Поиск клинических, генетических, морфологических и иммуногистохимических предикторов рецидива рака околощитовидных желез

Полный текст

Список сокращений

БРВ – безрецидивная выживаемость

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИГХ-исследование – иммуногистохимическое исследование

ИГХ-характеристика – иммуногистохимическая характеристика

иПТГ – интактный паратиреоидный гормон

НП – неблагоприятный прогноз

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – оперативное лечение

ОЩЖ – околощитовидные железы

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон

ПТЭ – паратиреоидэктомия

РЗ – рецидив заболевания

РОЩЖ – рак околощитовидных желез

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭО – эндокринные органы

AJCC 2017 (American Joint Committee on Cancer 2017 г.) – Американский объединенный комитет по борьбе с раком 2017 г.

Са ион. – кальций ионизированный

Ca общ. – кальций общий

Ca скорр. – скорректированный по альбумину кальций

Ki-67 – индекс пролиферативной активности

P – фосфор

Введение

Рак околощитовидных желез (РОЩЖ) – одно из самых редких злокачественных новообразований, которое выявляется в 0,005% всех случаев, что составляет в среднем <1% случаев первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) [1]. Однако в азиатской популяции частота выше и может достигать 8,1% [2]. РОЩЖ является преимущественно спорадическим заболеванием, реже носит наследственный характер. Несмотря на относительно высокую общую выживаемость (ОВ) пациентов с РОЩЖ вследствие индолентного течения, частота рецидивов опухоли после оперативного лечения (ОЛ) составляет примерно 40–60% [3–5]. По данным европейского регистра RARECARE за 1978–2002 гг. [6] и исследования, проведенного C. Sadler и соавт. (2014 г.) [7], 5-летняя ОВ при РОЩЖ составляет около 80%.

Согласно данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results – Эпиднадзор, эпидемиология и конечные результаты) за 1988–2003 гг. [8], шведского регистра [9] и Национальной базы данных о раке [10] 10-летняя ОВ составляет 49,1–70%. Как правило, тяжесть состояния и смертность связаны не с опухолевой прогрессией, а с выраженной гиперкальциемией.

Исследователи предпринимали попытки идентификации факторов неблагоприятного прогноза (НП), в том числе рецидива РОЩЖ, которые описаны в литературе и включают демографические (мужской пол, возраст >65 лет), клинические (кальций сыворотки >3,7 ммоль/л), генетические (наличие мутации в гене CDC73), морфологические (наличие сосудистой инвазии) [11] и иммуногистохимические (ИГХ) характеристики (снижение экспрессии CASR, потеря парафибромина) [12]. Существуют противоречивые данные о роли объема первичного хирургического вмешательства [3, 13], а также о влиянии метастазов в лимфатические узлы на смертность [3]. Тем не менее результаты исследований, посвященных изучению факторов НП, противоречивы, включают небольшие выборки пациентов и основаны на ретроспективном анализе.

Цель исследования – определить предикторы рецидива РОЩЖ на основании анализа клинико-анамнестических и генетических данных, морфологических и ИГХ-характеристик опухоли.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное исследование.

Место проведения

На всех этапах работы набор пациентов проводили на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Источники случаев

Осуществляли анализ как электронных историй болезни базы ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, так и бумажных версий за 2004–2023 гг.

Условия проведения

В исследование включали пациентов с верифицированным РОЩЖ после пересмотра препаратов опытным патоморфологом, который специализируется на патологии эндокринных органов (ЭО). Согласно критериям соответствия все больные разделены на 2 группы.

Критерии включения

А. Группа ремиссии ПГПТ после первичного хирургического удаления РОЩЖ (группа 1).

Пол: мужчины и женщины.

Возраст: 18 лет и старше.

Наличие ремиссии ПГПТ после первичного хирургического удаления РОЩЖ.

Б. Группа рецидива (группа 2).

Пол: мужчины и женщины.

Возраст: 18 лет и старше.

Наличие рецидива ПГПТ после первичного хирургического удаления РОЩЖ.

Критерий исключения для обеих групп – наличие персистенции после операции.

Метод получения выборки – сплошной.

Диагноз РОЩЖ ставили согласно классификации опухолей ЭО Всемирной организации здравоохранения за 2017/2022 г. при наличии достоверных признаков инвазии, в частности сосудистой и/или лимфатической, и/или периневральной, и/или в соседние структуры/органы, а также подтвержденных метастазов.

