Clinical effectiveness and pharmacokinetics of gliflozin from the point of view of individual genetic characteristics: A review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

A review of publications devoted to the analysis of genetic polymorphisms and features of the functioning of genes that affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) is presented. Objective of the study was to reveal information about genes whose polymorphism may affect the effectiveness of SGLT2i. The review was carried out in accordance with the PRISMA 2020 recommendations, the search for publications was carried out in the PubMed databases (including Medline), Web of Science, as well as Russian scientific electronic libraries eLIBRARY.RU from 1993 to 2022. Polymorphisms in the structure of several genes (SLC5A2, UGT1A9, ABCB1, PNPLA3) have been described that may affect the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated by diseases such as chronic heart failure, chronic kidney disease, or non-alcoholic fatty liver disease. The information found on the genetic features of the development of the effects of SGLT2i is limited to a description of the differences in their pharmacokinetics. The relevance of currently available pharmacogenetic studies is largely constrained by small sample sizes.

Full Text

Список сокращений

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

ОНП – однонуклеотидный полиморфизм

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

PDFF (proton density fat fraction) – протонная плотность печени

P-gp (P-glycoprotein) – P-гликопротеин

SGLT2i (sodium-glucose transport proteins 2 inhibitors) – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium-glucose transport proteins 2 inhibitors – SGLT2i) являются дополнением к пероральным антидиабетическим препаратам, назначаемым врачами во всем мире в качестве средств второго ряда [1]. Однако в последних опубликованных российских клинических рекомендациях по лечению сахарного диабета 2-го типа (СД 2) у взрослых применение SGLT2i приоритетно при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Преимуществами считаются снижение массы тела, артериального давления, нефропротективное действие, что уменьшает прогрессирование данных заболеваний [2]. В последнее время появляется все больше доказательств того, что эффективность и безопасность этого класса лекарств могут зависеть от генетической изменчивости.

В гомеостазе глюкозы в организме участвуют два класса переносчиков – облегченные транспортеры и активные транспортеры (SGLT) [3]. На сегодняшний день известно 13 типов котранспортеров семейства SGLT, наиболее подробно из которых изучены первые два, SGLT1 и SGLT2, имеющие различные функциональные особенности [4].

Глифлозины ингибируют SGLT2i, который отвечает за реабсорбцию глюкозы из проксимальных канальцев почек, что приводит к глюкозурии [5]. Препараты не вызывают гипогликемии, поскольку действуют независимо от инсулина [6]. Наиболее распространенными побочными эффектами являются инфекции мочевыводящих путей [7]. Важно отметить, что SGLT2i проявляет клинически значимый нефропротективный эффект не только у пациентов с СД 2 и хронической болезнью почек, но и у людей без диабета [8].

Цель работы – обзор исследований, освещающих генетические полиморфизмы, которые оказывают влияние на фармакокинетику и метаболический ответ на лечение SGLT2i.

Обзор проводили в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020, публикации искали в базах данных PubMed (включая Medline), Web of Science, а также российской научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU за период 1993–2022 гг.

Проанализированы данные полиморфизмов генов SLC5A2, UGT1A9, ABCB1, PNPLA3 и их связь с СД 2 и действием SGLT2i.

Ген SLC5A2 картирован в 16p11.2. Кодирует члена семейства котранспортеров глюкозы и натрия, которые представляют собой натрий-зависимые транспортные белки, участвующие в реабсорбции глюкозы в почках. Несколько редких мутаций этого гена приводят к семейной почечной глюкозурии [9]. Таким образом, варианты в SLC5A представляют собой многообещающую цель для фармакогенетического тестирования.

В исследовании H. Zimdahl и соавт. (2017 г.) показано, что ни один из однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) SLC5A2 (rs9934336, rs9924771, rs3813008 и rs3116150) существенно не влиял на метаболические характеристики, такие как жировые отложения, резистентность к инсулину, высвобождение инсулина, гликированный гемоглобин, глюкоза плазмы или систолическое артериальное давление у пациентов с СД 2. Только один ОНП, rs3116150, показал номинальную связь с уровнем глюкозы плазмы и артериального давления. Кроме того, не наблюдалось значимого влияния ОНП, протестированных в фармакогенетическом исследовании, на ответ на лечение эмпаглифлозином в дозах 10 и 25 мг в отношении гликированного гемоглобина, уровня глюкозы натощак, массы тела или артериального давления [10].

Авторы предполагают, что возможная активация SGLT1, по крайней мере частично, может компенсировать дефекты SGLT2, ограничивающие экскрецию глюкозы почками. Кроме того, не проводились измерения суточной экскреции глюкозы с мочой, а это является наиболее чувствительным методом оценки фармакодинамических эффектов ОНП гена SLC5A2. Единственным протестированным SGLT2i был эмпаглифлозин, и неизвестно, ограничиваются ли эти негативные наблюдения эмпаглифлозином или их можно отнести к классовому эффекту.

