Features of complex therapy of hemorrhagic fever with renal syndrome against the background of liver damage

Full Text

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГЛПС – геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ПН – почечная недостаточность

ПТИ – протромбиновый индекс

РД – референсный диапазон

Введение

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – одна из наиболее часто регистрируемых в мире природно-очаговых инфекций, показатели заболеваемости которой варьируют в последние годы на территории Российской Федерации в пределах 5 на 100 тыс. населения, вместе с тем значительно превышая их в очагах заболевания (в том числе в Поволжском регионе) [1, 2]. Так, в Саратовской области в 2019 г. отмечен резкий подъем госпитальной заболеваемости ГЛПС, всего лечение в условиях стационара получили более 3,1 тыс. больных, среди которых значительный удельный вес составляли пациенты со средне- и тяжелыми формами болезни с формированием почечной недостаточности (ПН), а также поражением печени и других органов.

В структуре клинико-лабораторных синдромов, определяющих картину ГЛПС в острый период заболевания, одним из часто встречающихся является цитолиз с преимущественным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Часто рост показателей АЛТ, АСТ сопровождается увеличением размеров печени, нарушениями билирубинового обмена, снижением протромбинового индекса (ПТИ), что в совокупности свидетельствует о глубокой вовлеченности печени в патологический процесс при ГЛПС [3–5].

На современном этапе в лечении заболеваний, протекающих с поражением печени различного генеза, используют комбинированные медикаменты, в состав которых входит янтарная кислота (Реамберин, Цитофлавин и др.). Из отечественных препаратов наиболее часто в этих ситуациях применяют Ремаксол®, обладающий гепатопротективным действием и реализующий биологические эффекты посредством входящих в его состав активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, калия, магния хлорида [6–8]. В инструкции по применению препарата заявленными показаниями являются функциональные поражения печени (острые и хронические вирусные гепатиты, токсическое поражение печени, алкогольная болезнь печени). С учетом высокого потенциала препарата Ремаксол® как метаболического корректора, активно влияющего на репаративные процессы в организме, представляет интерес исследование эффективности данного средства для восстановления функций печени у пациентов с ГЛПС с цитолитическим синдромом.

Цель исследования – оценка эффективности гепатопротективной поддержки у пациентов с ГЛПС с цитолитическим синдромом путем использования комбинированного препарата Ремаксол®.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели проведено обследование 60 пациентов с ГЛПС. Критерии включения: больные ГЛПС среднетяжелой формы в олигоанурический период с подтвержденным лабораторными методами диагнозом в возрасте от 20 до 50 лет, с подъемом показателей АЛТ, АСТ не менее чем в 2 раза от верхней границы нормы (референсный диапазон – РД 2–40 Ед/л) в первые 3–5 дней с момента госпитализации.

В исследование не включали больных с сопутствующими острыми инфекционными заболеваниями другой этиологии, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, острыми и хроническим вирусными гепатитами, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, беременных, отказавшихся от участия в работе на любом этапе, с нарушениями протокола исследования. Пациенты поступали в среднем на 4,8±0,9 дня от начала болезни. Обследованы 43 (71,7%) мужчины, 17 (28,3%) женщин, средний возраст пациентов составил 41,4±2,3 года.

При постановке диагноза и оценке тяжести ГЛПС учитывали данные эпидемиологического анамнеза, клиническую картину, степень выраженности основных синдромов (интоксикации, ПН, гипертермического, геморрагического синдромов), наличие осложнений [3, 9–11]. Во всех случаях диагноз подтверждался лабораторно (метод флюоресцирующих суммарных антител к вирусу ГЛПС, определяемых в парных сыворотках, и/или исследование специфических иммуноглобулинов классов M и G к вирусу ГЛПС с помощью иммуноферментного, иммунохроматографического анализов, а также детекция нуклеиновых кислот вируса методом полимеразной цепной реакции).

Все пациенты, включенные в исследование, разделены на 2 группы: в 1-й группе – основной (30 человек) – пациенты получали в качестве гепатопротективной поддержки внутривенные инфузии препарата Ремаксол® (400,0 мл) на протяжении 10 дней, во 2-й группе – контрольной (30 участников) – активное плацебо (400,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида) на протяжении 10 дней. Общий объем жидкости, состав инфузионных и пероральных растворов корригировались с учетом выраженности ПН, гемодинамических параметров, электролитных сдвигов, необходимости коррекции кислотно-основного баланса.

Дизайн исследования: открытое, рандомизированное, сравнительное. Анализ гепатопротективных возможностей препарата Ремаксол® как средства метаболической поддержки у больных ГЛПС осуществлялся на основании клинических характеристик, лабораторных показателей в динамике наблюдения. Различий по применению других препаратов в составе комплексной терапии между группой контроля и основной не было.

Статистически значимых отличий по полу, возрасту, срокам госпитализации, наличию сопутствующих заболеваний среди пациентов изучаемых групп до начала лечения не было.

Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью компьютера и пакетов программ для статистической обработки Microsoft Excel for Windows 4,0 (Microsoft Corp.) и Statistica 12.0. Использованы непараметрические критерии оценки: критерий МакНемара χ² (A/D) и (В/С) – сравнение 2 зависимых групп по качественному признаку; точный критерий Фишера (двусторонний) – сравнение 2 независимых групп по качественному признаку; критерий Уилкоксона – сравнение 2 зависимых групп по количественному признаку; критерий Манна–Уитни – сравнение 2 независимых групп по количественному признаку. Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05.

Результаты

Анализ клинической картины у 60 больных со среднетяжелой формой ГЛПС позволил установить, что на современном этапе это инфекционное заболевание сохраняет свои основные клинические признаки [12–14], которые позволяют диагностировать данную патологию и проводить дифференциальный диагноз. При оценке соматических жалоб пациентов, а также результатов лабораторных исследований до начала инфузионной терапии установлено отсутствие значимых различий по основным клиническим и лабораторным параметрам между группами (табл. 1).

 

Таблица 1. Частота встречаемости клинико-лабораторных проявлений ГЛПС у больных основной и контрольной групп до начала инфузионной терапии, %

Table 1. The frequency of clinical and laboratory manifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in patients of the main and control groups before the start of infusion therapy, %

Симптомы / лабораторные показатели	Группа		p*
	основная (Ремаксол®), n=30	контрольная (плацебо), n=30
Астенический синдром	100,0	100,0	1,00
Лихорадка (выше 38°С)	23,3	26,7	0,76
Снижение аппетита	80,0	76,7	0,76
Боли в области поясницы	93,3	90	0,64
Тошнота, рвота	53,3	46,7	0,61
Геморрагическая сыпь	26,7	23,3	0,76
Кровоизлияния в склеры	16,7	16,7	1,00
Болезненность при пальпации в правом подреберье	30,0	26,7	0,78
Гепатомегалия	20,0	16,7	0,74
Икота	13,3	10,0	0,69
Снижение диуреза менее 1000 мл/сут	26,7	30,0	0,78
Систолическое давление >150 мм рт. ст.	33,3	30,0	0,78
Тахикардия >100 уд/мин	23,3	30,0	0,56
Протеинурия >0,5 г/л (РД 0,14–0,3 г/л)	90	93,3	0,64
Эритроцитурия >5 в поле зрения (РД 0–3 в поле зрения)	53,3	50	0,80
Уровень креатинина >200 мкмоль/л (РД 44–115 мкмоль/л)	53,3	56,7	0,80
Анемия, Hb<100 г/л (РД 120–160 г/л)	6,7	6,7	1,00
ПТИ<90% (РД 95–105%)	6,7	3,3	0,55
Тромбоциты < 100 тыс. Ед/мкл (РД 200–400 тыс. Ед/мкл)	70	66,7	0,78

*Значение р при определении разницы между 2 пропорциями (показатели основной и контрольной групп).

 

При оценке основных клинических проявлений ГЛПС у больных со среднетяжелыми формами, которые отражают развитие ПН (снижение диуреза, тошнота/рвота, икота, боли в поясничной области, астенизация), а также показатели креатинина в 2 группах в динамике заболевания, можно отметить, что в 1-й группе (Ремаксол®) по окончании инфузий патологические симптомы встречались несколько реже, чем во 2-й, однако достоверных различий ни по одному из параметров не зафиксировано (табл. 2). Сходная тенденция отмечалась и по уровню креатинина (табл. 3).

 

Таблица 2. Динамика клинических проявлений у больных ГЛПС основной и контрольной групп на фоне проводимой терапии

Table 2. Dynamics of clinical manifestations in patients with HFRS of the main and control groups against the background of ongoing therapy

Симптомы	Основная группа (Ремаксол®), n=30		P(A/D)/P(B/C)**	Контрольная группа (плацебо), n=30		р(A/D)/р(B/C)**	р***
	0-й день (симптом есть), абс.	11–12-й день (симптом есть), абс.*		0-й день (симптом есть), абс.	11–12-й день (симптом есть), абс.*
Астенический синдром	30	14	0,0237/0,0002	30	18	0,1124/0,0015	0,438
Боли в области поясницы	28	4	0,6831/0,0000	27	5	0,7237/0,0000	0,737
Тошнота, рвота	16	2	0,0060/0,0005	14	4	0,0139/0,0044	0,671
Снижение диуреза менее 1000 мл/сут	8	1	0,0000/0,0233	9	2	0,0002/0,0233	1,000
Икота	4	0	Не может быть вычислена	3	0	Не может быть вычислена	Не может быть вычислена
Тяжесть в правом подреберье	8	5	0,0021/0,248	7	6	0,0030/1,000	1,000
Болезненность при пальпации в правом подреберье	9	5	0,0033/0,1336	8	6	0,0046/0,4795	1,000
Гепатомегалия	6	1	0,0000/0,0412	5	2	0,0000/0,2482	1,000
Геморрагическая сыпь	8	1	0,0000/0,0233	7	1	0,0000/0,0412	1,000
Кровоизлияния в склеры	5	1	0,0000/0,1336	5	1	0,0000/0,1336	1,000
Тромбоциты < 100 тыс. Ед/мкл (РД 200–400 тыс. Ед/мкл)	1	1	0,0269/0,0000	20	2	0,0433/0,0001	1,000

*Пациенты с появлением данных симптомов на фоне лечения отсутствовали; **значение р при вычислении критерия МакНемара χ² (A/D) и (В/С); ***значение р при вычислении точного критерия Фишера (двустороннего).

 

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей у больных ГЛПС основной и контрольной групп на фоне проводимой терапии (М±m)

Table 3. Dynamics of laboratory parameters in patients with HFRS of the main and control groups against the background of ongoing therapy (M±m)

Параметр		Группа
показатель	РД	основная (Ремаксол®), n=30		контрольная (плацебо), n=30
		День терапии
		0-й	11–12-й	0-й	11–12-й
АЛТ	2–40 Ед/л	96,7±2,1*	43,7±1,8**	93,3±2,5*	56,7±2,0
АСТ	2–40 Ед/л	99,10±2,8*	46,2±1,4**	96,7±3,1*	59,3±1,9
Лактатдегидрогеназа	120–250 Ед/л	292,2±25,9*	157,4±35,9	302,1±22,3*	191,5±27,2
Общий билирубин	3,4–17,1 мкмоль/л	23,7±2,1*	17,7±2,7	24,1±2,7	19,9±2,4
Щелочная фосфатаза	35–130 Ед/л	186,2±21,4*	146,8±8,4**	193,2±25,2*	167,9±5,1
Креатинин	44–115 мкмоль/л	196,2±8,4*	146,2±12,4	189,7±9,4*	149,1±11,9
ПТИ	95–105%	90,1±8,8	96,2±6,4	91,3±6,7	94,9±5,1
Тромбоциты	200–400 тыс. Ед/мкл	76,7±7,4*	98,9±15,1	81,2±6,9*	96,2±12,3

*Различия значимы (p<0,05) при сравнении показателей внутри группы перед началом лечения препаратом Ремаксол® (0-й день терапии) и по окончании курса (10–12-й день лечения; критерий Уилкоксона); **различия значимы (p<0,05) при сравнении показателей основной и контрольной групп после курса терапии (критерий Манна–Уитни).

 

Клинико-лабораторные показатели геморрагического синдрома, во многом специфичные именно для геморрагических лихорадок, включая ГЛПС (кровоизлияния в склеры, геморрагическая сыпь, тромбоцитопения), в 2 группах постепенно редуцировались к 11–12-му дню наблюдения без значимых различий (см. табл. 2).

При обследовании пациентов ГЛПС, включенных в протокол исследования, до начала инфузионной терапии закономерно констатировано умеренное (более чем в 2 раза) повышение показателей АЛТ, АСТ (в соответствии с критериями включения в исследование). Вместе с тем уровень лактатдегидрогеназы превышал верхнюю границу нормы в обеих группах не более чем на 10%. Все это позволило связать повышение аминотрансфераз у обследованных именно с поражением печени. В динамике на 11–12-й день сравнительный анализ по показателям АЛТ, АСТ позволил выявить достоверное более быструю нормализацию параметров под воздействием препарата Ремаксол®. Аналогичными были и данные по динамике уровня щелочной фосфатазы, что, вероятно, отражает и позитивное влияние комбинированного препарата на лабораторные маркеры синдрома холестаза, который также может встречаться у больных ГЛПС [15]. Необходимо отметить, что нормализация размеров печени, параметров билирубинового обмена в 1-й группе также проходила быстрее, однако без достоверных различий со 2-й группой (см. табл. 2, 3).

При анализе переносимости инфузий препарата Ремаксол® у всех пациентов (30 человек) основной группы за период проведения исследования не отмечено никаких побочных и нежелательных эффектов.

Обсуждение

Дезинтоксикационная терапия больных с проявлениями острой ПН всегда являлась крайне сложной проблемой практической медицины, поэтому поиск оптимальных инфузионных сред, подобранных в соответствии с ведущими клинико-лабораторными синдромами заболевания, – одна из приоритетных задач медицинских исследований. У больных ГЛПС в ряде случаев развития патологии наряду с классическими симптомами/синдромами (острой ПН, геморрагическим, астеническим, интоксикационным синдромами) отмечаются признаки поражения печени, преимущественно в виде цитолиза [3, 16]. В нашем исследовании акцент сделан именно на этой группе больных, а выбор препарата Ремаксол® в качестве средства гепатотропной поддержки обусловлен большим опытом использования данной инфузионной среды при поражениях печени различного генеза. Позитивные эффекты Ремаксол® на цитолитические и холестатические процессы у включенных в исследование пациентов позволяют обсуждать Ремаксол® как препарат выбора при ГЛПС с признаками поражения печени, безусловно, при этом нельзя забывать обо всех лимитирующих инфузионную терапию факторах, связанных с наличием ПН у пациентов с ГЛПС.

Заключение

Таким образом, использование препарата Ремаксол® – корректора клеточного метаболизма и регулятора энергетического обмена клеток – в составе комплексной патогенетической терапии больных ГЛПС с поражением печени позволяет ускорить исчезновение цитолитического синдрома, а также лабораторных показателей холестаза. Ремаксол® хорошо переносится пациентами, и при его применении не выявлено побочных эффектов, требующих отмены данного препарата.

Раскрытие интересов. Статья подготовлена при поддержке ООО «Полисан». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Disclosure of interest. This article was prepared with support "Polisan" LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ООО «Полисан». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by "Polisan" LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Соответствие принципам этики. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом при ГУЗ «СГКБ №2 им. В.И. Разумовского» (протокол №3 от 27.04.2018). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee at the Razumovsky City Clinical Hospital No. 2 (protocol No. 3 dated 27.04.2018). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki

About the authors

Andrey A. Shuldyakov

Razumovsky Saratov State Medical University

Author for correspondence.
Email: shuldaykov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3009-9262

д-р мед. наук, проф., зав. каф. 

Russian Federation, Saratov

Elena Р. Lyapina

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: shuldaykov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6116-0567

д-р мед. наук, проф. каф.

Russian Federation, Saratov

Anna N. Smagina

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: shuldaykov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5139-2188

канд. мед. наук, доц. каф.

Russian Federation, Saratov

Olga В. Lisko

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: shuldaykov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9429-1723

канд. мед. наук, доц. каф.

Russian Federation, Saratov

References

Supplementary files