Диагноз рецидива ПГПТ ставили в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [14] при сочетании гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), а также при сочетании нормокальциемии и повышенного ПТГ в случае исключения вторичного гиперпаратиреоза.

Анализируемые показатели

1. Лабораторные данные на момент манифестации ПГПТ. Определяли кальций общий (Ca общ.), кальций ионизированный (Са ион.), скорректированный по альбумину кальций (Ca скорр.) рассчитывали по формуле: Ca общ. сыворотки (мг/дл) - 0,8 × [сывороточный альбумин (г/дл) - 4,0]; фосфор (P), щелочную фосфатазу (ЩФ), креатинин, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (расчетная СКФ по CKD-EPI), ПТГ (интактный ПТГ – иПТГ), кальций в суточной моче. Послеоперационные и данные динамического наблюдения.
2. Ультразвуковые характеристики – объем ОЩЖ [V (см³)=(A×B×C)×0,49], наибольший диаметр, мм.
3. Наличие осложнений ПГПТ.
4. Наличие герминальной мутации в гене CDC73.
5. Морфологические критерии РОЩЖ согласно классификации опухолей ЭО Всемирной организации здравоохранения за 2017/2022 г., стадия по TNM-классификации (Tumor, Nodus, Metastasis) злокачественных новообразований согласно Американскому объединенному комитету по борьбе с раком 2017 г. (American Joint Committee on Cancer 2017 – AJCC 2017).
6. ИГХ-характеристики – экспрессия ПТГ, парафибромина, индекс пролиферативной активности Ki-67 в ткани первичной опухоли.

Методы исследований

Определение Са общ., Р, ЩФ сыворотки крови, суточной кальциурии у пациентов, обследованных в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, проводили на биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott, США), а иПТГ – на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche, Германия). Данные по используемым анализаторам в других учреждениях отсутствовали.

Диагноз остеопороза ставили по результатам двойной рентгеновской абсорбциометрии (Lunar iDXA, GE Health), а также при наличии низкоэнергетических переломов, по результатам рентгенографии (Axiom R200, Siemens). Наличие нефрокальциноза/нефролитиаза подтверждали присутствием в анамнезе почечных колик, камней в почках и/или результатами ультразвукового исследования (УЗИ) или компьютерной томографии почек. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) диагностировано по результатам эзофагогастродуоденоскопии, фиброзно-кистозный остеит устанавливали при наличии признаков бурых опухолей по данным лучевых методов диагностики, таких как компьютерная томография, рентгенография. УЗИ почек и ОЩЖ проводили на аппаратах Voluson Е8 датчиками RAB 6-D, С1-5 (GE Healthcare, США) или Aplio 500 датчиком 6С1 (Toshiba, Япония).

Генетическое исследование осуществляли методом массового параллельного секвенирования на платформе Illumina методом парно-концевого чтения.

Приготовление гистологических препаратов проводили по стандартной методике. ИГХ-исследование осуществляли на срезах ткани толщиной 3 мкм, помещенных на полилизиновые стекла (Leica, Германия) и инкубированных в термостате при температуре 37°C в течение 12 ч. ИГХ-исследование проводили на полностью автоматизированном иммуногистостейнере (Leica Bond III, Германия) с использованием безбиотиновой полимерной системы Bond Polymer Refine Detection System (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика первичных антител, использованных для ИГХ-исследования Table 1. Characterisation of primary antibodies used for the IHC study
Маркер	Клон	Производитель	Разведение	Контроль внутренний	Контроль внешний
ПТГ	MRQ-31	Cell Marque, США	1:100	Ткань ОЩЖ	–
Ki-67	MIB-1	DAKO, Дания	1:100	–	Лимфатический узел
Парафибромин	2H1	Santa Cruz Biotechnology, inc, США	1:50	Эндотелий сосудов и клетки стромы	–

 

Статистический анализ

Статистический анализ проводили в программном пакете Statistica 13 (TIBCO Software Inc., США, 2017 г.), а также с помощью языка программирования Python 3.11 (Python Software Foundation). Размер выборки предварительно не рассчитывали. Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде медианы [Q1; Q3], а описательная статистика качественных показателей – абсолютными и относительными частотами в виде абс. (%). В связи с тем что данные были неполными, для каждого показателя представлено количество доступных наблюдений (n).

Для выявления статистически значимых независимых переменных для прогнозирования рецидива РОЩЖ использовали логранк-тест. Расчет проводили для групп с числом значений не менее 3. Количественные данные представляли в виде бинарных переменных путем разделения их по медиане или по литературным данным. С целью анализа безрецидивной выживаемости (БРВ) использовали метод Каплана–Мейера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Для множественных сравнений применяли поправку Бонферрони (Р₀) путем коррекции критического уровня значимости на количество проверяемых гипотез. Рассчитанные уровни значимости приведены в комментариях к таблицам с результатами.

Результаты

В исследование вошли 85 пациентов с подтвержденным диагнозом РОЩЖ. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 54 года [40; 62], соотношение по полу – 1:3 (25 % – мужчины, 75% – женщины). ОВ составила: 5-летняя – 78%, 10-летняя – 68%, тогда как БРВ – 64 и 43% соответственно.

Согласно критериям соответствия все пациенты разделены на 2 группы: с ремиссией (n=61) и рецидивом заболевания – РЗ (n=19). Описательная статистика каждой группы представлена в табл. 2, 3.

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с ремиссией и рецидивом РОЩЖ Table 2. Clinical characteristics of patients with remission and recurrence of PC
Признак		Ремиссия		Рецидив
		n	медиана [Q1; Q3] / абс. (%)	n	медиана [Q1; Q3] / абс. (%)
Пол	Мужской	61	16 (26)	19	4 (21)
	Женский		45 (74)		15 (79)
Возраст на момент постановки диагноза, лет		61	54 [44; 61]	19	54 [33; 60]
Минеральный обмен
Время наблюдения, мес		61	26 [12; 49]	19	74 [49; 109]
ПТГ, пг/мл (15–65)		57	1034,0 [358, 4; 1772, 0]	18	1011,5 [740, 2; 1641, 5]
Са общ., ммоль/л (2,15–2,55)		54	3,09 [2, 84; 3, 50]	17	3,74 [3, 36; 4, 10]
Са скорр., ммоль/л (2,15–2,55)		48	3,02 [2, 82; 3, 46]	14	3,62 [3, 36; 4, 13]
Са ион., ммоль/л (1,03–1,29)		39	1,54 [1, 33; 1, 66]	12	1,69 [1, 55; 1, 81]
Р, ммоль/л (0,74–1,5)		44	0,81 [0, 68; 1, 08]	14	0,71 [0, 64; 0, 91]
ЩФ, Ед/л (40–150)		35	213 [130; 616]	11	262 [182; 594]
Са в суточной моче, ммоль/сут (2,5–8)		15	9,90 [5, 76; 12, 82]	4	10,2; 2,08; 13,84; 9,42
Осложнения ПГПТ
Снижение СКФ<60		58	27 (47)	19	9 (47)
Гиперкальциемический криз		60	2 (3)	19	4 (21)
Нефролитиаз/Нефрокальциноз		57	31 (54)	19	15 (79)
Остеопороз на момент постановки диагноза		56	33 (59)	19	17 (89)
Фиброзно-кистозный остеит		51	15 (29)	16	10 (62)
Язвенное поражение ЖКТ		51	5 (10)	12	4 (33)
Данные топической диагностики (УЗИ)
Наибольший диаметр образования ОЩЖ, мм		61	34 [25; 42]	15	33 [31;35]
Объем образования ОЩЖ, см3		61	6,3 [3, 0; 16, 1]	15	8,3 [4, 3; 11, 3]
Объем ОЛ
Объем хирургического лечения	Селективная ПТЭ	61	28 (46)	19	10 (53)
	En-bloc		28 (46)		9 (47)
	Другое		5 (8)		0 (0)
Лимфодиссекция	Не проводилась	61	52 (85)	19	17 (89)
	Центральная		9 (15)		1 (5,3)
	Боковая		0 (0)		1 (5,3)
Послеоперационные лабораторные показатели
ПТГ через 15 мин, пг/мл		19	93,00 [42, 56; 203, 50]	4	130; 210; 140; 107
Дельта ПТГ через 15 мин, %		19	91 [87; 92]	4	85; 92; 92; 90
ПТГ через сутки, пг/мл		43	22,77 [14, 48; 72, 45]	7	12,28 [10, 25; 21, 50]
Ca общ. через сутки, ммоль/л		47	2,15 [2, 00; 2, 39]	8	2,37 [2, 22; 2, 42]
Ca ион. через сутки, ммоль/л		42	1,07 [0, 99; 1, 16]	5	1,25; 1,14; 1,57; 0,68; 1,23
Лабораторные данные динамического наблюдения
ПТГ через 6 мес, пг/мл		22	48,85 [33, 00; 104, 47]	6	166,00 [64, 25; 363, 00]
Ca общ. через 6 мес, ммоль/л		20	2,29 [2, 21; 2, 44]	5	2,41; 3,55; 3,17; 2,72; 2,29
Ca ион. через 6 мес, ммоль/л		11	1,10 [1, 05; 1, 23]	3	1,13; 1,6; 1,27
Са скорр. через 6 мес, ммоль/л		15	2,20 [2, 16; 2, 29]	1	3,09
ПТГ через 12 мес, пг/мл		23	48,96 [35, 02; 71, 50]	3	51; 65; 2170
Ca общ. через 12 мес, ммоль/л		24	2,34 [2, 22; 2, 44]	3	1,97; 2,27; 4,0
Ca ион. через 12 мес, ммоль/л		17	1,11 [1, 07; 1, 20]	2	0,94; 1,1
Са скорр. через 12 мес, ммоль/л		16	2,23 [2, 21; 2, 30]	0	–
Результаты генетического исследования
Наличие герминальной мутации в гене CDC73		32	2 (6)	13	4 (31)

 

К основным морфологическим критериям, позволившим поставить диагноз РОЩЖ, относились: капсулярная инвазия – в 79% (44/56) и 80% (12/15) случаев, сосудистая инвазия – в 77% (47/61) и 81% (13/16), инвазия в окружающую жировую клетчатку – в 53% (32/60) и 73% (11/15) соответственно. В группе ремиссии (n=60) стадия pT1 по TNM-классификации согласно AJCC 2017 устанавливалась в 72% (n=43), pT2 – в 25% (n=15), pT3 – в 3% (n=2), pT4 – в 0% случаев. В группе рецидива (n=19) стадия pT1 устанавливалась в 58% (n=11), pT2 – в 16% (n=3), pT3 – в 11% (n=2), pT4 – в 16% (n=3) случаев. РОЩЖ сочетался с папиллярным раком щитовидной железы у пациентов с ремиссией РОЩЖ в 8% (5/59) случаев, а у лиц с рецидивом РОЩЖ – в 6% (1/18). ИГХ-характеристика опухолей представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. ИГХ-характеристика пациентов с ремиссией и рецидивом РОЩЖ Table 3. IHC characteristics of patients with remission and relapse of the parathyroid cancer
Признак		Ремиссия		Рецидив
		n	медиана [Q1; Q3] / абс. (%)	n	медиана [Q1; Q3] / абс. (%)
Ki-67, %		48	5 [2; 8]	15	8 [5; 15]
Парафибромин	Есть	31	20 (65)	11	4 (36)
	Утрата		8 (26)		7 (64)
	Очаговая		3 (10)		0 (0)
Экспрессия ПТГ	Слабая	46	3 (7)	14	1 (7)
	Умеренная		16 (35)		7 (50)
	Выраженная		27 (59)		6 (43)

 

Далее нами проведен логранк-тест для выявления статистически значимых независимых переменных для прогнозирования рецидива РОЩЖ. Среди клинических параметров выявлена статистически значимая ассоциация РЗ только с уровнем Са общ. (p<0,001) ); табл. 4. На уровне статистической тенденции установлена ассоциация рецидива с уровнем Са скорр. (p=0,002), наличием нефролитиаза/нефрокальциноза (p=0,021), уровнем ПТГ через 6 мес после первичной операции (p<0,05). Среди морфологических маркеров (табл. 5) статистическая значимая ассоциация выявлена для стадии pT4 (p<0,001) по TNM-классификации согласно AJCC 2017, а взаимосвязь на уровне статистической тенденции – для наличия инвазии в окружающие органы – pT3 (p=0,007), экспрессии парафибромина в ткани опухоли (p<0,05). Важно отметить, что связи РЗ с полом, возрастом, объемом хирургического лечения, наличием герминальной мутации в гене CDC73, экспрессией парафибромина в ткани опухоли и Ki-67 не получено.

 

Таблица 4. Анализ связи клинических характеристик с развитием рецидива РОЩЖ Table 4. Analysis of clinical characteristics associated with the recurrence of PC
Признак		Количество наблюдений	Рецидивы в группе с отсутствием фактора		Рецидивы в группе с наличием фактора		p, логранк-тест
			n	абс. (%)	n	абс. (%)
Мужской пол		61 ц. + 19 не ц.	60	15(25)	20	4 (20)	0,753
Возраст на момент постановки диагноза ≥54 года		61 ц. + 19 не ц.	39	9 (23)	41	10 (24)	0,479
Минеральный обмен
ПТГ≥1034 пг/мл		57 ц. + 18 не ц.	37	9 (24)	38	9 (24)	0,526
Са общ. ≥3,30 ммоль/л		54 ц. + 17не ц.	33	0 (0)	38	17 (45)	<0,001
Са скорр. ≥3,22 ммоль/л (2,15–2,55)		48 ц. + 14 не ц.	30	0 (0)	32	14 (44)	0,002
Са ион. ≥1,56 ммоль/л		39 ц. + 12 не ц.	25	4 (16)	26	8 (31)	0,226
Р≥0,80 ммоль/л		44 ц. + 14 не ц.	29	9 (31)	29	5 (17)	0,119
ЩФ≥236 Ед/л		35 ц. + 11 не ц.	23	3 (13)	23	8 (35)	0,246
Са в суточной моче ≥9,90 ммоль/сут		15 ц. + 4 не ц.	9	2 (22)	10	2 (20)	0,935
Осложнения ПГПТ
Снижение СКФ<60		58 ц. + 19 не ц.	41	10 (24)	36	9 (25)	0,637
Гиперкальциемический криз		60 ц. + 19 не ц.	73	15 (21)	6	4 (67)	0,296
Нефролитиаз/Нефрокальциноз		57 ц. + 19 не ц.	30	4 (13)	46	15 (33)	0,021
Остеопороз на момент постановки диагноза		56 ц. + 19 не ц.	25	2 (8)	50	17 (34)	0,118
Фиброзно-кистозный остеит		51 ц. + 16 не ц.	42	6 (14)	25	10 (40)	0,058
Язвенное поражение ЖКТ		51 ц. + 12 не ц.	54	8 (15)	9	4 (44)	0,413
Данные топической диагностики по УЗИ
Наибольший диаметр образования ОЩЖ≥33 мм		61 ц. + 15 не ц.	35	7 (20)	41	8 (20)	0,908
Объем образования ОЩЖ≥6,7 см3		61 ц. + 15 не ц.	38	6 (16)	38	9 (24)	0,139
Объем ОЛ
Объем хирургического лечения	Селективная ПТЭ	61 ц. + 19 не ц.	42	9 (21)	38	10 (26)	0,604
	En-bloc	61 ц. + 19 не ц.	43	10 (23)	37	9 (24)	0,864
	Другое	61 ц. + 19 не ц.	75	19 (25)	5	0 (0)	0,367
Лимфодиссекция	Не проводилась	61 ц. + 19 не ц.	11	2 (18)	69	17 (25)	0,882
	Центральная	61ц. + 19 не ц.	70	18 (26)	10	1 (10)	0,395
	Боковая	61ц. + 19не ц. *	79	18 (23)	1	1 (100)	–
Лабораторные данные динамического наблюдения
ПТГ через 15 мин ≥105 пг/мл		19 ц. + 4 не ц.	11	0 (0)	12	4 (33)	0,140
Дельта ПТГ через 15 мин ≥91%		19 ц. + 4 не ц.	11	2 (18)	12	2 (17)	0,902
ПТГ через сутки ≥20,30 пг/мл		43 ц. + 7 не ц.	25	5 (20)	25	2 (8)	0,239
Ca общ. через сутки ≥2,19 ммоль/л		47 ц. + 8 не ц.	27	2 (7)	28	6 (21)	0,123
Ca ион. через сутки ≥1,09 ммоль/л		42 ц. + 5 не ц.	23	1 (4)	24	4 (17)	0,128
ПТГ через 6 мес ≥56,95 пг/мл		22 ц. + 6 не ц.	14	1 (7)	14	5 (36)	0,023
Ca общ. через 6 мес ≥2,32 ммоль/л		20 ц. + 5 не ц.	12	1 (8)	13	4 (31)	0,458
Ca ион. через 6 мес ≥1,13 ммоль/л		11 ц. + 3 не ц.	6	0 (0)	8	3 (38)	0,221
Са-скорр. на альбумин через 6 мес ≥2,21 ммоль/л		15 ц. + 1 не ц.	8	0 (0)	8	1 (12)	0,317
ПТГ через 12 мес ≥52 пг/мл		23 ц. + 3 не ц.	13	1 (8)	13	2 (15)	0,369
Ca общ. через 12 мес ≥2,33 ммоль/л		24 ц. + 3 не ц.	13	2 (15)	14	1 (7)	0,528
Ca ион. через 12 мес ≥1,10 ммоль/л		17 ц. + 2 не ц.	9	1 (11)	10	1 (10)	0,937
Са-скорр. на альбумин через 12 мес ≥2,23 ммоль/л		16 ц. + 0 не ц.	8	0 (0)	8	0 (0)	-
Результаты генетического исследования
Наличие герминальной мутации в гене CDC73		32 ц. + 13 не ц.	39	9 (23)	6	4 (67)	0,075
Примечание. Здесь и далее в табл. 5: поправка Бонферрони Р0=0,05/50=0,001; ц. – полные, не ц. – не полные.

 

Таблица 5. Анализ связи морфологических и ИГХ-характеристик пациентов с рецидивом РОЩЖ Table 5. Analysis of association between morphological and IHC characteristics of patients with PC recurrence
Признак		Количество наблюдений	Рецидивы в группе с отсутствием фактора		Рецидивы в группе с наличием фактора		p, логранктест
			n	абс. (%)	n	абс. (%)
Морфологические признаки
Капсульная инвазия		56 ц. + 15 не ц.	15	3 (20)	56	12 (21)	0,783
Сосудистая инвазия		61 ц. + 16 не ц.	17	3 (18)	60	13 (22)	0,639
Инвазия в окружающую жировую клетчатку		60 ц. + 15 не ц.	32	4 (12)	43	11 (26)	0,629
Стадия TNM согласно АJСС 2017	Т1	60 ц. + 19 не ц.	25	8 (32)	54	11 (20)	0,048
	Т2	60 ц. + 19 не ц.	54	11 (20)	18	3 (17)	0,720
	Т3	60 ц. + 19 не ц.	72	14 (19)	4	2 (50)	0,007
	Т4	60 ц. + 19 не ц.	76	16 (21)	3	3 (100)	<0,001
Сочетание с папиллярным раком щитовидной железы		59 ц. + 18 не ц.	71	17 (24)	6	1 (17)	0,614
ИГХ-характеристика
Ki-67≥5%		48 ц. + 15 не ц.	28	4 (14)	35	11 (31)	0,463
Парафибромин	Есть	31 ц. + 11 не ц.	18	7 (39)	24	4 (17)	0,013
	Утрата	31 ц. + 11 не ц.	27	4 (15)	15	7 (47)	0,012
	Очаговая	31 ц. + 11 не ц.	39	11 (28)	3	0 (0)	0,866
Экспрессия ПТГ	Слабая	46 ц. + 14 не ц.	56	13 (23)	4	1 (25)	0,527
	Умеренная	46 ц. + 14 не ц.	4	1 (25)	23	7 (30)	0,976
	Выраженная	46 ц. + 14 не ц.	27	8 (30)	33	6 (18)	0,086

 

Для параметров, продемонстрировавших статистически значимую ассоциацию, а также связь на уровне статистической тенденции с РЗ построены графики функции БРВ с помощью метода Каплана–Мейера. При анализе доли рецидивов у пациентов в зависимости от уровней Ca общ. (рис. 1) и Ca скорр. (рис. 2) продемонстрировано, что рецидивы регистрируются только у больных с высокими уровнями кальция. При этом отмечается низкая 10-летняя БРВ – 21% (рецидив – у 17 пациентов) и 29% (рецидив – у 14 человек) у больных с уровнями выше медианы для Ca общ. ≥3,3 ммоль/л и Ca скорр. ≥3,22 ммоль/л соответственно. У больных с наличием (15/44, 33%) и отсутствием (4/30, 13%) нефролитиаза/нефрокальциноза отмечено выраженное расхождение функций БРВ, начиная с 3 лет наблюдения после паратиреоидэктомии (ПТЭ); рис. 3. Через 2 года после ПТЭ наблюдается увеличение частоты рецидивов у пациентов с потерей ядерной экспрессии парафибромина в ткани опухоли (рис. 4). Увеличение частоты рецидивов через полгода после операции при наличии инвазии в окружающие органы продемонстрировано на рис. 5. Рецидивы у обследованных со стадиями pT3, pT4 наблюдаются в первые 2 года, а со стадией pT2 – в первые 6 лет, в то время как 10-летняя БРВ у пациентов со стадией pT1 составила 52%. У пациентов с уровнем иПТГ≥56,95 пг/мл через 6 мес наблюдается расхождение функций БРВ уже сразу после операции (рис. 6).

 

Рис.1. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от уровня Са общ.

Fig. 1. Recurrence-free survival (RFS) of patients with PC according to total calcium level.

 

Рис. 2. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от уровня Са скорр.

Fig. 2. RFS of patients with PC according to Сa corr. level.

 

Рис. 3. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от наличия нефролитиаза/нефрокальциноза.

Fig. 3. RFS of patients with PC according to the presence of nephrolithiasis/nephrocalcinosis.

 

Рис. 4. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от экспрессии парафибромина в опухоли.

Fig. 4. RFS of patients with PC according to the expression of parafibromin in the tumor.

 

Рис. 5. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от стадии pTNM согласно АJСС 2017.

Fig. 5. RFS of patients with PC according to the pTNM stage (АJСС 2017).

 

Рис. 6. БРВ пациентов с РОЩЖ в зависимости от уровня ПТГ через 6 мес после первичной операции.

Fig. 6. RFS of patients with PC according to PTH level 6 months post-primary surgery.

 

Обсуждение

В общей выборке пациентов медиана возраста на момент постановки диагноза составила 54 года [40; 62], что соотносится с данными мировой литературы [8], женский пол преобладал над мужским (1:3), хотя согласно результатам большинства исследований РОЩЖ выявляется с одинаковой частотой у лиц обоих полов [7, 8].

ОВ составила: 5-летняя – 78%, 10-летняя – 68%, что согласуется с данными других исследований, в которых диапазон варьирует в пределах 60–93% и 49,1–77 %, соответственно [10, 15, 16], а БРВ – 64 и 43% соответственно. Рецидив РОЩЖ возник в 23,8% случаев, что не противоречит опубликованным ранее в литературе данным, где 5-летняя БРВ составляла 36–71%, а 10-летняя – 32–43% [17, 18]. Тем не менее описаны случаи возникновения рецидива вплоть до 15–20 лет после первичного хирургического вмешательства [19], поэтому многие специалисты рекомендуют пожизненное динамическое наблюдение.

A. Silva-Figueroa и соавт. (2017 г.) выдвинули в качестве факторов НП такие показатели, как возраст (>65 лет), уровень кальция (>3,7 ммоль/л) и сосудистую инвазию, на основании чего предложили систему стратификации риска пациентов [11]. В исследовании русской популяции Ю.А. Крупиновой и соавт. [20], включившем 17 больных с рецидивом РОЩЖ и 33 пациента с ремиссией, проводили анализ демографических, лабораторных, клинических и морфологических характеристик, по результатам которого статистических значимых ассоциаций с рецидивом не выявлено, однако отмечена статистическая тенденция к различиям по предоперационному уровню иПТГ (p=0,023). Что же касается изучения связи размера опухоли с прогнозом, то получены противоречивые результаты: по данным реестра SEER 1973–2014 гг. размер опухоли >3 см был связан с худшей ОВ при РОЩЖ согласно результатам одномерного и многомерного анализа (p=0,011) [21]. Согласно Национальной базе данных по раку в 1985–2006 гг. [22] размер опухоли >4 см ассоциировали со снижением ОВ (p=0,0002), в то время как при анализе за 1985–1995 гг. размер не влиял на прогноз [10]. По результатам проведенного нами сравнительного анализа групп ремиссии (n=61) и рецидива (n=19) c помощью логранк-теста выявлена связь рецидива РОЩЖ с уровнем Ca общ. до хирургического лечения (p<0,001), стадией pT4 (p<0,001) по TNM-классификации согласно AJCC 2017, что согласуется с данными других исследователей [11, 23]. Среди перечисленных характеристик только уровень Ca общ. был ассоциирован с БРВ (p<0,001): отмечены низкие показатели 10-летней ОВ – 21 и 29% среди пациентов с Ca общ. ≥3,3 ммоль/л и Ca скорр. ≥3,22 ммоль/л соответственно. Вероятно, это можно объяснить тем, что именно выраженная гиперкальциемия наиболее негативно влияет на органы-мишени и, как следствие, ассоциирована с развитием жизнеугрожающих состояний. Мы не получили данных по взаимосвязи РЗ с максимальным диаметром первичной опухоли согласно топическим методам обследования.

В некоторых исследованиях сообщалось об улучшении исходов при расширенных оперативных вмешательствах (резекция en bloc) [24–26], в то время как в других не показаны различия [22, 27, 28], что соотносится с нашими результатами, т.к. мы также не обнаружили значимой связи между объемом оперативного вмешательства, риском рецидива, а также БРВ.

В исследовании F. Cetani и соавт. (2013 г.), в которое вошли 35 пациентов, проводили анализ связи наличия мутации в гене CDC73, экспрессии парафибромина с рецидивом и/или метастазированием РОЩЖ. Показано, что наличие мутации в гене CDC73 (92,3%; p=0,049) и потеря экспрессии парафибромина (94,1%; р=0,0017) отрицательно влияли на прогноз [29]. Y. Hu и соавт. (2019 г.) также отметили, что утрата экспрессии парафибромина коррелирует с более высоким риском рецидива и метастазирования [30]. В нашей работе экспрессия парафибромина по результатам ИГХ-исследования (p=0,012) имела связь с риском рецидива только на уровне статистической тенденции, а высокий Ki-67 (>5%) не влиял на рецидив и риски метастазирования, что расходится с результатами M. Iihara и соавт. (n=29) [24]. Не исключено, что различные результаты могут быть связаны с объемом выборок пациентов, субъективным выбором очагов с наибольшей пролиферацией («горячих точек») и ручным подсчетом позитивных клеток.

Что же касается послеоперационных лабораторных данных, то ассоциацией с рецидивом на уровне статистической тенденции обладал лишь уровень ПТГ через 6 мес (p<0,05). В исследовании F. Magnabosco и соавт. (2023 г.) медианы уровня ПТГ через 6 и 24 мес были выше в группе с рецидивирующим/персистирующим течением заболевания, однако разница также не являлась статистически значимой (р=0,08) [31].

Расхождения в результатах исследований по поиску факторов НП РОЩЖ могут быть обусловлены рядом ограничений, что применимо и к нашему исследованию. К ним можно отнести ретроспективный характер сбора данных, пропущенные данные по ряду параметров, частичное выполнение обследования в других учреждениях с различным лабораторно-инструментальным оснащением, ограниченное время наблюдения за пациентами, разные временные промежутки между динамическими визитами больных. Ввиду орфанности заболевания, число пациентов с РОЩЖ как правило ограничено, что не позволяет в полной мере экстраполировать полученные результаты на общую популяцию.

К преимуществам приведенного исследования можно отнести стандартизированный подход к диагностике ремиссии, рецидива и персистенции ПГПТ, пересмотр гистологических материалов опытными патоморфологами специализированного учреждения.

Заключение

В исследовании проанализирован широкий спектр показателей в отношении НП заболевания. В результате анализа установлено, что более высокий уровень Ca общ. (>3,3 ммоль/л), стадия pT4 по TNM-классификации согласно AJCC 2017 ассоциированы с рецидивом РОЩЖ. Определение факторов НП течения заболевания необходимо для выбора оптимальной лечебной стратегии, в том числе для определения целесообразности применения адъювантных методов и дальнейшего наблюдения за пациентом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках гранта Научного центра мирового уровня (соглашение №075-15-2022-310).

Funding source. The study was conducted within the framework of a grant from the World-Class Scientific Center (agreement №075-15-2022-310).

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (протокол №26 от 22.12.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Endocrinology Research Center (protocol №26 dated 22.12.2021). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Екатерина Игоревна Ким

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kat-alex2007@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7879-8495

врач-эндокринолог отд-ния патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена

Россия, Москва

Анна Константиновна Еремкина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Email: kat-alex2007@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6667-062X

канд. мед. наук, зав. отд-нием патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена

Россия, Москва

Алина Ринатовна Елфимова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Email: kat-alex2007@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6935-3187

врач-статистик отд. цифровой трансформации

Россия, Москва

Наталья Георгиевна Мокрышева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Email: mokrisheva.natalia@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0002-9717-9742

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. персонализированной и трансляционной медицины, дир.

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы