Sacubitril/valsartan in patients with mildly reduced or preserved ejection fraction and worsening heart failure: A review

Full Text

Список сокращений

Введение

Сердечная недостаточность (СН) – многогранный жизнеугрожающий синдром, характеризующийся значительной заболеваемостью и смертностью, низкими функциональным статусом и качеством жизни пациентов, а также высокими затратами системы здравоохранения [1]. Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ), доказавших улучшение выживаемости пациентов с СН, включали больных с СН с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤35 или ≤40%. Пациенты с СН с ФВ ЛЖ>40% имеют не менее серьезный прогноз, однако доказательная база в отношении эффективного лечения данной группы пациентов в настоящее время ограничена. Важно отметить, что период после декомпенсации СН является наиболее уязвимым в отношении повторной госпитализации и смерти [2–4]. Сакубитрил/валсартан представляет собой комбинацию ингибитора неприлизина и блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА). В обзоре представлено описание результатов последних исследований по применению данного препарата у пациентов с СН с умеренно сниженной или сохраненной ФВ.

Классификация СН по ФВ ЛЖ

ФВ ЛЖ остается основным параметром для диагностики, фенотипирования, определения прогноза и выбора тактики лечения при СН. Согласно современным рекомендациям выделяют пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (СНнФВ – ФВ ЛЖ≤40%), умеренно сниженной ФВ ЛЖ (СНунФВ – ФВ ЛЖ 41–49%) и сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ – ФВ ЛЖ≥50%) [2–4]. Кроме того, выделяют пациентов с улучшением ФВ (ФВ ЛЖ>40%), которые ранее имели ФВ ЛЖ≤40%, но в последующем их ФВ ЛЖ превысила 40% [4].

Пациенты с СНсФВ в отличие от пациентов СНнФВ – более старшего возраста, чаще женщины, чаще имеют артериальную гипертензию (АГ), фибрилляцию предсердий (ФП), нарушение функции почек и несердечные сопутствующие заболевания, реже страдают ишемической болезнью сердца (ИБС) и имеют более низкие уровни натрийуретических пептидов [5, 6]. СНунФВ обладает некоторыми промежуточными чертами между СНнФВ и СНсФВ, но более выраженное клиническое и терапевтическое сходство отмечается между СНунФВ и СНнФВ, что оправдывает термин СН с «умеренно сниженной» ФВ. По сравнению с пациентами с СНсФВ общими характеристиками СНунФВ и СНнФВ являются более молодой возраст, чаще мужской пол, ишемическая этиология СН и более низкая распространенность ФП. В регистре ESC Heart Failure Long-Term Registry (ESC-HF-LT) пациенты с СНунФВ являлись менее симптомными (более низкий класс по классификации выраженности хронической СН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA), реже получали диуретики и в целом имели меньше сопутствующих заболеваний, чем пациенты с СНсФВ или СНнФВ. Потенциальным объяснением этих результатов может стать то, что часть пациентов с СНунФВ оказались с улучшенной ФВ ЛЖ на фоне лечения [7].

Эпидемиология и прогноз СНунФВ и СНсФВ

Более 64 млн человек во всем мире страдают СН [8]. Мировые тенденции показывают общий рост числа больных с СН, в то время как распространенность СНнФВ останется стабильной или даже снижается, преимущественно из-за совершенствования методов лечения ИБС, распространенность СНсФВ неуклонно растет и в будущем может стать наиболее частой формой СН. По данным регистров, на долю СНсФВ и СНунФВ приходится около 50% пациентов с СН [1]. Например, в регистр G-CHF (Global Congestive Heart Failure registry) включены 23 047 пациентов (стационарных и амбулаторных) с впервые выявленным или предшествующим диагнозом СН из 40 стран в 8 различных географических регионах. СНнФВ выявлена у 54% пациентов, СНунФВ – у 21% и СНсФВ – у 24% [9]. По нашим данным, в регистре РИФ-ХСН (n=1003, пациенты с СН в сочетании с ФП) 39% пациентов – с СНcФВ, 15% – с СНунФВ и 46% – с СНнФВ [10]. Среди госпитализированных пациентов с СН в регистре GWTG-HF (Get With The Guidelines-Heart Failure) у 46% отмечена СНнФВ, у 8% – СНунФВ и у 46% – СНсФВ [11]. В многоцентровом когортном исследовании госпитализированных с декомпенсацией СН пациентов HIJ-HF II (Heart Institute of Japan Heart Failure II), проведенном в Японии (n=1245) в период с 2013 по 2014 г., у 36% – СНнФВ, у 21% – СНунФВ и у 43% – СНсФВ [12].

Прогноз пациентов с СН остается неблагоприятным. Улучшение прогноза ограничено пациентами с СНнФВ. По данным Olmsted County cohort, смертность в течение 1 года и 5 лет после постановки диагноза для пациентов с СН всех типов составляла 20 и 53% соответственно [13]. В регистре ESC-HF-LT смертность в течение 1 года статистически значимо различалась между СНнФВ и СНсФВ (8,8% против 6,3%). У пациентов с СНунФВ наблюдались промежуточные показатели (7,6%) [7]. В целом прогноз при СНунФВ и СНсФВ лучше, чем при СНнФВ, однако большинство наблюдательных исследований показывает, что эта разница незначительна [13, 14].

Острая декомпенсация СН (ОДСН) является основной причиной госпитализации у лиц старше 65 лет и связана с высокой смертностью и частыми повторными госпитализациями. В следующие 25 лет ожидается рост абсолютного числа госпитализаций по поводу СН на 50% в связи с ростом и старением населения, а также увеличением распространенности сопутствующих заболеваний [15]. В то время как риск смерти снижается по мере увеличения ФВ, риск госпитализации по поводу СН не зависит от ФВ ЛЖ [16]. Смертность пациентов после эпизода ОДСН остается неприемлемо высокой. По данным регистра ESC-HF-LT, годовая смертность у пациентов с ОДСН достигает 24% [17, 18]. В течение 30 дней после выписки из стационара повторно госпитализируются 31% больных, на протяжении 90 дней – еще 11% и к 180-му дню – еще 11%. В течение года повторно госпитализируются 60% больных [19]. Повторные госпитализации при СНунФВ и СНсФВ, как и при СНнФВ, связаны с драматическим ухудшением прогноза [20]. Совершенствование подходов к лечению СНсФВ и СНунФВ является приоритетной задачей, поскольку ожидается, что данные фенотипы СН будут наиболее распространены в ближайшие годы [1]. Особое внимание необходимо уделять пациентам с недавним эпизодом ОДСН, так как данная группа пациентов имеет наиболее серьезный прогноз.

Лечение СНунФВ и СНсФВ

Специальных исследований по лечению пациентов с СНунФВ не проводилось. На основании субанализов ранее выполненных исследований рекомендуется рассмотреть возможность назначения разрешенных при СНнФВ β-адреноблокаторов (β-АБ), блокаторов ренин- ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы ангио- тензинпревращающего фермента – иАПФ, или БРА, или сакубитрил/валсартан), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ухудшения СН. Диуретики рекомендованы пациентам с застойными явлениями для облегчения симптомов и признаков СН [2–4].

В отношении терапии пациентов с СНсФВ рекомендовано лечение сердечно-сосудистых и не сердечно- сосудистых сопутствующих заболеваний. Назначение диуретиков рекомендовано для устранения застойных явлений. При эуволюмическом статусе у пациентов, имеющих выраженные функциональные ограничения и тяжелую диастолическую дисфункцию ЛЖ, возможно назначение диуретиков для улучшения клинической симптоматики. Для иАПФ и БРА имеются ограниченные доказательства способности уменьшать выраженность симптомов и улучшать функциональный класс при СНсФВ. Способность β-АБ уменьшать выраженность симптомов при СНсФВ не доказана. АМКР могут быть рассмотрены с целью снижения риска госпитализаций по поводу ухудшения СН. Назначение иНГЛТ-2 рекомендовано для снижения госпитализаций по поводу СН и смертности от сердечно- сосудистых заболеваний. В настоящее время укрепляются позиции ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина в терапии СНунФВ и СНсФВ. Согласно американским рекомендациям назначение сакубитрила/валсартана рекомендовано рассмотреть у пациентов с СНунФВ или СНсФВ с наибольшим эффектом при ФВ ЛЖ ниже нормы (ФВ ЛЖ<60%) [2–4]. Далее представлено описание новых данных по применению сакубитрила/валсартана у пациентов с СНунФВ или СНсФВ.

Сакубитрил/валсартан при СНунФВ и СНсФВ

Первым РКИ по изучению сакубитрила/валсартана у пациентов с СНсФВ и СНунФВ стало исследование II фазы PARAMOUNT (n=301, пациенты с ФВ ЛЖ≥45%). В течение 12 нед наблюдения в группе сакубитрила/валсартана отмечалось статистически значимое снижение уровня N-концевого пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP) по сравнению с группой валсартана (отношение изменения по сравнению с исходным уровнем 0,77, 95% доверительный интервал – ДИ 0,64–0,92; p=0,005) [21].

