Status and trends of legislative and regulatory regulation of off-label use of drugs: A review

全文:

Список сокращений

ВК – врачебная комиссия

ЕАЭС – Евразийский экономический союз

ЗЛП – зарегистрированный лекарственный препарат

ИМП – инструкция по медицинскому применению

ИС – индивидуальное сообщение

КР – клинические рекомендации

КС – клинический случай

ЛП – лекарственный препарат

ЛС – лекарственное средство

МП – медицинская помощь

МР – методические рекомендации

НПФ – надлежащая практика фармаконадзора

НР – нежелательная реакция

ОХЛП – общая характеристика лекарственного препарата

ПООБ – периодический обновляемый отчет о безопасности

ПР – потенциальный риск

ПУР – план управления рисками

РУ – регистрационное удостоверение

СМП – стандарты медицинской помощи

СМПД – стандарты медицинской помощи детям

ЧС – чрезвычайная ситуация

ЭЛП – экстемпоральный лекарственный препарат

ЭР – экстратемпоральная рецептура

COVID-19 – коронавирусная инфекция

Особенности правового регулирования применения ЛП вне ИМП при распространении COVID-19

Активное законодательно-нормативное развитие истории применения лекарственных препаратов (ЛП) off-label непосредственно связано с пандемией новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Ретроспективный анализ национальных законодательно-нормативных документов в сфере обращения лекарственных средств (ЛС) за периоды начала, распространения и трансформации COVID-19 (январь 2020 – февраль 2024 г.) позволил выделить основные правовые акты касательно применения ЛП вне инструкции по медицинскому применению (ИМП).

Особенности обращения ЛС в период пандемии установлены в начале 2020 г. Федеральным законом от 01.04.2020 №98-ФЗ [1] и Постановлением Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. №441 [2].

Подзаконные нормы применения ЛП в период чрезвычайной ситуации (ЧС) по показаниям off-label установлены Постановлением Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. №441 и используются с целью изучения эффективности при осуществлении профилактических и лечебных мероприятий. В соответствии с действующими нормами право заниматься данным видом деятельности имеют медицинские и иные организации с лицензией на ее осуществление. В указанных организациях должна планироваться и/или осуществляться медицинская деятельность, направленная на оказание медицинской помощи (МП) в условиях ЧС. На данном основании организации должны быть включены в перечни, которые обязаны утверждать федеральные органы исполнительной власти и органы государственной власти субъектов РФ в сфере охраны здоровья в соответствии с их подведомственностью.

Применение ЛП вне ИМП возможно по 2 механизмам реализации:

1) решение врачебной комиссии (ВК) с оформлением протокола и внесением соответствующей информации в медицинскую документацию пациента;

2) решение консилиума врачей, которое вносится в протокол и подписывается участниками консилиума, с внесением соответствующей информации в медицинскую документацию пациента.

В соответствующей организации ответственное лицо при начале применения ЛП вне ИМП представляет в Минздрав и Росздравнадзор России в форме электронного документа информацию, которая должна содержать:

• даты начала и окончания применения;
• наименование ЛП;
• название заболевания (состояния) по Международной классификации болезней, для профилактики и/или лечения которого применяется ЛП.

К указанной информации необходимо приложить копии ИМП.

Следует еще раз отметить особенность правовой нормы, допускающей применение off-label в период ЧС с целью исследования эффективности ЛП.

Изучение эффективности применения должно осуществляться в рамках малоинтервенционного исследования при соблюдении принципов надлежащей клинической практики. В организациях должен быть создан независимый этический комитет, в обязанности которого входит утверждение протокола (программы) научного исследования.

Установлены ограничения на допуск к включению в протокол исследования только совершеннолетних пациентов или здоровых добровольцев. Необходимо также предусмотреть обязательность получения информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство или на отказ от него (ст. 20 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»).

Норма для медицинских и иных организаций об обязательности направления в Минздрав России в течение 10 дней после завершения применения ЛП отчета о результатах применения в форме электронного документа утратила свою силу [3].

Субъекты фармацевтического рынка могут использовать результаты научного исследования эффективности применения ЛП в целях формирования клинических рекомендаций (КР). Для разработчиков ЛП результаты научного исследования являются основанием для внесения изменений в ИМП.

Системный анализ федеральных рекомендаций оказания МП при COVID-19 за период с января 2020 по февраль 2024 г. показал, что все временные методические рекомендации (МР) по профилактике, диагностике и лечению новой COVID-19 (в том числе крайняя версия 18 от 26.10.2023 [4]), 2 версии временных МР по лекарственной терапии острых респираторных вирусных инфекций в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19 (крайняя версия 2 от 16.04.2020 [5]), 5 версий МР по организации оказания МП беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой COVID-19 (крайняя версия 5 от 28.12.2021 [6]) информируют профессиональное сообщество о том, что возможность назначения ЛП с предполагаемой этиотропной эффективностью off-label (применение с медицинской целью, которое не соответствует ИМП) определяется согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения. Их назначение должно соответствовать этическим нормам Всемирной организации здравоохранения и осуществляться на основании федерального законодательства об основах охраны здоровья граждан и об обращении ЛС, Национального стандарта России ГОСТ Р ИСО 14155-2022 по надлежащей клинической практике [7] и соответствующих Правил Минздрава России от 1 апреля 2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» [8], Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-й Генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации.

Приведенная практика оценки целесообразности применения ЛП вне показаний, указанных в ИМП, является общепризнанной в мире [9–14].

В условиях распространения COVID-19 и ограниченности доказательной базы по ее лечению на начальных этапах использование ЛП в режиме off-label для оказания МП пациентам с COVID-19 базировалось на международных рекомендациях, согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме off-label.

Мультидисциплинарная оценка целесообразности применения ЛП вне указанных в ИМП показаний имеет особую актуальность у беременных и послеродовых женщин.

Примечательно отметить лишь несколько интересных фактов по некоторым выдержкам из упомянутых МР по организации оказания МП беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при COVID-19 (крайняя версия 5 от 28.12.2021) касательно, например, этиотропного лечения (раздел 4.5), где отмечается, что:

• этиотропное лечение COVID-19 у женщин в период беременности и кормления грудью в настоящее время не разработано;
• противопоказаны к применению во время беременности рекомбинантный интерферон-α2b и противомалярийные препараты;
• применение рекомбинантного интерферона-α2b при беременности может проводиться по решению ВК и только в том случае, когда предполагаемая польза лечения для матери превосходит потенциальный риск (ПР) для плода;
• препарат Гриппферон является исключением – он разрешен во время беременности и в послеродовом периоде;
• по жизненным показаниям в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против вируса SARS-CoV-2. В остальных случаях следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания;
• не рекомендовано использование комбинации лопинавира и ритонавира, а также хлорохина/гидроксихлорохина во время беременности. Основанием являются новые опубликованные исследования, ставящие под сомнение явные терапевтические преимущества использования данных ЛП при COVID-19 и подтверждающие, что ПР для плода превышает ожидаемый терапевтический эффект для матери.

В многосложных условиях стремительного распространения COVID-19 и недостаточности доказательной базы по его лечению на начальных этапах дальнейшая трансформация данного заболевания и его устойчивое присутствие во многих странах обусловливают широкое применение в мировом здравоохранении практики назначения и применения фармакотерапии в режиме off-label – не соответствующего ИМП использования ЛП с медицинской целью. Национальные рекомендации Минздрава России учитывают международный опыт, согласованные экспертные мнения оценки степени пользы и риска при использовании лекарств в режиме off-label и акцентируют внимание практических работников здравоохранения на необходимости соответствовать этическим нормам, правилам надлежащей клинической практики, национальному законодательству об основах охраны здоровья граждан и об обращении ЛС при использовании лекарств в режиме off-label.

Развитие законодательно-нормативного регулирования off-label-применения на национальном уровне

Приказ Минздравсоцразвития России от 05.05.2012 №502н (ред. от 02.12.2013) о порядке создания и деятельности ВК медицинской организации фактически является основным подзаконным актом легитимности назначения ЛП вне ИМП [15].

В частности, одной из функций ВК является принятие решений по вопросам профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения граждан в наиболее сложных и конфликтных ситуациях, которые требуют комиссионного рассмотрения.

Функционал ВК охватывает и принятие решения о назначении ЛП при наличии медицинских показаний, в частности при индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям, не входящим в соответствующий стандарт МП (СМП), и/или по торговым наименованиям [16].

Новейшим этапом в развитии национальной истории законодательного регулирования off-label-применения ЛП можно считать появление в национальном законодательстве об охране здоровья граждан в конце 2021 г. нормы о возможности включения в СМП детям (СМПД) и КР зарегистрированных ЛП (ЗЛП), применяемых в соответствии с показателями и характеристиками вне ИМП, – ЗЛП off-label (ч. 14.1 ст. 37 Федерального закона №323-ФЗ) [17]. Включение возможно только при соответствии указанных ЛП установленным Правительством РФ требованиям и при условии применения вне ИМП при заболеваниях, состояниях, группах заболеваний, состояний, которые включены в установленный высшим федеральным исполнительным органом государственной власти перечень [18].

Требования к ЗЛП off-label для решения вопроса о возможности включения их в СМПД и КР установлены Постановлением Правительства РФ от 27 октября 2023 г. №1799, вступающим в силу с 1 сентября 2024 г. [19].

Одним из 2 установленных требований является обязательность подтверждения эффективности и безопасности применения ЛП в соответствии с показателями off-label. Источниками подтверждения являются публикации с данными научных исследований, или описаниями клинических случаев (КС), или одновременно и с научными исследованиями, и с описаниями КС.

Следует констатировать, что для выполнения первого требования необходимо подтвердить эффективность и безопасность данными, описаниями в отношении каждого отступления от ИМП ЛП.

В соответствии с первым требованием нами классифицированы следующие возможные отступления от ИМП ЛП:

• показания к применению, и (или)
• режим дозирования, и (или)
• способ применения, и (или);
• взаимодействие с другими ЛП;
• другие виды взаимодействия (например, с биологически активными добавками, продуктами питания, алкоголем и др.).

Важно обратить внимание, что определенные условия предъявляются к научным изданиям, которые должны быть размещены или в библиографической базе данных научных публикаций российских ученых РИНЦ, или в международных базах данных Scopus, Web of Science, или одновременно и в российской, и в международных базах.

Второе установленное требование – включение в рекомендации, принятые международными профессиональными организациями, как подтверждение эффективности и безопасности применяемого по показаниям вне ИМП ЛП.

Решение вопроса о включении в СМПД и КР допускается при условии соответствия ЗЛП, применяемого вне ИМП, хотя бы одному из 2 установленных требований.

Соответственно, оба установленных требования базируются на подтверждении эффективности и безопасности на основе опубликованных научных данных, КС – для первого требования, признания международным профессиональным сообществом в форме включения в рекомендации – для второго.

Нозологические объекты, при которых допускается включение ЗЛП вне ИМП в СМПД и КР, входят в Перечень заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний) – Перечень нозологий, при которых допускается применение ЛП в соответствии с показателями (характеристиками) ЛП, не указанными в ИМП. Перечень нозологий утвержден Распоряжением Правительства от 16 мая 2022 г. №1180-р (на начало 2024 г. в редакции Распоряжения Правительства от 01.08.2023 №2064-р) и вступил в силу с 29 июня 2022 г. [20, 21].

Перечень нозологий в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра содержит приведенные далее коды.

1. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни (A00–A28; A32–A49; A65–A70; A74–A78; A79.1–A99; B00–B89; B91; B94–B99).
2. Новообразования (C00–C97; D01–D30; D32–D48).
3. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (D50–D89).
4. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E01.0; E01.8; E02; E03.5; E05.0–E05.5; E10–E35; E45; E64–E66.9; E68–E90).
5. Психические расстройства и расстройства поведения (F04–F59; F63–F69; F70–F79; F80.3; F84–F99).
6. Болезни нервной системы (G00–G14; G23–G26; G31–G99).
7. Болезни глаза и его придаточного аппарата (H00–H01; H03–H06; H13–H16; H19–H48).
8. Болезни уха и сосцевидного отростка (H60–H95).
9. Болезни системы кровообращения (I00–I99).
10. Болезни органов дыхания (J01; J03–J47; J66–J99).
11. Болезни органов пищеварения (K05–K67; K71–K93).
12. Болезни кожи и подкожной клетчатки (L00–L63,9; L65–L99).
13. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (M00–M03; M08–M09; M30–М36).
14. Болезни мочеполовой системы (N60–N99).
15. Беременность, роды и послеродовой период (O00–O99).
16. Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде (P10–P11; P21–P27; P29–P37; P39; P54–P57; P60–P70; P72; P77–P78; P90–P91; P93; P96).
17. Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения (Q10–Q11; Q16–Q99).
18. Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин (S01–S09; S11–S19; S21–S29; S31–S39; S41–S49; S51–S59; S61–S69; S71–S79; S81–S89; S91–S99; T01–T98).
19. COVID-19 (U07.1–U07.2; U08.9–U09.9).
20. Паллиативная помощь (Z51.5).
21. Донор костного мозга (в части лиц до 18 лет) (Z52.3).

Важно обратить внимание, что Перечень нозологий в 2023 г. расширился по болезням мочеполовой системы (коды «N60–N94» заменены кодами «N60–N99») и по состояниям, связанным с беременностью, родами и послеродовым периодом (коды «O10–O11; O13–O16; O21–O23; O26.4; O26.6; O30–O31; O36.2; O36.5; O41.1; O43.2; O60; O72; O98–O99» заменены кодами «O00–O99; O00–O99»).

Упомянутый Федеральный закон от 30.12.2021 №482-ФЗ дополнил также новыми нормами ст. 54 и 20 Федерального закона «Об охране здоровья граждан Российской Федерации» касательно оказания МП несовершеннолетним.

В статье о правах несовершеннолетних граждан установлена норма о возможности назначения включенных в СМПД и КР ЛП по применению вне ИМП.

Для лечащего врача введена обязанность об информировании несовершеннолетнего при достижении им возраста старше 15 лет (для больных наркоманией – старше 16 лет), одного из родителей или иного законного представителя несовершеннолетнего, не достигшего указанного возраста, о применяемом ЛП, в том числе используемом в соответствии с показателями (характеристиками) off-lable, его безопасности, ожидаемой эффективности, степени риска для больного, а также о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния ЛП на его состояние здоровья.

Следовательно, возможность включения ЗЛП в КР и в СМПД по показаниям вне ИМП представляется важнейшей новеллой законодательно-нормативного регулирования в сфере охраны здоровья. По нашему мнению, ближайшее будущее в области off-label-назначений должно развиваться по треку совершенствования законодательства по охране здоровья граждан и расширения возможности включения соответствующих ЛП в СМП взрослым пациентам.

Регулирование off-label-применения на общем рынке ЛС ЕАЭС

Анализ межгосударственного регулирования формирования общего рынка ЛС Евразийского экономического союза (ЕАЭС) позволил выявить основные аспекты наднациональных требований применения ЛП вне ИМП.

Разработанные на основе межгосударственного акта высшего уровня – Соглашения о единых принципах и правилах обращения ЛС в рамках ЕАЭС – Правила надлежащей практики фармаконадзора (НПФ) ЕАЭС, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 №87 (ред. от 19.05.2022), содержат понятийный аппарат и основные нормативные требования касательно off-label-применения в рамках осуществления мониторинга безопасности ЛС [22, 23].

В соответствии с определением для off-label-применения нами с правовой точки зрения выделено единство 3 составляющих:

1) применение не в соответствии с одним из 2 документов – с общей характеристикой ЛП (ОХЛП) или ИМП;

2) применение с медицинской целью;

3) намеренное действие.

Для держателей регистрационных удостоверений (РУ) одной из целей процессов обеспечения качества системы фармаконадзора в императивном порядке является выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности ЛП, включая информацию о нежелательных реакциях (НР) при применении как в соответствии, так и не в соответствии с утвержденной ОХЛП или ИМП – листком-вкладышем (п. 17 Правил НПФ).

План управления рисками (ПУР) должен включать идентифицированные риски, которые могут быть связаны с применением ЛП не в соответствии с ОХЛП или его ИМП (п. 225 Правил НПФ), а также важные ПР, которые при последующей характеристике и подтверждении могут оказать влияние на соотношение «польза-риск» ЛП. При наличии научного обоснования факта возможной взаимосвязи нежелательного клинического результата с применением вне ОХЛП или ИМП НР следует рассматривать как ПР, а при оценке его как важного необходимо включить его в перечень проблем по безопасности как важный ПР, требующий дальнейшей оценки в рамках плана по фармаконадзору (п. 227 Правил НПФ).

В новой редакции НПФ в главе 18 устанавливается порядок представления сообщений о случаях применения ЛП вне ОХЛП и ИМП [24].

Примеры представляют случаи применения ЛП с преднамеренным несоблюдением условий в одобренной действующей информации о ЛП, а именно:

• не в соответствии с утвержденными показаниями к применению (по другим показаниям);
• у группы пациентов, которым не рекомендовано применение ЛП;
• другой путь введения;
• другой способ введения;
• другой режим дозирования.

НПФ определяет 2 условия, связанные с результатом применения ЛП вне ИМП, которые соотносятся с причинением вреда здоровью или жизни пациента, и устанавливает необходимость представления сообщений о соответствующих случаях:

1) применение вне ИМП с причинением пациенту вреда в результате развития подозреваемой НР;

2) применение вне ИМП без причинения вреда пациенту и без подозреваемой НР.

Держатель РУ в свою очередь в случае получения информации о развитии НР должен предпринять соответствующие меры по последующему сбору информации о НР с целью обеспечения как можно более полных данных о каждом из сообщений.

Представление валидных индивидуальных сообщений (ИС) о НР, развившихся в результате применения ЛП вне ИМП, выполняется согласно установленным НПФ требованиям (п. 431–448 Правил НПФ).

Периодический обновляемый отчет по безопасности (ПООБ) должен включать клинически значимые риски применения ЛП вне одобренной информации при оценке соотношения «польза-риск».

Если с научно обоснованной точки зрения имеются основания для подтверждения наличия взаимосвязи между развитием клинических неблагоприятных исходов и применением ЛП off-label, НР можно оценивать:

• как ПР;
• как важный ПР (в случае соответствия критериям важной проблемы по безопасности) с включением в спецификацию по безопасности ПУРа.

Включение проблемы по безопасности в перечень важных ПР ПУРа предполагает императивное исполнение мероприятий по оценке данного важного риска в рамках плана по фармаконадзору держателем РУ.

Особое значение при выявлении соответствующих аспектов в профиле безопасности уделяется при выявлении существенных отличий между основной популяцией и популяцией с применением вне ИМП.

Обязанностями держателя РУ являются:

1) обеспечение сбора информации о применении ЛП вне ИМП;

2) непрерывная оценка собираемой информации о применении ЛП вне ИМП;

3) информирование уполномоченного органа относительно всех изменений соотношения «польза-риск».

В целом ПУР включает оценку аспектов применения ЛС в условиях рутинной клинической практики и определяет пропорциональный установленным рискам подход по дальнейшему мониторингу и изучению.

Когда применение вне ИМП определяется как проблема по безопасности с установлением взаимосвязи между несоответствием одобренным условиям применения и важным ПР, в ПУРе держатель РУ должен представить оценку необходимости выполнения определенных мероприятий по фармаконадзору. К таким мероприятиям относятся:

• разработка целевых опросников по последующему сбору информации о НР, развивающихся в результате применения вне ИМП;
• использование других обязательных форм рутинных мероприятий по фармаконадзору в форме целевого сбора ИС о случаях применения вне ИМП, которые не сопровождались развитием НР;
• проведение специальных исследований (по изучению применения, оценке баз данных).

Важно обратить внимание, что ИС о случаях применения ЛП вне ИМП без развития НР не должны направляться в уполномоченный орган по причине несоответствия минимальным критериям для валидных сообщений.

Следует отметить, что при выполнении процедуры валидации сигнала независимо от источника его получения необходимо учитывать предшествующую информацию о сигнале и уровень формирования доказательной базы по подтверждению взаимосвязи, включающей наряду с другими составляющими и развитие НР при отличающемся способе применения, в том числе вне ИМП.

При отсутствии разработанного и утвержденного ПУРа держатели РУ и уполномоченные органы должны оценивать такие ЛП на наличие возможной проблемы по безопасности в случаях применения вне ИМП, а в случае детерминации такого факта – определять необходимость разработки ПУРа или проведения пострегистрационного исследования по безопасности.

Оценка риска основывается на информации обо всех аспектах применения ЛП, включая и применение вне ИМП.

НПФ устанавливает следующие 3 источника информации о результатах применения вне ИМП:

1) данные об оценке применения в условиях реальной медицинской практики;

2) данные спонтанного репортирования;

3) публикации в научной медицинской литературе.

Интегрированная оценка соотношения «польза-риск» должна выполняться по каждому из одобренных показаний к применению и учитывать риски, связанные с применением ЛП вне инструкции.

Учитывая факт возможности продолжения клинической разработки на пострегистрационном этапе жизненного цикла ЛП, данные по неодобренным показаниям или неодобренным популяциям должны включаться в ПООБ.

Данные о безопасности ЛП по результатам применения вне ИМП должны включаться в оценку соответствующих рисков в ПООБ при условии применимости и обоснования.

Соответственно, в нормативном правовом пуле наднациональных документов в рамках функционирования общего рынка ЛС ЕАЭС основные требования при применении ЛП вне ИМП установлены в целях предотвращения неблагоприятных последствий НР и обеспечения безопасного и эффективного использования ЛП (табл. 1).

 

Таблица 1. Регламентирование для случаев применения ЛП вне ИМП в рамках НПФ ЕАЭС Table 1. Regulation for off-label use of medicinal products within the framework of good pharmacovigilance practice of the EAEU
I. Общие положения
Пункт 1	Предотвращение неблагоприятных последствий НР ЗЛП после применения не в соответствии с условиями РУ
Пункт 2	Применение вне ОХЛП и вне ИМП как случай применения с нарушением одобренных условий применения для понятия НР
Пункт 2	Определение off-label
II. Требования к системе качества
Пункт 17	Выполнение научной оценки информации как цель выполнения процессов обеспечения качества системы фармаконадзора для держателей РУ
VI. Система управления рисками
Пункт 225	Возможность связи идентифицированного риска с применением off-label
Пункт 227	НР как ПР или важный ПР при наличии научного обоснования возможности взаимосвязи нежелательного клинического результата с применением вне ИМП
VII. Организация работы с информацией о НР
	18. Представление сообщений о случаях применения ЛП не в соответствии с ОХЛП или ИМП
Пункт 497	Примеры применения off-label
Пункт 498	Условия по результатам применения для определения необходимости представления сообщений
Пункт 499	Представление валидных ИС о НР, соответствие критериям срочного репортирования
Пункт 500	Включение клинически значимых рисков применения в оценке соотношения «польза-риск» в ПООБ
Пункт 501	Оценка НР как важного ПР с включением в спецификацию по безопасности ПУРа при наличии научно обоснованных оснований подтверждения взаимосвязи между развитием клинических неблагоприятных исходов и применением вне ИМП
Пункт 502	Обеспечение держателем РУ сбора и оценки информации о применении вне ИМП для непрерывной оценки и информирования уполномоченного органа относительно всех изменений соотношения «польза-риск»
Пункт 503	Оценка необходимости выполнения определенных мероприятий по фармаконадзору в ПУРе в случае установления взаимосвязи между применением вне ИМП и важным ПР
Пункт 504	Необязательность представления в уполномоченный орган ИС о применении вне ИМП без развития НР
Пункт 505	Обязанность оценивать держателем РУ и уполномоченным органом возможность наличия проблемы по безопасности по причине применений вне ИМП при отсутствии разработанного и утвержденного ПУРа
VIII. ПООБ
	2. Принципы оценки соотношения «польза-риск» в ПООБ
Пункт 580	Аспекты применения для оценки риска, источники информации о результатах применения вне ИМП, интегрированная оценка
	5. Содержание ПООБ
Пункт 588	Включение данных пострегистрационных или клинических исследований по неодобренным показаниям или неодобренным популяциям в ПООБ, в случае применимости и обоснования – включение данных о безопасности в ПООБ
IX. Управление сигналом
	3. Процесс обработки сигналов
Пункт 721	Уровень формирования доказательной базы по подтверждению взаимосвязи при проведении процедуры валидации сигнала

 

Новая эра государственного регулирования обращения ЭЛП

Тенденции активного законодательно-нормативного стимулирования аптечного изготовления в условиях современных вызовов для фармацевтической промышленности направлены на активное развитие персонализированной медицины и фармакотерапии, оперативное и эффективное решение проблем, связанных с производством и поставками готовых ЛП для различных категорий населения, особенно для пациентов детского, пожилого и старческого возраста, больных с орфанными нозологиями [25–37].

Активное развитие и совершенствование сферы обращения ЛП индивидуального изготовления в значительной степени обусловлены необходимостью становления и развития персонализированной медицины, индивидуализации подходов к лекарственной помощи и улучшением системы лекарственного обеспечения на государственном уровне.

Теоретические и практические аспекты применения экстемпоральной рецептуры (ЭР) в мировой практике здравоохранения в значительной степени связаны с назначением ингредиентов вне ИМП для применения [38, 39].

Федеральный закон об обращении ЛС устанавливает основополагающие рамочные нормы по регулированию деятельности изготовления ЛП в экстемпоральном формате [40].

Обновленное законодательство в России в области аптечного изготовления ЛС, допускающее использование наряду с фармацевтическими субстанциями готовых ЛП промышленного производства, является значительным стимулирующим фактором для развития лекарственной помощи с использованием экстемпоральных ЛП (ЭЛП) [41].

В настоящее время аптечное изготовление ЛП для применения в медицине осуществляется по рецептам медицинских работников и по требованиям медицинских организаций в строгом соответствии с утвержденными Минздравом России правилами, что концептуально гарантирует высокие стандарты обеспечения всех процедур и разные виды контроля качества в процессе изготовления и отпуска.

Новые правила изготовления и отпуска ЭЛП в значительной степени актуализировали, систематизировали и усовершенствовали требования в данной области фармацевтической деятельности. Однако нормологический анализ действующих правил изготовления и отпуска позволил выявить отсутствие особенностей регулирования сферы применения вне ИМП для ЭЛП [42].

В соответствии с п. 5 ст. 13 Федерального закона об обращении ЛС изготовленные аптечными организациями ЛП не подлежат государственной регистрации, следовательно, не имеют разработанной и одобренной ИМП.

Относительно общего рынка ЛС ЭЛП также не подлежат регистрации в рамках ЕАЭС, следовательно, на них не распространяются такие понятия, как общая характеристика ЛП и ИМП [43].

НПФ ЕАЭС регламентирует off-label-применение только для ЗЛП и не затрагивает аспекты выявления, оценки, понимания и предотвращения нежелательных последствий применения для ЭР.

Обсуждение

Профессиональное сообщество на протяжении ряда лет выносило на повестку дня вопросы о необходимости регламентирования на национальном законодательном уровне порядка назначения ЛП по параметрам вне ИМП, в том числе ЗЛП, не включенных в СМП и КР [44, 45].

Соответствующие изменения направлены на обеспечение прав пациентов при оказании МП, юридическую защиту принимающих решение о назначении медицинских работников, устранение правовой неопределенности при осуществлении закупки ЛП с целью назначения off-label, обеспечение их оплаты из средств обязательного медицинского страхования при оказании различных видов МП, совершенствование лекарственной помощи всем категориям населения, развитие персонализированной медицины.

Заключение

В результате проведенного исследования определено текущее состояние нормативно-правового регулирования применения ЛП вне ИМП в Российской Федерации и на общем рынке ЕАЭС, акцентирована существующая проблематика, обозначены логические тенденции и перспективы развития off-label-назначений с учетом мониторинга эффективности и безопасности для ЗЛП и незарегистрированных средств.

На основании системного анализа национального и межгосударственного пула законодательно-нормативных актов по вопросам регулирования вопросов применения вне ОХЛП и ИМП нами выделены 4 основных трека.

Трек 1 определяется особенностями государственной регуляторики в области обращения ЛС в период ЧС, связанной главным образом с распространением COVID-19. Подзаконный акт и рекомендательные отраслевые документы устанавливают основные нормы и предлагают методические подходы для сферы off-lable-применения ЛП с учетом международного опыта, согласованных экспертных мнений по оценке степени пользы и риска, необходимости соответствия этическим нормам, требованиям надлежащей клинической практики и национальному законодательству в сфере охраны здоровья.

Трек 2 является важнейшим текущим и проспективным направлением развития качества и эффективности лекарственной помощи населению, связанной с возможностью включения ЛП по применениям вне ИМП в СМПД и КР. По нашему мнению, необходимо дальнейшее совершенствование законодательных норм в сфере охраны здоровья с установлением аналогичного регламента при оказании МП взрослому населению.

Трек 3 определяет межгосударственные особенности наднациональных норм по регулированию области применения ЛП вне ИМП на общем рынке ЛС ЕАЭС. Основное правовое поле в данной области содержит НПФ, возлагающая определенные обязанности на держателей и владельцев РУ по ЗЛП. Учитывая многосложные внешние условия функционирования фармацевтических рынков в целом, в частности российского, следует обратить внимание на разработку нормативных требований применения вне ИМП для незарегистрированных ЛП промышленного производства как на национальном, так и на общем рынке.

Трек 4 определяется активными мерами по совершенствованию национального законодательства в области изготовления ЛП. Учитывая, что изготавливаемые ЛС не подлежат государственной регистрации и регистрации в рамках общего рынка ЛС, представляются актуальными уточнение обновленных правил изготовления и отпуска (в дальнейшем – разработка новых норм в проспективной надлежащей практике изготовления) по вопросам назначения и применения фактически вне ИМП и, главное, определение концептуальных основ мониторинга эффективности и безопасности для ЭР.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Elena Zakharochkina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0003-6791-8908

канд. фармацевт. наук, доц., доц. каф. регуляторных отношений в области обращения лекарственных средств и медицинских изделий Института трансляционной медицины и биотехнологии

俄罗斯联邦, Moscow

Vasily Ryazhenov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1278-5883

д-р фармацевт. наук, зав. каф. регуляторных отношений в области обращения лекарственных средств и медицинских изделий Института трансляционной медицины и биотехнологии

俄罗斯联邦, Moscow

Elena Smolyarchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2615-7167

канд. мед. наук, зав. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

俄罗斯联邦, Moscow

Dmitry Kudlay

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

俄罗斯联邦, Moscow

Nаna Bekhorashvili

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru

канд. фармацевт. наук, доц. каф. регуляторных отношений в области обращения лекарственных средств и медицинских изделий Института трансляционной медицины и биотехнологии

俄罗斯联邦, Moscow

Stanislav Zaveryachev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0004-1068-8088

студент V курса Института фармации им. А.П. Нелюбина

俄罗斯联邦, Moscow

Susanna Sologova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zakharochkina_e_r@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8526-7147

канд. биол. наук, доц. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件