice more than in the 2nd group and the control group. It was established an inverse correlation between serum concentration of the FGF19 and the BA excretion in the feces in all examined patients. It indicates a possible relationship between the low concentration of FGF19 in blood serum and malabsorption of the BA.
Conclusion. Low level of FGF19 in the blood serum and a high excretion of BA in the feces may be one of the causes of BAD in patients undergoing cholecystectomy. Our results indicate the important role of FGF19 in the development of chronic diarrhea, which can be considered as one of the variants of postcholecystectomy syndrome.
Full Text
ЖК – желчные кислоты
ПХЭС – постхолецистэктомический синдром
ХД – хологенная диарея
ХЭ – холецистэктомия
FGF19 – фактора роста фибробластов 19
FXR – фарнезоидный Х-рецептор
Введение
Диарея, возникающая у части больных после холецист-эктомии (ХЭ), является известным клиническим симптомом. M. Fisher и соавт. наблюдали это осложнение у 17% больных, которым выполнена лапароскопическая ХЭ [1]. По данным Е.В. Быстровской и соавт., изучавших клинические особенности и распространенность постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС), эпизоды неустойчивого стула с преобладанием поносов отмечались у 15,7% больных, перенесших ХЭ [2]. Имеются данные, согласно которым у больных, перенесших ХЭ, увеличиваются абсолютная продукция желчи и число энтерогепатических циклов рециркуляции желчных кислот (ЖК). Это предположение подтверждалось несколькими исследованиями, в которых с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения и гамма-камеры фиксировали у больных, перенесших ХЭ, повышение в сыворотке крови уровня 7α-гидрокси-4-холестен-3-1 – предшественника ЖК, а также увеличение концентрации селен-таурохолевой кислоты (Se75HCAT) – аналога конъюгированной ЖК [1, 3]. Кроме того, утрата резервуарной функции желчного пузыря приводит к спонтанному поступлению желчи в просвет тонкой кишки, а при нарушении реабсорбции ЖК – избыточному поступлению их в толстую кишку, что также способствует появлению диареи [4].
Большинство опубликованных работ, посвященных синтезу ЖК и патогенезу хронической диареи, сосредоточено на изучении гепатобилиарных факторов [5–7]. Однако значительный интерес исследователей в последнее время привлекают механизмы регуляции реабсорбции ЖК. В частности, особого внимания заслуживает патогенез активации ядерного рецептора – фарнезоидного Х-рецептора (FXR), стимулирующего экспрессию и синтез фактора роста фибробластов 19 (FGF19) [8, 9]. Предполагается, что FGF19 функционирует как гормон, влияющий на некоторые биологические процессы в печени, включая подавление синтеза ЖК [10]. Поэтому исследование роли FGF19 в патогенезе различных типов хронической диареи является актуальным.
Цель исследования – определить роль FGF19 в сыворотке крови и ЖК в кале в патогенезе хронической диареи у пациентов, перенесших ХЭ.
Материалы и методы
В отделении невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» обследован 61 больной, перенесший лапароскопическую ХЭ по поводу желчнокаменной болезни в сроки от 2 до 21 года.
Всем пациентам проведено клинико-лабораторное обследование, включающее колоно- и эзофагогастродуоденоскопию с биопсией слизистой оболочки тонкой кишки, ирригоскопию и рентгенологическое исследование тонкой кишки для дифференциальной диагностики с заболеваниями, которые могли быть причиной диареи. Из исследования также исключали пациентов с хроническим панкреатитом, осложненным внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, подтверждаемой повышенной концентрацией эластазы в кале.
Пациенты разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 30 больных с хронической диареей: 6 мужчин и 29 женщин в возрасте 62 (49–66) лет. Во 2-ю группу вошел 31 пациент с нормальным стулом: 4 мужчины и 27 женщин в возрасте 58 (51–63) лет. Группа контроля состояла из 28 сопоставимых по возрасту и полу практически здоровых людей.
Для количественного определения FGF19 в сыворотке крови использовали наборы для иммуноферментного анализа Biovendor Human ELISA, Чешская Республика. Уровень суточной экскреции ЖК с калом определяли спектрофотометрическим ферментным методом при помощи наборов фирмы Sentinel, Франция. В спиртовом экстракте из образцов кала весом 1–1,5 г ферментным методом измеряли концентрацию ЖК с последующим расчетом их суточной экскреции с учетом количества каловых масс в сутки. Нормальными показателями считали суточную потерю ЖК, не превышающую 200 мг.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакетов программ Microsoft Excel 2016 и Statistica 12. Использовали непараметрические статистические методы, результаты выражали в виде медианы с нижним и верхним квартилями (25Q–75Q). U-тест Манна–Уитни применен для сравнения между группами различий в сывороточном FGF19 и суточного содержания ЖК в кале. Непараметрический критерий Пирсона (÷2) использовали для анализа качественных характеристик, т.е. для определения значимости различий двух или нескольких долей или частот. В качестве статистически значимого уровня достоверности при проверке статистических предположений принимали показатель 0,05. Для проверки связи между переменными использовали ранговый коэффициент корреляции Кендалла тау.
Результаты
Основным клиническим проявлением ХД у пациентов 1-й группы являлся жидкий стул (тип 6 и 7 по Бристольской шкале), возникающий в первой половине дня и часто имеющий характерную ярко-желтую или зеленоватую окраску. У большинства из них диарея сопровождалась чувством жжения в заднем проходе и болями в правой подвздошной области, что объяснялось раздражением аноректальной области желчью.
Больных 1-й группы наряду с более частым стулом и полифекалией чаще беспокоили боли в животе, метеоризм и горечь во рту (см. таблицу).
Проведенные исследования показали, что у пациентов 1-й группы уровень суточной экскреции ЖК с калом составил 657,4 мг/сут (524,6; 830,1), что значительно превышало показатели 2-й группы – 200 мг/сут (120,6; 215); p<0,001 и группы контроля – 220,3 мг/сут (188,3; 230); p<0,001 (рис. 1).
При исследовании уровня FGF19 в сыворотке крови выявлено, что в группе контроля она составила в среднем 164,5 нг/мл (150,1; 291,4), в 1-й группе больных – 86,2 нг/мл (67,8; 117,8), а во 2-й группе – 259 нг/мл (170,6; 318,8). Следовательно, у больных 1-й группы этот показатель значительно ниже, чем в норме и у пациентов 2-й группы (p<0,001); рис. 2.
Для определения взаимосвязи между концентрацией FGF19 в сыворотке крови и величиной экскреции ЖК с калом мы провели корреляционный анализ между этими показателями (рис. 3) и обнаружили между ними обратную корреляционную зависимость (тау Кендалла -0,34, p<0,001).
Рис. 1. Суточная экскреция ЖК в кале в норме и у обследованных больных.
Рис. 2. Концентрация FGF19 в сыворотке крови в норме и у обследованных больных.
Рис. 3. Корреляционная зависимость между концентрацией FGF19 в сыворотке крови и суточной концентрацией ЖК в кале.
Таким образом, у больных с хронической диареей, развившейся после ХЭ (1-я группа), выявлены значительные потери ЖК с калом. В этой же группе у 23 (76,6%) пациентов оказалась сниженной концентрация FGF19 в сыворотке крови и у всех больных – обратная корреляционная зависимость между концентрацией FGF19 и содержанием ЖК в кале. Полученные нами данные согласуются с исследованиями, проведенными J. Walters и соавт. (2009 г.), которые отметили снижение уровня FGF19 в сыворотке крови у пациентов с диареей, появившейся после ХЭ [11].
Клиническая характеристика больных
Симптомы | 1-я группа (n=30) | 2-я группа (n=31) | Контроль (n=28) | p (1-2) | p (1-К) |
Частота стула* | 3,5 (3; 5) | 2 (1; 2) | 1 (1; 2) | <0,01 | <0,01 |
Вес стула, г/сут* | 580 (450; 640) | 248 (200; 300) | 240 (200; 300) | <0,01 | <0,01 |
Абдоминальная боль, n/%** | 25/83,3 | 16/51,6 | 7/25 | 0,026 | <0,01 |
Метеоризм, n/%** | 25/83,3 | 16/51,6 | 4/14,3 | 0,026 | <0,05 |
Горечь во рту, n/%** | 26/86,6 | 13/41,9 | 5/17,9 | <0,01 | <0,01 |
Тошнота, n/%** | 10/33,3 | 12/38,7 | 6/21,4 | 0,788 | 0,381 |
*Медиана (25%; 75%), **критерий Пирсона (χ2).
В последние годы активно изучается роль FGF19 в процессе реабсорбции ЖК из просвета тонкой кишки. Имеются данные, что транскрипция и высвобождение FGF19 из энтероцита регулируются ядерными рецепторами, в частности FXR, стимуляция которого ЖК приводит к увеличению уровня FGF19 в сыворотке крови и подавлению синтеза новых ЖК [12]. В то же время при недостатке FGF19 только часть ЖК реабсорбируется в подвздошной кишке, и их значительное количество поступает в толстую кишку, вызывая хроническую диарею. А.И. Парфенов и соавт. данный вид диареи описали под названием «хологенная диарея» и выделили ее как отдельный вариант ПХЭС [13–16].
Известно, что FGF19 относится к семейству факторов роста, регулирующих эмбриональное развитие и морфогенез тканей, рост и инвазию опухолей, а также метаболизм питательных веществ. Вместе с тем одной из наиболее важных функций FGF19 остается участие в регулировании работы фермента, ограничивающего скорость синтеза ЖК в печени [17]. Причины, приводящие к снижению FGF19, до конца не изучены и, по-видимому, связаны с генетическими дефектами ядерного рецептора.
Механизм развития ХД связан с нарушением процессов регуляции на различных этапах энтерогепатической циркуляции ЖК, среди которых FGF19 играет одну из ведущих ролей. Сравнительное изучение больных, перенесших ХЭ, выявило у них существенные различия в уровне этого фактора. У пациентов с диареей высокие потери ЖК с калом сочетались с низким содержанием в сыворотке крови FGF19. У больных без диареи результаты оказались противоположными. Очевидно, что при недостатке FGF19 развивается мальабсорбция ЖК, и большая часть их поступает в толстую кишку, вызывая диарею.
Заключение
Одной из возможных причин ХД у больных, перенесших ХЭ, являются низкий уровень FGF19 в сыворотке крови и высокое содержание ЖК в кале. Полученные результаты свидетельствуют о приоритетном значении FGF19 в развитии ХГ, которая может рассматриваться как один из вариантов ПХЭС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила 02.07.2020
About the authors
L. Кh. Indeykina
Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3829-3211
зав. лаб. функциональной диагностики заболеваний кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», вед. специалист ОМО по гастроэнтерологии ГБУ НИИОЗММ
Russian Federation, Moscow; MoscowЕ. А. Sabelnikova
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7519-2041
д.м.н., зам. дир. по научной работе ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowG. G. Varvanina
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2305-0671
д.м.н., ст. науч. сотр. лаб. научно-диагностических исследований ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowS. U. Silvestrova
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0479-9422
к.б.н., ст. науч. сотр. лаб. лекарственного метаболизма ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowА. V. Smirnova
Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 3Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0386-9732
науч. сотр. лаб. доклинических исследований ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», ст. науч. сотр. лаб. радионуклидных и лучевых технологий в экспериментальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Russian Federation, Moscow; MoscowL. М. Krums
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0692-7133
д.м.н., ст. науч. сотр. отд-ния невоспалительной патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowA. A. Viaznikova
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1050-2437
мл. науч. сотр. лаб. функциональной диагностики заболеваний кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowА. I. Parfenov
Loginov Moscow Clinical Scientific Center
Author for correspondence.
Email: asfold@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860
д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Russian Federation, MoscowReferences
- Fisher M, Spilias DC, Tong LK. Diarrhoea after laparoscopic cholecystectomy: incidence and main determinants. ANZ J Surg. 2008 Jun;78(6):482-6. doi: 10.1111/j.1445-2197.2008.04539.x
- Быстровская Е.В., Ильченко А.А., Сильвестрова С.Ю. Особенности биохимического состава операционной желчи при различных видах холецистолитиаза. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2010;6:3-6 [Bystrovskaya EV, Ilchenko AA, Silvestrova SYu. Characteristics of the biochemical composition of operating bile in various types of cholecystolithiasis. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2010;6:3-6 (In Russ.)].
- Sauter GH, Moussavian AC, Meyer G, et al. Bowel habits and bile acid malabsorption in the months after cholecystectomy. Am J Gastroenterol. 2002;97(7):1732-35. doi: 10.1016/S0002-9270(02)04135-7
- Lublin M, Crawford DL, Hiatt JR, Phillips EH. Symptoms before and after laparoscopic cholecystectomy for gallstones. Am Surgeon. 2004;70(10):863.
- Camilleri M. Bile Acid diarrhea: prevalence, pathogenesis, and therapy. Gut Liver. 2015;9(3):332-9. doi: 10.5009/gnl14397
- Vijayvargiya P, Camilleri M. Current Practice in the Diagnosis of Bile Acid Diarrhea. Gastroenterology. 2019;156:1233-8. doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.069
- Honda A, Yamashita K, Numazawa M, et al. Highly sensitive quantification of 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one in human serum by LC-ESI-MS/MS. J Lipid Res. 2007;48(2):458-64. doi: 10.1194/jlr.D600032-JLR200
- Ticho AL, Malhotra P, Dudeja PK, et al. Bile Acid Receptors and Gastrointestinal Functions. Liver Res. 2019;3(1):31-9. doi: 10.1016/j.livres.2019.01.001
- Ding L, Yang L, Wang Z, Huang W. Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases. Acta Pharm Sin B. 2015;5(2):135-44. doi: 10.1016/j.apsb.2015.01.004
- Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. и др. Факторы роста фибробластов FGF19, FGF21, FGF23 как эндокринные регуляторы физиологических функций и геропротекторы. Эпигенетические механизмы регуляции. Успехи современной биологии. 2017;137(1):84-99 [Kuznik BI, Khavinson VKh, Linkova NS, et al. Fibroblast growth factors FGF19, FGF21, FGF23 as endocrine regulators of physiological functions and geroprotectors. Epigenetic mechanisms of regulation. Uspekhi sovremennoy biologii. 2017;137(1):84-99 (In Russ.)].
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, et al. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1189-94. doi: 10. 1016/j. cgh.2009.04.024
- Индейкина Л.Х., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. и др. Хологенная диарея: некоторые аспекты патогенеза и лечения. Доктор.RU. 2018;3:12-5 [Indeykina LKh, Sabelnikova EA, Krums LM, et al. Bile Acid Diarrhoea: some aspects of pathogenesis and treatment. Doctor.RU. 2018;3:12-5 (In Russ.)].
- Парфенов А.И. Четыре варианта патогенеза и терапии диареи. Терапевтический архив. 2015;87(12): 5-12 [Parfenov AI. Four variants of the pathogenesis of diarrhea and its therapy. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2015;87(12):5-12 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh201587125-12
- Парфенов А.И. Болезни илеоцекальной области. M.: Анахарсис, 2005 [Parfenov AI. Diseases of the ileocecal zona. Moscow: Anacharsis, 2005 (In Russ.)].
- Парфенов А.И. Хологенная диарея. РМЖ. 2010;28:1732-35 [Parfenov AI. Bile Acid Diarrhoea. RMJ. 2010;28:1732-35 (In Russ.)].
- Крумс Л.М., Парфенов А.И., Губина А.В. и др. Хологенная диарея – вариант постхолецистэктомического синдрома. Терапевтический архив. 2013;85(2):32-5 [Krums LM, Parfenov AI, Gubina AV, et al. Bile acid diarrhoea is a option of the postcholezystectomie syndrome. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2013;85(2):32-5 (In Russ.)].
- Camilleri M. Advances in understanding of bile acid diarrhea. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;8(1):49-61. doi: 10.1586/17474124.2014.851599
Supplementary files