Впоследствии в исследовании III фазы PARAGON-HF [22] эффективность сакубитрила/валсартана оценивалась в сравнении с терапией валсартаном у 4822 пациентов с ФВ ЛЖ≥45%. В исследование не включались пациенты с ОДСН. В качестве комбинированной первичной конечной точки принята госпитализация по поводу СН или смерть от сердечно-сосудистых причин. В течение периода наблюдения (медиана 35 мес) в группе сакубитрила/валсартана в сравнении с группой валсартана наблюдалось снижение риска достижения первичной конечной точки на 13%, однако разница не достигла статистической значимости (отношение рисков – ОР 0,87, 95% ДИ 0,75–1,01; p=0,0587). Важно отметить, что наибольшая польза от терапии сакубитрилом/валсартаном наблюдалась у пациентов с ФВ ЛЖ меньше или равной медиане (медиана ФВ ЛЖ в исследовании – 57%). В данной подгруппе назначение сакубитрила/валсартана ассоциировалось с достоверным снижением риска достижения первичной конечной точки на 22% (ОР 0,78, 95% ДИ 0,64–0,95). У женщин также обнаружено достоверное снижение первичной конечной точки на 27% (ОР 0,73, 95% ДИ 0,59–0,90). Кроме того, показано, что у пациентов с ФВ ЛЖ≥45% сакубитрил/валсартан обладает высоким профилем безопасности. В исследовании PARAGON-HF оценки безопасности применения сакубитрила/валсартана соответствовали оценкам исследования PARADIGM-HF, где эффективность сакубитрила/валсартана сравнивалась с эналаприлом у пациентов с СНнФВ. В соответствии с результатами исследования PARAGON-HF сакубитрил/валсартан рекомендован для лечения пациентов с СНунФВ/СНсФВ с отметкой, что преимущества максимальны у пациентов с ФВ ЛЖ ниже нормы (ФВ ЛЖ<60%) [4].

В период после обострения СН пациенты наиболее уязвимы для повторной госпитализации и смерти. В ретроспективном анализе PARAGON-HF у пациентов с недавней госпитализацией по поводу СН риск повторной госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний оказался в 2–3 раза выше по сравнению пациентами без недавней госпитализации. В исследовании 622 (13% от общего числа рандомизированных) пациента по крайней мере 1 раз госпитализировались по поводу ОДСН в течение 30 дней до включения в исследование. В группе валсартана частота достижения первичной конечной точки (госпитализация по поводу СН или смерть от сердечно-сосудистых причин) среди пациентов с недавним обострением СН составляла 26,7 события на 100 пациенто-лет в сравнении с 7,9 события на 100 пациенто-лет у пациентов без недавней госпитализации. Важно отметить, что эффективность лечения сакубитрилом/валсартаном по сравнению с валсартаном оказалась выше у пациентов с недавней госпитализацией по поводу СН. Абсолютное снижение риска достижения первичной конечной точки у пациентов, включенных в исследование в течение 30 дней после госпитализации, составило 6,4% в группе сакубитрила/валсартана по сравнению с группой валсартана. Этот эффект уменьшался по мере увеличения времени от последней госпитализации [23].

ОДСН у пациентов с СНунФВ/СНсФВ обычно ассоциируется с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) и NT-proBNP, которые снижаются после адекватного лечения и стабилизации состояния. Подобно данным PARAGON-HF в исследовании I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study) пациенты с недавней госпитализацией по поводу СН и повышением уровня NT-proBNP (>360 пг/мл) имели более высокий риск сердечно-сосудистой смерти и повторной госпитализации по поводу СН [24]. Снижение уровня BNP на фоне лечения связано с улучшением клинических исходов [25, 26]. В исследовании PIONEER-HF [27] оценивалось влияние терапии сакубитрилом/валсартаном, инициированной после стабилизации состояния во время госпитализации по поводу ОДСН, по сравнению с эналаприлом у пациентов с СНнФВ. Исследование PIONEER-HF показало, что терапия сакубитрилом/валсартаном ассоциировалась с бóльшим снижением концентрации NT-proBNP, являлась безопасной, хорошо переносимой и связана с достоверным снижением комбинированной конечной точки (смерть или повторная госпитализация по поводу СН, или имплантация желудочкового вспомогательного устройства, или постановка в лист ожидания на трансплантацию сердца) на 46% (ОР 0,54, 95% ДИ 0,37–0,79).

В связи с этим оценка эффективности терапевтических стратегий, которые могут привести к снижению уровня BNP, у пациентов с СНунФВ/СНсФВ и недавней ОДСН является важной задачей. На основании описанных данных спланировано исследование PARAGLIDE-HF.

Результаты исследования PARAGLIDE-HF

Prospective comparison of ARNI with ARB Given following stabiLization In DEcompensated HFpEF (PARAGLIDE-HF) [28] – многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование по изучению эффективности, безопасности и переносимости сакубитрила/валсартана в сравнении с валсартаном при СНунФВ и СНсФВ (ФВ ЛЖ>40%) у пациентов с недавним ухудшением СН. Ухудшение СН определялось как госпитализация, посещение отделения неотложной помощи или срочный амбулаторный визит, потребовавшие внутривенного введения диуретиков. Критериями включения стали возраст старше 18 лет, диагноз СН (установленный ранее или впервые выявленный) с ФВ ЛЖ>40% (за последние 3 мес) и уровнем NT-proBNP≥500 пг/мл (или BNP≥150 пг/мл) для пациентов с синусовым ритмом (NT-proBNP≥1000 пг/мл или BNP 300≥пг/мл при ФП). Пациентов включали во время госпитализации по поводу ухудшения СН после стабилизации состояния (систолическое артериальное давление – САД≥100 мм рт. ст., отсутствие увеличения дозы внутривенных диуретиков, отсутствие внутривенных вазодилататоров в течение последних 6 ч, отсутствие инотропной поддержки в течение последних 24 ч до рандомизации) или в течение 30 дней после выписки. В исследование не включались пациенты, которые принимали сакубитрил/валсартан в течение последних 60 дней, имели уровень калия >5,2 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации – СКФ<20 мл/мин/1,73 м² или гиперчувствительность к исследуемым препаратам (включая предшествующий ангионевротический отек). Кроме того, критериями исключения стали изолированная правожелудочковая СН, тяжелые клапанные пороки, гипертрофическая кардиомиопатия, инфильтративная кардиомиопатия, включая предполагаемый или подтвержденный амилоидоз сердца. Чтобы обеспечить необходимый 36-часовой интервал после предшествующего лечения иАПФ, перед началом приема сакубитрила/валсартана пациентов рандомизировали не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы иАПФ.

Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 в группу сакубитрила/валсартана с титрацией до целевой дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в день и группу валсартана с титрацией до 160 мг 2 раза в день при переносимости. Стартовая доза исследуемого препарата определялась исходя из клинической ситуации. У пациентов, которые ранее не принимали иАПФ/БРА или принимали данные препараты в низкой дозе, а также у пациентов с уровнем СКФ>20 и <30 мл/мин/1,73 м² терапию начинали с дозы первого уровня [сакубитрил/валсартан 50 мг (25,7 мг + 25,3 мг) 2 раза в день или валсартан 40 мг 2 раза в день]. Для пациентов, которые ранее принимали иАПФ/БРА в высокой дозе (например, эналаприл >10 мг/сут), терапию начинали с дозы второго уровня: сакубитрил/ валсартан 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в день или валсартан 80 мг 2 раза в день. Рекомендовано, чтобы пациенты оставались на каждом уровне дозы в период титрации в течение 1–2 нед. Так, пациенты, начавшие лечение с дозы первого уровня, могли достигнуть целевой дозы препарата за 2–4 нед, а пациенты, начавшие лечение с дозы второго уровня, – за 1–2 нед. Однако максимальная доза исследуемого препарата определялась исследователем на основании клинического состояния каждого пациента. Коррекция дозы исследуемого препарата являлась возможной в любой момент в соответствии с клиническими показаниями. Одновременный прием иАПФ или БРА запрещался, пока пациент получал исследуемый препарат.

Максимальная продолжительность лечения составляла 20 мес двойного слепого лечения, последний рандомизированный пациент наблюдался в течение как минимум 8 нед. Скрининг пациентов в исследование проводился в стационаре или в течение 30 дней после выписки по поводу декомпенсации СН. Визиты с оценкой уровня NT-proBNP проводились после рандомизации через 7 дней (неделя 1), 28 дней (неделя 4) и 56 дней (неделя 8). Далее визиты пациентов проводились каждые 16 нед.

Первичной конечной точкой исследования стало усредненное по времени пропорциональное изменение уровней NT-proBNP от исходного уровня до среднего значения недель 4 и 8.

Вторичные конечные точки включали составной иерархический результат с использованием методологии коэффициента выигрыша, состоящий:

Дополнительные вторичные клинические исходы включали общее число повторяющихся событий с течением времени (госпитализация по поводу СН, срочный визит по поводу СН, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний), случаи комбинированной конечной точки ухудшения функции почек (достижение терминальной стадии почечной недостаточности, снижение СКФ≥50% по MDRD от исходного уровня или смерть от почечных причин). Также оценивалась частота нежелательных явлений, представляющих особый интерес во время лечения, включая частоту симптоматической гипотензии, гиперкалиемию (калий >5,5 ммоль/л), ангионевротический отек и ухудшение функции почек, определяемое как повышение сывороточного креатинина ≥0,5 мг/дл и ухудшение СКФ≥25%.

В исследование включены 467 пациентов, среди них 52% – женского пола, средний возраст – 70±12 лет (среднее ± SD), медиана индекса массы тела составляла 33 (IQR 27–40) кг/м². Медиана ФВ ЛЖ – 55% (IQR 50–60%), 23% пациентов – с СНунФВ (ФВ ЛЖ 41–49%), 24% больных имели ФВ ЛЖ>60%. Медиана NT-proBNP на скрининге составляла 2009 (IQR 1291–3813) пг/мл, медиана BNP – 517 (IQR 350–911) пг/мл. Ишемическая этиология СН выявлена только у 18% пациентов. Большинство пациентов страдали АГ – 95,9%, ФП – у 58,5% пациентов, сахарный диабет – 48,6%. Исходно иАПФ/БРА получали 77,1% пациентов, β-АБ – 75,8%, АМКР – 28,9%, иНГЛТ-2 – 12%. За время наблюдения 39% пациентов получали исследуемый препарат в дозе первого уровня, 21% – в дозе второго уровня и у 40% пациентов удалось достичь целевой дозы исследуемого препарата, данные между группами сакубитрила/валсартана и валсартана значимо не различались.

Первичная конечная точка. Усредненное по времени снижение NT-proBNP оказалось статистически значимо больше в группе сакубитрила/валсартана по сравнению с группой валсартана (коэффициент изменения 0,85, 95% ДИ 0,73–0,999; p=0,049). Большее снижение концентрации NT-proBNP при приеме сакубитрила/валсартана в сравнении с валсартаном стало очевидным уже на 1-й неделе наблюдения. Эффект сакубитрила/валсартана в целом являлся одинаковым в заранее определенных подгруппах, в том числе в группах с диагнозом СН, установленным ранее или впервые выявленным, а также в зависимости от исходного САД (<110 мм рт. ст. против ≥110 мм рт. ст.). Тем не менее более выраженный эффект от лечения сакубитрилом/валсартаном наблюдался в подгруппе с ФВ ЛЖ ниже нормы (≤60%) (p_{для взаимодействия}=0,033). У пациентов с ФВ≤60% коэффициент изменения составил 0,78 (95% ДИ 0,65–0,93) [29].

Вторичные конечные точки. Соотношение выигрышей для иерархического исхода численно благоприятствовало пациентам, получавшим сакубитрил/валсартан, по сравнению с больными, получавшими валсартан, но не являлось статистически значимым (коэффициент выигрышей 1,19, 95% ДИ 0,93–1,52; p=0,16). Однако в подгруппе пациентов с ФВ ЛЖ≤60% наблюдалось достоверное преимущество сакубитрила/валсартана (коэффициент выигрышей 1,46, 95% ДИ 1,09–1,95). Назначение сакубитрила/валсартана ассоциировалось со снижением риска ухудшения функции почек (отношение шансов – ОШ 0,61, 95% ДИ 0,40–0,93), но увеличивало риск симптоматической гипотензии (ОШ 1,73, 95% ДИ 1,09–2,76) [29]. Потенциальные причины повышенного риска симптоматической гипотензии в исследовании PARAGLIDE-HF могут быть связаны с более значительными колебаниями объема циркулирующей крови, а также вегетативной дисфункцией во время события ухудшения СН у пациентов с ФВ ЛЖ>40% [30].

В свете аналогичных результатов исследования PARAGON-HF данные PARAGLIDE-HF обеспечивают дополнительную поддержку клинических преимуществ сакубитрила/валсартана у пациентов с СНунФВ/СНсФВ, особенно среди тех, у кого ФВ ЛЖ ниже нормы (ФВ ЛЖ<60%).

Объединенный анализ PARAGLIDE-HF и PARAGON-HF

Основной целью PARAGLIDE-HF стала оценка изменений уровней BNP, исследование не имело достаточной мощности для оценки клинических исходов. Более крупное исследование PARAGON-HF включало подгруппу пациентов с недавним ухудшением СН, подобных пациентам исследования PARAGLIDE-HF. Объединенный анализ PARAGLIDE-HF и PARAGON-HF являлся предварительно запланированным в статистическом анализе PARAGLIDE-HF для более полной оценки терапевтических эффектов сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистые и почечные исходы. В первичный анализ вошли 1088 пациентов: участники исследования PARAGLIDE-HF (n=466) и подгруппа исследования PARAGON-HF (n=622, пациенты, которые госпитализированы по поводу СН в течение 30 дней до рандомизации). Кроме того, проведен вторичный объединенный анализ, который включал всех участников двух исследований (n=5262).

Первичной конечной точкой анализа стала комбинация ухудшения СН (госпитализации по поводу СН и неотложные визиты по поводу ухудшения СН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичной конечной точкой являлась комбинированная конечная точка ухудшения функции почек для обоих исследований (достижение терминальной стадии почечной недостаточности, снижение СКФ≥50% по MDRD от исходного уровня или смерть от почечных причин). Кроме того, проведена оценка общего количества госпитализаций по поводу СН и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (первичная конечная точка исследования PARAGON-HF).

Первичная конечная точка. В первичном объединенном анализе пациентов с недавним ухудшением СН по сравнению с валсартаном сакубитрил/валсартан значительно снижал общее количество событий с ухудшением СН и сердечно-сосудистую смертность на 22% (27,5 события против 34,5 события на 100 пациенто-лет, n=1088, ОР 0,78, 95% ДИ 0,61–0,99; p=0,042). Для предотвращения одной первичной конечной точки необходимым являлось лечить сакубитрилом/валсартаном в течение года 14 пациентов, что говорит о высокой клинической эффективности препарата. Сакубитрил/валсартан также снижал риск госпитализации по поводу СН или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 24% (n=1088, ОР 0,76, 95% ДИ 0,60–0,97; p=0,029). Значимое снижение риска для первичной конечной точки также наблюдалось в объединенном анализе, включающем всех участников двух исследований (n=5262, ОР 0,86, 95% ДИ 0,75–0,98; p=0,027). В объединенном анализе всех участников двух исследований статистическая значимость достигнута к 9-му дню после рандомизации, однако польза от лечения оказалась выше у пациентов с ФВ ЛЖ≤60% (ОР 0,78, 95% ДИ 0,66–0,91) по сравнению с теми, у кого ФВ ЛЖ>60% (ОР 1,09, 95% ДИ 0,86–1,40; p_{для взаимодействия}=0,021). У пациентов с недавним ухудшением СН наибольший эффект от лечения наблюдался также при ФВ ЛЖ≤60%.

Вторичные конечные точки. Сакубитрил/валсартан ассоциировался с более низкими показателями почечной комбинированной конечной точки в первичном объединенном анализе (n=1088, ОР 0,67, 95% ДИ 0,43–1,05; p=0,080) и объединенном анализе всех участников (n=5262, ОР 0,60, 95% ДИ 0,44–0,83; p=0,002). В первичном объединенном анализе сакубитрил/валсартан снижал риск ухудшения функции почек, определяемого как повышение сывороточного креатинина ≥0,5 мг/дл и ухудшение СКФ≥25% (n=1088, ОШ 0,71, 95% ДИ 0,54–0,94; p=0,017). В объединенном анализе всех участников сакубитрил/валсартан имел более низкий риск ухудшения функции почек по сравнению с валсартаном (ОШ 0,72, 95% ДИ 0,63–0,82; p<0,001), но повышал риск симптоматической гипотензии (ОШ 1,50, 95% ДИ 1,31–1,72; p<0,001). Сакубитрил/валсартан статистически значимо снижал риск ухудшения СН и смерти от всех причин в первичном объединенном анализе (n=1088, ОР 0,77, 95% ДИ 0,61–0,97; p=0,028) и в объединенном анализе всех участников (n=5262, ОР 0,87, 95% ДИ 0,77–0,99; p=0,030) [31].

Объединенный анализ PARAGLIDE-HF и PARAGON-HF показывает эффективность раннего назначения сакубитрила/валсартана после эпизода обострения СН у пациентов с СНунФВ или СНсФВ. Объединенный анализ всех участников показал преимущества лечения сакубитрилом/валсартаном независимо от давности ухудшения СН. Бóльшая мощность позволила повысить точность и обосновать положительный эффект лечения сакубитрилом/валсартаном в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с СНунФВ или СНсФВ.

Клинический пример. Декомпенсация СНсФВ

Пациентка К. 72 лет госпитализирована c жалобами на прогрессирующую одышку, возникающую при повседневной деятельности. В течение недели у больной отмечаются ортопноэ, нарастание отеков нижних конечностей.

Анамнез заболевания: повышение артериального давления (АД) регистрируется с 50 лет с максимальными цифрами до 200/110 мм рт. ст. Длительное время гипотензивную терапию не принимала, чувствовала себя удовлетворительно. Около 5 лет страдает сахарным диабетом 2-го типа, принимает метформин по 850 мг 2 раза в день. В последние 3 года отмечает появление одышки, снижение толерантности к физическим нагрузкам, утомляемость, периодические отеки нижних конечностей. При компьютерной томографической ангиографии от 2021 г. гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий не выявлено. Тогда же выполнялась эхокардиография, выявлено увеличение левого предсердия (ЛП), давления наполнения ЛЖ, ФВ ЛЖ – 55%.

Постоянно принимает бисопролол 2,5 мг/сут, эналаприл 10 мг 2 раза в сутки, гидрохлортиазид 12,5 мг/сут, метформин 850 мг 2 раза в сутки.

Физикальное обследование: рост – 164 см, масса тела – 92 кг, индекс массы тела – 34 кг/м². Кожные покровы бледные, набухание яремных вен, симметричные отеки стоп и голеней до средней трети. АД – 160/98 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – ЧСС – 86 уд/мин. Дыхание ослабленное, влажные хрипы в нижних отделах. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона на легочной артерии. Живот мягкий, безболезненный, печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги.

Инструментальное и лабораторное обследование:

Электрокардиография – ритм синусовый, ЧСС – 65 уд/мин, отклонение электрической оси влево, вольтажные критерии гипертрофии ЛЖ, стрейн-синдром (косонисходящая депрессия ST и отрицательные Т в I, II, aVL, грудных отведениях); рис. 1.

 

Рис. 1. Электрокардиограмма пациентки К., 72 года. Ритм синусовый, ЧСС – 65 уд/мин, отклонение электрической оси влево, вольтажные критерии гипертрофии ЛЖ, стрейн-синдром (косонисходящая депрессия ST и отрицательные Т в I, II, aVL, грудных отведениях).

Fig. 1. ECG of patient K., 72 years old. Sinus rhythm, heart rate 65 bpm, left axis deviation, the voltage criteria for left ventricular hypertrophy, and strain pattern (downsloping ST depression and negative T wave at I, II, AVL, and precordial leads).

 

Рентгенография органов грудной клетки – признаки венозного застоя в легких 2-й степени.

Эхокардиография – увеличение размеров ЛП – 94 мл, гипертрофия ЛЖ (индекс массы миокарда ЛЖ 128 г/м²). Повышение давления наполнения ЛЖ (отношение Е/é ср – 16). Локальных нарушений сократимости не выявлено. ФВ ЛЖ – 54%. Признаки легочной гипертензии – сердечное давление в легочной артерии 40 мм рт. ст. (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациентка К., 72 года. Апикальная двухкамерная позиция, измерение объема ЛП.

Fig. 2. Patient K., 72 years old. Apical two-chamber position, left atrial volume measurement.

 

Офтальмолог – гипертоническая ангиопатия, Salus III.

При оценке лабораторных анализов обращает на себя внимание повышение концентрации NT-proBNP до 1254 пг/мл. Уровень креатинина составил 98 мкмоль/л, СКФ – 51 мл/мин/1,73 м², калий – 4,3 ммоль/л, глюкоза крови – 6,8 ммоль/л.

Диагноз: гипертоническая болезнь III стадии. АГ 3-й степени. Риск 4 (очень высокий). Гипертоническое сердце. Хроническая СНсФВ ЛЖ, функциональный класс III по NYHA. Хроническая болезнь почек 3а стадии. Сахарный диабет 2-го типа, легкая форма в стадии компенсации. Алиментарное ожирение 1-й степени.

Клиническая симптоматика пациентки обусловлена декомпенсацией СНсФВ ЛЖ. Учитывая наличие симптомов и признаков СН, ФВ ЛЖ>50%, объективных признаков структурных и функциональных аномалий сердца (диастолическая дисфункции ЛЖ, повышение давления наполнения ЛЖ), а также повышение уровня NT-proBNP, диагноз СНсФВ не вызывает сомнений. Диагноз ИБС исключен ранее в ходе обследования, развитие СН, вероятнее всего, обусловлено длительно протекающей и плохо контролируемой АГ. Учитывая декомпенсацию СН, начата активная мочегонная терапия – фуросемид 40 мг внутривенно, спиронолактон 100 мг/сут. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений назначена профилактическая доза эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки. При контрольной рентгенографии органов грудной клетки через 5 дней нарушения легочной гемодинамики регрессировали. В рамках госпитализации с целью улучшения прогноза заболевания принято решение о назначении сакубитрила/валсартана. Ранее пациентка находилась на терапии эналаприлом 20 мг/сут, поэтому перед назначением сакубитрила/валсартана соблюден период вымывания не менее 36 ч после отмены эналаприла. Учитывая нарушение функции почек, стартовая доза сакубитрила/валсартана составляла 50 мг (25,7 мг + 25,3 мг) 2 раза в день. На фоне лечения достигнута компенсация СН, пациентка выписана из стационара на терапии:

Через 2 нед после назначения сакубитрила/валсартана уровень креатинина – 102 мкмоль/л, СКФ – 49 мл/мин/1,73 м², калий – 4,5 ммоль/л. АД – 140/84 мм рт. ст., ЧСС – 72 уд/мин. Отмечает уменьшение одышки, увеличение толерантности к физическим нагрузкам. Доза сакубитрила/валсартана увеличена до 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в день.

Повторный визит через 2 нед: уровень креатинина 108 мкмоль/л, СКФ – 46 мл/мин/1,73 м², калий – 4,4 ммоль/л. АД – 132/80 мм рт. ст., ЧСС – 70 уд/мин. Данных за ухудшение СН при осмотре не выявлено. Доза сакубитрила/валсартана увеличена до целевой – 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в день.

Повторный визит через 2 нед: уровень креатинина 101 мкмоль/л, СКФ – 50 мл/мин/1,73 м², калий – 4,3 ммоль/л, отмечено снижение уровня NT-proBNP до 735 пг/мл (исходный уровень NT-proBNP – 1254 пг/мл). АД – 124/76 мм рт. ст., ЧСС – 72 уд/мин. При осмотре признаков задержки жидкости не выявлено, доза торасемида уменьшена до 5 мг/сут. Пациентке рекомендовано продолжение терапии с периодическими визитами к специалисту. Контроль лабораторных показателей каждые 4 мес.

Практическое применение сакубитрила/валсартана

Показаниями для назначения сакубитрила/валсартана являются СН и эссенциальная АГ¹. Пациентам с СНунФВ или СНсФВ с эпизодом декомпенсации СН назначение сакубитрила/валсартана возможно во время госпитализации, после стабилизации состояния. В исследовании PARAGLIDE-HF стабилизацию состояния определяли как САД≥100 мм рт. ст., отсутствие увеличения дозы внутривенных диуретиков, отсутствие внутривенных вазодилататоров в течение последних 6 ч, отсутствие инотропной поддержки в течение последних 24 ч [28].

Для минимизации риска ангионевротического отека необходимо обеспечить период вымывания не менее 36 ч после отмены терапии иАПФ. Перед началом лечения необходима оценка функции почек и уровня электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) сакубитрил/валсартан может применяться с осторожностью. Противопоказаниями к применению сакубитрила/валсартана являются ангионевротический отек в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или БРА, нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью), билиарный цирроз и холестаз, беременность/риск беременности и период грудного вскармливания, возраст младше 18 лет* [2, 3].

Рекомендуемая начальная доза сакубитрила/валсартана составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. У пациентов, которые ранее не принимали иАПФ/БРА или принимали данные препараты в низкой дозе, а также у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) стартовая доза сакубитрила/валсартана составляет 50 мг (25,7 мг + 25,3 мг) 2 раза в день. Целевая доза сакубитрила/валсартана – 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в день. Титрация (удвоение дозы) препарата проводится под контролем переносимости с интервалом не менее 2 нед. Необходимо стремиться к целевой дозе препарата, если это невозможно, то к максимально переносимой дозе. Контроль уровня калия, креатинина показан через 1–2 нед после начала лечения/повышения дозы препарата, далее каждые 4 мес¹ [2, 3].

Бессимптомное снижение АД обычно не требует изменения терапии. Головокружение, предобморочные состояния являются частым явлением и нередко проходят со временем. Необходимо пересмотреть потребность в других вазодилататорах и по возможности уменьшить дозу или прекратить их прием, исключить устранимые причины возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемию). Если нет признаков задержки жидкости, возможно уменьшение дозы диуретиков [3].

Некоторое повышение уровня мочевины, креатинина и калия, как и для других препаратов, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, возможно после назначения сакубитрила/валсартана. Если увеличение небольшое и бессимптомное, никаких действий не требуется. При значительном повышении уровня креатинина или калия, которое сохраняется при коррекции дозы сопутствующих препаратов, дозу сакубитрила/валсартана следует уменьшить и повторно оценить биохимический анализ крови через 1–2 нед. Для повышения безопасности лечения необходимо избегать пищевые добавки, содержащие калий (например, пищевая соль с добавлением калия), калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), препараты, содержащие калий, нефротоксические препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, триметоприм, сульфаметоксазол + триметоприм)¹ [2, 3].

Заключение

Объединенный анализ PARAGLIDE-HF и PARAGON-HF показал снижение риска госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых и почечных осложнений при применении сакубитрила/валсартана у пациентов с СНунФВ или СНсФВ. Наибольшая польза наблюдалась у пациентов с ФВ ЛЖ ниже нормы (ФВ ЛЖ<60%). Сакубитрил/валсартан эффективен как у пациентов со стабильным течением СН, так и у больных после недавней декомпенсации.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work

 

¹Общая характеристика лекарственного препарата Юперио® РУ ЛП-№(002132)-(РГ-RU) от 07.04.2023. Режим доступа: 131-02001_Uperio_SmPC_0002_v2_final.pdf (novartis.com). Ссылка активна на 01.09.2023.

About the authors

Igor V. Zhirov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

Medicorum Scientiarum Doctor, Investigator Princeps Department of Morborum Myocardialium et Cordis Defectus, Professor Department of Cardiologiae

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia V. Safronova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6624-3804

Candidatus Scientiarum Medical, Junior Investigator, Department of Myocardial Morborum et Cordis Defectus

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Tereshchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: izhirov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Department myocardial diseases and heart failure

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files