В другом исследовании немецкие ученые выявили связь ОНП гена SLC5A2 (rs9934336) с регуляцией гомеостаза глюкозы у пациентов без диабета, что может способствовать дальнейшим фармакогеномным изысканиям для выяснения эффективности лечения SGLT2i [11]. Экспрессия SGLT2 не ограничивается почками, но также обнаруживается в глюкагон-секретирующих α-клетках островков поджелудочной железы человека, и, возможно, ингибирование SGLT2 запускает высвобождение глюкагона из α-клеток посредством активации АТФ-зависимых калиевых каналов [12]. A. Ordelheide и соавт. (2017 г.) проанализировали, связаны ли общие генетические вариации в гене SLC5A2 человека с концентрациями циркулирующего глюкагона натощак и с уменьшением уровня глюкозы. Однако статистически значимых доказательств роли гена SLC5A2 в регуляции высвобождения глюкагона натощак или при нагрузке глюкозой не выявлено [13].

Ген UGT1A9. Глюкуронирование является преимущественным путем метаболизма препаратов группы SGLT2i. Фермент UGT1A9 превращает небольшие липофильные молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и лекарства, в водорастворимые, выводимые из организма метаболиты. Ген UGT1A9 кодируется кластером генов UGT1A на хромосоме 2q37 человека. Этот сложный локус продуцирует девять уникальных ферментов (UGT1A1, UGT1A3-10) с разными N-концами и идентичными C-концами посредством совместного использования экзонов и альтернативного сплайсинга. Каждый белок содержит уникальный альтернативный экзон 1, который кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором [14].

M. Naagaard и соавт. (2022 г.) исследовали влияние полиморфизмов гена UGT1A9 на клиренс дапаглифлозина. Анализ показал, что средние геометрические отношения клиренса дапаглифлозина для всех изученных полиморфизмов UGT1A9 (rs2011404, rs1105880, rs6759892, rs7577677 и rs4148323) находились в пределах значений UGT1A9 дикого типа. Следовательно, изученные полиморфизмы UGT1A9 не оказывали клинически значимого влияния на клиренс дапаглифлозина [15].

Канаглифлозин также метаболизируется UGT1A9 и UGT2B4 в неактивные глюкурониды. Исследования in vitro показали, что варианты гена UGT1A9 приводят к изменению ферментативной активности UGT [16]. Небольшое исследование, основанное на клинических испытаниях фазы 1, подтвердило роль генов UGT в метаболизме канаглифлозина, при этом более высокие уровни канаглифлозина в плазме наблюдались у носителей генотипа UGT2B4*2 по сравнению с неносителями [17]. Однако из-за малого числа людей с этим вариантом гена у больных СД 2 результаты могут не иметь достаточного клинического значения.

Ген ABCB1 расположен на хромосоме 7q21.12 и кодирует P-гликопротеин (P-gp), также называемый АТФ-связывающим кассетным переносчиком B1 или белком множественной лекарственной устойчивости 1. P-gp представляет собой транспортный белок, экспрессируемый в мембранах нескольких тканей, в том числе толстой и тонкой кишки, поджелудочной железы и желчных протоков, гематоэнцефалического барьера и тканей проксимальных канальцев почек. На апикальных поверхностях энтероцитов кишечника или желчных протоков и клеток почечных канальцев P-gp выполняет экскреторную функцию [18]. Дапаглифлозин, используемый при лечении СД 2, является субстратом P-gp.

ОНП ABCB1, кодирующего P-gp, широко изучались, поскольку они влияют на системные концентрации некоторых лекарств. Среди этих ОНП наиболее хорошо изучены C1236T (rs1128503) в экзоне 12, G2677T/A (rs2032582) в экзоне 21 и C3435T (rs1045642) в экзоне 26 [19].

Ученые из Кореи изучали влияние ОНП гена ABCB1 на показатели фармакокинетики ситаглиптина и дапаглифлозина у здоровых людей. В большинстве случаев статистически значимой связи между ОНП ABCB1 и фармакокинетическими параметрами ситаглиптина и дапаглифлозина не обнаружено. Однако у гомозиготных субъектов 3435 TT (rs1045642) основные фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация в плазме (Сmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дапаглифлозина, были выше, чем у субъектов CT и CC [20]. Авторы подчеркивают, что исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, большинство лекарств метаболизируется несколькими путями. Дапаглифлозин в основном метаболизируется UGT1A9, но и другие ферменты, например семейство цитохромов (CYP), также участвуют в процессе его элиминации [21]. Следовательно, эти дополнительные пути могут быть искажающими факторами, которые мешают анализу взаимосвязи P-gp и фармакокинетики дапаглифлозина. Во-вторых, экспрессия P-gp может варьироваться в зависимости от пола и расы [22]. Для решения этих проблем необходимы дальнейшие исследования.

Ген PNPLA3 экспрессируется в печени и жировой ткани и опосредует гидролиз триацилглицерина. Вариант PNPLA3 идентифицирован как фактор риска стеатогепатита [23]. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у лиц с СД 2 составляет примерно 75%, а рекомендуемое лечение предполагает снижение веса и физические упражнения [24]. На сегодняшний день нет завершенных плацебо-контролируемых исследований влияния SGLT2i на содержание жира в печени и биомаркеры повреждения гепатоцитов у лиц с СД 2 и НАЖБП, но некоторые результаты свидетельствуют о положительных эффектах [25].

В 12-недельном рандомизированном клиническом исследовании изучали влияние комбинации дапаглифлозина и n-3-карбоновых кислот на жировую фракцию протонной плотности печени (proton density fat fraction – PDFF) у людей с СД 2 и НАЖБП. Комбинированная терапия и монотерапия каждым из препаратов приводили к существенному снижению содержания жира в печени по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, обнаружено значительное взаимодействие между полиморфизмом PNPLA3 I148M и влиянием лечения на PDFF печени. ОНП в гене PNPLA3 rs738409 определен у 80 участников, которые дали информированное согласие на генетическое тестирование [26].

Ранее сообщалось, что генетический вариант PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) увеличивает содержание жира в печени и риск развития стеатогепатита [27], поэтому участников с наиболее распространенным генотипом – C/C (n=47) сравнивали с лицами с генотипами C/G (n=30) и G/G (n=3). Исходный уровень PDFF печени оказался ниже у лиц с PNPLA3 (rs738409) генотипа СС, чем у пациентов с генотипами CG и GG.

В ответ на комбинированную терапию дапаглифлозином и n-3-карбоновыми кислотами относительное снижение PDFF печени оказалось больше у лиц с генотипами CG и GG, чем у лиц с СС. Относительное изменение PDFF после монотерапии дапаглифлозином отличалось от такового при комбинированной терапии. Предполагается, что одним из механизмов воздействия дапаглифлозина на содержание жира в печени является изменение активности стеароил-КоА-десатуразы-1 – ключевого фермента в метаболизме жирных кислот [27].

Заключение

На сегодняшний день существует малое количество данных о том, что генетическое разнообразие популяции вносит вклад в особенности индивидуального ответа на терапию SGLT2i. Актуальность доступных фармакогенетических исследований в значительной степени сдерживается небольшими размерами выборки и ограниченной статистической обработкой. Однако очевидно, что дальнейшие фармакогенетические исследования необходимы для персонализированной терапии СД 2.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

×

About the authors

Evgenya L. Golovina

Siberian State Medical University

Author for correspondence.
Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6132-9617

канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Olga E. Vaizova

Siberian State Medical University

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4083-976X

д-р мед. наук, проф., проф. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Marina V. Meleshko

Siberian State Medical University

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8405-5655

канд. биол. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Iuliia G. Samoilova

Siberian State Medical University

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-4842

д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Daria V. Podchinenova

Siberian State Medical University

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6212-4568

канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Anastasiia A. Borozinets

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0009-0008-4980-1489

студентка 5-го курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

Mariia V. Matveeva

Siberian State Medical University

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9966-6686

д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Russian Federation, Tomsk

Dmitry A. Kudlay

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Research Center – Institute of Immunology

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), вед. науч. сотр. лаб. персонализированной медицины и молекулярной иммунологии №71 ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”»

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Imamovic Kadric S, Kulo Cesic A, Dujic T. Pharmacogenetics of new classes of antidiabetic drugs. Bosn J Basic Med Sci. 2021;21(6):659-71. doi: 10.17305/bjbms.2021.5646
  2. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации по лечению сахарного диабета 2 типа у взрослых. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2. Ссылка активна на 30.04.2023 [Rossiiskaia assotsiatsiia endokrinologov. Klinicheskie rekomendatsii po lecheniiu sakharnogo diabeta 2 tipa u vzroslykh. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2. Accessed: 30.04.2023 (in Russian)].
  3. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev. 2011;91(2):733-94. doi: 10.1152/physrev.00055.2009
  4. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Попов С.И. Ингибиторы SGLT2 и почки: механизмы и основные эффекты у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2020;23(5):475-91 [Salukhov VV, Khalimov YuS, Shustov SB, Popov SI. SGLT2 inhibitors and kidneys: mechanisms and main effects in diabetes mellitus patients. Diabetes Mellitus. 2020;23(5):475-91 (in Russian)]. doi: 10.14341/DM12123
  5. Garcia-Ropero A, Badimon JJ, Santos-Gallego CG. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of SGLT2 inhibitors for type 2 diabetes mellitus: the latest developments. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018;14(12):1287-302. doi: 10.1080/17425255.2018.1551877
  6. Lupsa BC, Inzucchi SE. Use of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes: weighing the risks and benefits. Diabetologia. 2018;61(10):2118-25. doi: 10.1007/s00125-018-4663-6
  7. Scheen AJ. An update on the safety of SGLT2 inhibitors. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(4):295-311. doi: 10.1080/14740338.2019.1602116
  8. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816
  9. Wells RG, Mohandas TK, Hediger MA. Localization of the Na+/glucose cotransporter gene SGLT2 to human chromosome 16 close to the centromere. Genomics. 1993;17(3):787-9. doi: 10.1006/geno.1993.1411
  10. Zimdahl H, Haupt A, Brendel M, et al. Influence of common polymorphisms in the SLC5A2 gene on metabolic traits in subjects at increased risk of diabetes and on response to empagliflozin treatment in patients with diabetes. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(4):135-42. doi: 10.1097/FPC.0000000000000268
  11. Enigk U, Breitfeld J, Schleinitz D, et al. Role of genetic variation in the human sodium-glucose cotransporter 2 gene (SGLT2) in glucose homeostasis. Pharmacogenomics. 2011;12(8):1119-26. doi: 10.2217/pgs.11.69
  12. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015;21(5):512-7. doi: 10.1038/nm.3828
  13. Ordelheide AM, Böhm A, Kempe-Teufel D, et al. Common variation in the sodium/glucose cotransporter 2 gene SLC5A2 does neither affect fasting nor glucose-suppressed plasma glucagon concentrations. PLoS One. 2017;12(5):e0177148. doi: 10.1371/journal.pone.0177148
  14. Gong QH, Cho JW, Huang T, et al. Thirteen UDPglucuronosyltransferase genes are encoded at the human UGT1 gene complex locus. Pharmacogenetics. 2001;11(4):357-68. doi: 10.1097/00008571-200106000-00011
  15. Naagaard MD, Chang R, Någård M, et al. Common UGT1A9 polymorphisms do not have a clinically meaningful impact on the apparent oral clearance of dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(4):1942-6. doi: 10.1111/bcp.15117
  16. Hoeben E, De Winter W, Neyens M, et al. Population Pharmacokinetic Modeling of Canagliflozin in Healthy Volunteers and Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet. 2016;55(2):209-23. doi: 10.1007/s40262-015-0307-x
  17. Francke S, Mamidi RN, Solanki B, et al. In vitro metabolism of canagliflozin in human liver, kidney, intestine microsomes, and recombinant uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGT) and the effect of genetic variability of UGT enzymes on the pharmacokinetics of canagliflozin in humans. J Clin Pharmacol. 2015;55(9):1061-72. doi: 10.1002/jcph.506
  18. Hodges LM, Markova SM, Chinn LW, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152-61. doi: 10.1097/FPC.0b013e3283385a1c
  19. Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:285-307. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.140233
  20. Hwang JG, Jeong SI, Kim YK, et al. Common ABCB1 SNP, C3435T could affect systemic exposure of dapagliflozin in healthy subject. Transl Clin Pharmacol. 2022;30(4):212-25. doi: 10.12793/tcp.2022.30.e23
  21. Obermeier M, Yao M, Khanna A, et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin (BMS-512148), a potent sodium-glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans. Drug Metab Dispos. 2010;38(3):405-14. doi: 10.1124/dmd.109.029165
  22. Haufroid V, Mourad M, Van Kerckhove V, et al. The effect of CYP3A5 and MDR1 (ABCB1) polymorphisms on cyclosporine and tacrolimus dose requirements and trough blood levels in stable renal transplant patients. Pharmacogenetics. 2004;14(3):147-54. doi: 10.1097/00008571-200403000-00002
  23. Mitsche MA, Hobbs HH, Cohen JC. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 promotes transfer of essential fatty acids from triglycerides to phospholipids in hepatic lipid droplets. J Biol Chem. 2018;293(18):6958-68. doi: 10.1074/jbc.RA118.002333
  24. Adams LA, Anstee QM, Tilg H, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 2017;66(6):1138-53. doi: 10.1136/gutjnl-2017-313884
  25. Sumida Y, Seko Y, Yoneda M; Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD). Novel antidiabetic medications for non-alcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus. Hepatol Res. 2017;47(4):266-80. doi: 10.1111/hepr.12856
  26. Eriksson JW, Lundkvist P, Jansson PA, et al. Effects of dapagliflozin and n-3 carboxylic acids on non-alcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes: a double-blind randomised placebo-controlled study. Diabetologia. 2018;61(9):1923-34. doi: 10.1007/s00125-018-4675-2
  27. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461-5. doi: 10.1038/ng.257

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies