Клиническая эффективность и фармакокинетика глифлозинов с точки зрения индивидуальных генетических особенностей

Полный текст

Список сокращений

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

ОНП – однонуклеотидный полиморфизм

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

PDFF (proton density fat fraction) – протонная плотность печени

P-gp (P-glycoprotein) – P-гликопротеин

SGLT2i (sodium-glucose transport proteins 2 inhibitors) – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium-glucose transport proteins 2 inhibitors – SGLT2i) являются дополнением к пероральным антидиабетическим препаратам, назначаемым врачами во всем мире в качестве средств второго ряда [1]. Однако в последних опубликованных российских клинических рекомендациях по лечению сахарного диабета 2-го типа (СД 2) у взрослых применение SGLT2i приоритетно при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Преимуществами считаются снижение массы тела, артериального давления, нефропротективное действие, что уменьшает прогрессирование данных заболеваний [2]. В последнее время появляется все больше доказательств того, что эффективность и безопасность этого класса лекарств могут зависеть от генетической изменчивости.

В гомеостазе глюкозы в организме участвуют два класса переносчиков – облегченные транспортеры и активные транспортеры (SGLT) [3]. На сегодняшний день известно 13 типов котранспортеров семейства SGLT, наиболее подробно из которых изучены первые два, SGLT1 и SGLT2, имеющие различные функциональные особенности [4].

Глифлозины ингибируют SGLT2i, который отвечает за реабсорбцию глюкозы из проксимальных канальцев почек, что приводит к глюкозурии [5]. Препараты не вызывают гипогликемии, поскольку действуют независимо от инсулина [6]. Наиболее распространенными побочными эффектами являются инфекции мочевыводящих путей [7]. Важно отметить, что SGLT2i проявляет клинически значимый нефропротективный эффект не только у пациентов с СД 2 и хронической болезнью почек, но и у людей без диабета [8].

Цель работы – обзор исследований, освещающих генетические полиморфизмы, которые оказывают влияние на фармакокинетику и метаболический ответ на лечение SGLT2i.

Обзор проводили в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020, публикации искали в базах данных PubMed (включая Medline), Web of Science, а также российской научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU за период 1993–2022 гг.

Проанализированы данные полиморфизмов генов SLC5A2, UGT1A9, ABCB1, PNPLA3 и их связь с СД 2 и действием SGLT2i.

Ген SLC5A2 картирован в 16p11.2. Кодирует члена семейства котранспортеров глюкозы и натрия, которые представляют собой натрий-зависимые транспортные белки, участвующие в реабсорбции глюкозы в почках. Несколько редких мутаций этого гена приводят к семейной почечной глюкозурии [9]. Таким образом, варианты в SLC5A представляют собой многообещающую цель для фармакогенетического тестирования.

В исследовании H. Zimdahl и соавт. (2017 г.) показано, что ни один из однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) SLC5A2 (rs9934336, rs9924771, rs3813008 и rs3116150) существенно не влиял на метаболические характеристики, такие как жировые отложения, резистентность к инсулину, высвобождение инсулина, гликированный гемоглобин, глюкоза плазмы или систолическое артериальное давление у пациентов с СД 2. Только один ОНП, rs3116150, показал номинальную связь с уровнем глюкозы плазмы и артериального давления. Кроме того, не наблюдалось значимого влияния ОНП, протестированных в фармакогенетическом исследовании, на ответ на лечение эмпаглифлозином в дозах 10 и 25 мг в отношении гликированного гемоглобина, уровня глюкозы натощак, массы тела или артериального давления [10].

Авторы предполагают, что возможная активация SGLT1, по крайней мере частично, может компенсировать дефекты SGLT2, ограничивающие экскрецию глюкозы почками. Кроме того, не проводились измерения суточной экскреции глюкозы с мочой, а это является наиболее чувствительным методом оценки фармакодинамических эффектов ОНП гена SLC5A2. Единственным протестированным SGLT2i был эмпаглифлозин, и неизвестно, ограничиваются ли эти негативные наблюдения эмпаглифлозином или их можно отнести к классовому эффекту.

В другом исследовании немецкие ученые выявили связь ОНП гена SLC5A2 (rs9934336) с регуляцией гомеостаза глюкозы у пациентов без диабета, что может способствовать дальнейшим фармакогеномным изысканиям для выяснения эффективности лечения SGLT2i [11]. Экспрессия SGLT2 не ограничивается почками, но также обнаруживается в глюкагон-секретирующих α-клетках островков поджелудочной железы человека, и, возможно, ингибирование SGLT2 запускает высвобождение глюкагона из α-клеток посредством активации АТФ-зависимых калиевых каналов [12]. A. Ordelheide и соавт. (2017 г.) проанализировали, связаны ли общие генетические вариации в гене SLC5A2 человека с концентрациями циркулирующего глюкагона натощак и с уменьшением уровня глюкозы. Однако статистически значимых доказательств роли гена SLC5A2 в регуляции высвобождения глюкагона натощак или при нагрузке глюкозой не выявлено [13].

Ген UGT1A9. Глюкуронирование является преимущественным путем метаболизма препаратов группы SGLT2i. Фермент UGT1A9 превращает небольшие липофильные молекулы, такие как стероиды, билирубин, гормоны и лекарства, в водорастворимые, выводимые из организма метаболиты. Ген UGT1A9 кодируется кластером генов UGT1A на хромосоме 2q37 человека. Этот сложный локус продуцирует девять уникальных ферментов (UGT1A1, UGT1A3-10) с разными N-концами и идентичными C-концами посредством совместного использования экзонов и альтернативного сплайсинга. Каждый белок содержит уникальный альтернативный экзон 1, который кодирует сайт связывания субстрата и регулируется собственным промотором [14].

M. Naagaard и соавт. (2022 г.) исследовали влияние полиморфизмов гена UGT1A9 на клиренс дапаглифлозина. Анализ показал, что средние геометрические отношения клиренса дапаглифлозина для всех изученных полиморфизмов UGT1A9 (rs2011404, rs1105880, rs6759892, rs7577677 и rs4148323) находились в пределах значений UGT1A9 дикого типа. Следовательно, изученные полиморфизмы UGT1A9 не оказывали клинически значимого влияния на клиренс дапаглифлозина [15].

Канаглифлозин также метаболизируется UGT1A9 и UGT2B4 в неактивные глюкурониды. Исследования in vitro показали, что варианты гена UGT1A9 приводят к изменению ферментативной активности UGT [16]. Небольшое исследование, основанное на клинических испытаниях фазы 1, подтвердило роль генов UGT в метаболизме канаглифлозина, при этом более высокие уровни канаглифлозина в плазме наблюдались у носителей генотипа UGT2B4*2 по сравнению с неносителями [17]. Однако из-за малого числа людей с этим вариантом гена у больных СД 2 результаты могут не иметь достаточного клинического значения.

Ген ABCB1 расположен на хромосоме 7q21.12 и кодирует P-гликопротеин (P-gp), также называемый АТФ-связывающим кассетным переносчиком B1 или белком множественной лекарственной устойчивости 1. P-gp представляет собой транспортный белок, экспрессируемый в мембранах нескольких тканей, в том числе толстой и тонкой кишки, поджелудочной железы и желчных протоков, гематоэнцефалического барьера и тканей проксимальных канальцев почек. На апикальных поверхностях энтероцитов кишечника или желчных протоков и клеток почечных канальцев P-gp выполняет экскреторную функцию [18]. Дапаглифлозин, используемый при лечении СД 2, является субстратом P-gp.

ОНП ABCB1, кодирующего P-gp, широко изучались, поскольку они влияют на системные концентрации некоторых лекарств. Среди этих ОНП наиболее хорошо изучены C1236T (rs1128503) в экзоне 12, G2677T/A (rs2032582) в экзоне 21 и C3435T (rs1045642) в экзоне 26 [19].

Ученые из Кореи изучали влияние ОНП гена ABCB1 на показатели фармакокинетики ситаглиптина и дапаглифлозина у здоровых людей. В большинстве случаев статистически значимой связи между ОНП ABCB1 и фармакокинетическими параметрами ситаглиптина и дапаглифлозина не обнаружено. Однако у гомозиготных субъектов 3435 TT (rs1045642) основные фармакокинетические параметры, такие как максимальная концентрация в плазме (С_max) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дапаглифлозина, были выше, чем у субъектов CT и CC [20]. Авторы подчеркивают, что исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, большинство лекарств метаболизируется несколькими путями. Дапаглифлозин в основном метаболизируется UGT1A9, но и другие ферменты, например семейство цитохромов (CYP), также участвуют в процессе его элиминации [21]. Следовательно, эти дополнительные пути могут быть искажающими факторами, которые мешают анализу взаимосвязи P-gp и фармакокинетики дапаглифлозина. Во-вторых, экспрессия P-gp может варьироваться в зависимости от пола и расы [22]. Для решения этих проблем необходимы дальнейшие исследования.

Ген PNPLA3 экспрессируется в печени и жировой ткани и опосредует гидролиз триацилглицерина. Вариант PNPLA3 идентифицирован как фактор риска стеатогепатита [23]. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у лиц с СД 2 составляет примерно 75%, а рекомендуемое лечение предполагает снижение веса и физические упражнения [24]. На сегодняшний день нет завершенных плацебо-контролируемых исследований влияния SGLT2i на содержание жира в печени и биомаркеры повреждения гепатоцитов у лиц с СД 2 и НАЖБП, но некоторые результаты свидетельствуют о положительных эффектах [25].

В 12-недельном рандомизированном клиническом исследовании изучали влияние комбинации дапаглифлозина и n-3-карбоновых кислот на жировую фракцию протонной плотности печени (proton density fat fraction – PDFF) у людей с СД 2 и НАЖБП. Комбинированная терапия и монотерапия каждым из препаратов приводили к существенному снижению содержания жира в печени по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, обнаружено значительное взаимодействие между полиморфизмом PNPLA3 I148M и влиянием лечения на PDFF печени. ОНП в гене PNPLA3 rs738409 определен у 80 участников, которые дали информированное согласие на генетическое тестирование [26].

Ранее сообщалось, что генетический вариант PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) увеличивает содержание жира в печени и риск развития стеатогепатита [27], поэтому участников с наиболее распространенным генотипом – C/C (n=47) сравнивали с лицами с генотипами C/G (n=30) и G/G (n=3). Исходный уровень PDFF печени оказался ниже у лиц с PNPLA3 (rs738409) генотипа СС, чем у пациентов с генотипами CG и GG.

В ответ на комбинированную терапию дапаглифлозином и n-3-карбоновыми кислотами относительное снижение PDFF печени оказалось больше у лиц с генотипами CG и GG, чем у лиц с СС. Относительное изменение PDFF после монотерапии дапаглифлозином отличалось от такового при комбинированной терапии. Предполагается, что одним из механизмов воздействия дапаглифлозина на содержание жира в печени является изменение активности стеароил-КоА-десатуразы-1 – ключевого фермента в метаболизме жирных кислот [27].

Заключение

На сегодняшний день существует малое количество данных о том, что генетическое разнообразие популяции вносит вклад в особенности индивидуального ответа на терапию SGLT2i. Актуальность доступных фармакогенетических исследований в значительной степени сдерживается небольшими размерами выборки и ограниченной статистической обработкой. Однако очевидно, что дальнейшие фармакогенетические исследования необходимы для персонализированной терапии СД 2.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Евгения Леонидовна Головина

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6132-9617

канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Ольга Евгеньевна Ваизова

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4083-976X

д-р мед. наук, проф., проф. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Марина Владимировна Мелешко

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8405-5655

канд. биол. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Юлия Геннадьевна Самойлова

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-4842

д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Дарья Васильевна Подчиненова

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6212-4568

канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Анастасия Антоновна Борозинец

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0009-0008-4980-1489

студентка 5-го курса Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва

Мария Владимировна Матвеева

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9966-6686

д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ

Россия, Томск

Дмитрий Анатольевич Кудлай

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБУ «Государственный научный центр “Институт иммунологии”» ФМБА России

Email: golovina.el@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), вед. науч. сотр. лаб. персонализированной медицины и молекулярной иммунологии №71 ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”»

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы