Diseases of the gastrointestinal tract in the context of COVID-19 infection: present and future challenges: A review

Full Text

Список сокращений

АБС – абдоминальный болевой синдром

АПФ-2 – ангиотензинпревращающий фермент 2

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

СРК – синдром раздраженного кишечника

ФД – функциональная диарея

COVID-19 – коронавирусное заболевание – 2019

ENS (enteric nervous system) – кишечная нервная система

FGID (functional gastrointestinal disorders) – функциональные желудочно-кишечные расстройства

Пандемия COVID-19 характеризуется не только респираторными проявлениями, но и способностью вызывать широкий спектр заболеваний, начиная от легких и заканчивая тяжелыми осложнениями, вплоть до летального исхода [1]. Среди всех внелегочных проявлений особого внимания заслуживает симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из-за частого поражения и возможного неблагоприятного исхода. Вовлечение ЖКТ, проявляющееся симптомами анорексии, диареи, рвоты, тошноты, боли в животе и/или желудочно-кишечного кровотечения, встречается с частотой до 50%, даже при отсутствии респираторных проявлений [2]. Приводятся данные о манифестации инфекции COVID-19 с клинических проявлений со стороны органов пищеварения с отсроченным респираторным синдромом [3]. В серии из более 20 тыс. госпитализированных пациентов в Великобритании основными симптомами COVID-19 стали респираторные (71,6%), за которыми следовали кишечные (тошнота, боль в животе, рвота и диарея – 29%) [4].

Этиопатогенетические механизмы воздействия на пищеварительный тракт инфекции SARS-CoV-2

Пищеварительный тракт сообщается с внешним миром напрямую подобно дыхательным путям. Следовательно, SARS-CoV-2 имеет возможность проникать в ЖКТ и вызывать прямое цитопатическое действие за счет локальной репликации. Несмотря на доминирующий путь заражения SARS-CoV-2 – через дыхательные пути, все больше данных свидетельствует о том, что SARS-CoV-2 может также передаваться фекально-оральным путем [5]. Доказательства инфицирования ЖКТ SARS-CoV-2 также получены путем выделения вирусной РНК из эпителиальных клеток пищевода, желудка, кишечника [6]. SARS-CoV-2 проникает в клетки хозяина посредством взаимодействия белка вирусного шипа (S) с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) человека и обильно экспрессируется в эпителии тонкой кишки и легких. Поэтому нарушение функции эпителиальных клеток может происходить за счет прямого цитотоксического эффекта, расстройства процессов регуляции АПФ-2 с участием мембраносвязанной сериновой протеазы 2 (TMMPRSS2), дисрегуляции иммунных ответов, инициирующих и пролонгирующих повреждение эндотелиальных клеток, воспаление, дисбактериоз, тромбоз и фиброз тканей.

Возможно прямое действие инфекции SARS-CoV-2 на кишечные и афферентные нервы, что инициирует воспаление и способствует секреторной, моторной дисфункции и клинической манифестации заболеваний со стороны пищеварительного тракта [7]. АПФ-2-экспрессирующие клетки способны производить медиаторы воспаления, которые приводят к активации клеток иммунной системы с последующей гиперпродукцией таких цитокинов, как интерлейкины 2, 6, 17 и фактор некроза опухоли α, которые опосредуют местные и системные проявления COVID-19 [8]. Сродство SARS-CoV-2 к ЖКТ подчеркивается тем фактом, что от 10 до 20% пациентов с COVID-19 испытывают диарею в качестве первого симптома заболевания [9]. В работе из США приводятся данные, что у 48 пациентов из 206 с COVID-19 наблюдались только гастроэнтерологические симптомы без признаков системного или респираторного поражения [10]. Основываясь на существующих знаниях, можно прийти к заключению, что энтероциты, пораженные SARS-CoV-2, инициируют дисбиоз кишечника, дисфункцию подвздошной и толстой кишки, что впоследствии приводит к различным клиническим проявлениям ЖКТ, наблюдаемым у пациентов с COVID-19.

В литературе приводятся данные о том, что кишечная нервная система (enteric nervous system – ENS) может выступать в качестве возможного пути проникновения SARS-CoV-2. Так, морфологические исследования образцов тонкого и толстого кишечника, сосудистого сплетения и прилежащей паренхимы головного мозга, полученные при вскрытии у пациентов с COVID-19, подтверждают нейроинвазию SARS-CoV-2 через ENS [11].

Диарея у больных COVID-19

Диарея считается самым распространенным признаком поражения органов пищеварения у пациентов с COVID-19 с частотой встречаемости от 2 до 49,5% [12]. Для объяснения возникновения диареи у пациентов с COVID-19 выдвинуты различные этиопатогенетические гипотезы, включая потерю способности энтероцитов к абсорбции, наличие микроскопических воспалительных повреждений слизистой оболочки ЖКТ и нарушение функции АПФ-2, который играет ведущую роль в поддержании гомеостаза кишечника [13]. У пациентов с диареей определяется высокий уровень фекального кальпротектина и серотонина в слизистой оболочке кишечника, что позволяет предположить, что воспаление слизистой оболочки кишечника является одним из наиболее важных механизмов возникновения диареи.

В большинстве случаев диарея протекает в легкой форме с манифестацией в течение первых суток после начала заболевания и продолжается от 1 до 14 дней (в среднем 4,1±2,5 дня). Частота диареи может достигать 9 раз в сутки в виде водянистого стула у каждого 3-го пациента [3].

S. Luo и соавт. [14] приводят данные, что у 16% пациентов имелись симптомы со стороны ЖКТ при полном отсутствии респираторных (иногда диарея в качестве единственного симптома), в то время как у большинства из них (96%) при компьютерной томографии определялись легочные инфильтраты. Особого внимания заслуживают данные D. Fang и соавт. [3], которые свидетельствуют об увеличении частоты возникновения новой диареи у 22,2% пациентов, а после приема противовирусных препаратов (осельтамивир, лопинавир, хлорохина фосфат, ремдесивир) – до 55,2%. В литературе приводятся данные, что у 24,2% пациентов с COVID-19, получавших макролиды, фторхинолоны и цефалоспорины, развивается диарея [15].

В настоящее время нет убедительных данных об эффективности противодиарейных препаратов у больных COVID-19, но адекватная регидратация, прием пробиотиков и мониторинг электролитов необходимо проводить у всех пациентов с диареей [16].

Повреждение пищевода и желудка при COVID-19

Тошнота относится к острым проявлениям COVID-19, что дает основание отнести данный симптом к первым признакам инфекции SARS-CoV-2 [2]. В настоящее время нет никаких специфических симптомов со стороны пищевода, связанных с SARS-CoV-2, за исключением изжоги. E. Price предполагает, что кислый pH способен инактивировать коронавирусы, в связи с чем кишечные проявления носят более выраженный характер, чем пищеводные и желудочные [17].

Анорексия – один из наиболее частых симптомов у пациентов с COVID-19, в основном связанный не только с поражением верхнего этажа пищеварительного тракта, но и с системным воспалением [18].

Абдоминальный болевой синдром у больных COVID-19

Боль и дискомфорт в животе характеризуют наличие абдоминального болевого синдрома (АБС) и его частую ассоциацию с тромбозом. Он возникает обычно при ишемии или тромботическом повреждении кишечника, его гипоперфузии, при наличии воспаления слизистой кишечника и ENS.

Патологический механизм при острой мезентериальной ишемии включает в себя прямую инвазию вируса в ткань кишечника с последующей экспрессией АПФ-2 на энтероцитах; проникновение вирусов в эндотелиальные клетки с исходом в диффузное эндотелиальное воспаление; увеличение прокоагулянтных факторов (фактор VIII, фактор фон Виллебранда и фибриноген); вирус-индуцированный цитокиновый шторм, приводящий к активации коагуляции и фибринолиза [19].

Совокупная распространенность боли в животе составляет от 3,6 до 5,3% у пациентов из разных стран мира [20]. В ряде случаев АБС может предшествовать рес- пираторным симптомам или являться единственным проявлением COVID-19. Боль в животе признана клиническим предиктором более тяжелого заболевания на основании ее возможной связи с повышенной репликацией вируса в кишечнике и высокой вирусной нагрузкой. L. Norsa и соавт. [21] рекомендуют всегда подозревать наличие ишемии кишечника у пациентов с COVID-19 с выраженным АБС, поскольку это осложнение значительно увеличивает вероятность летального исхода [22].

Макрососудистый артериальный/венозный тромбоз зарегистрирован почти у 1/2 пациентов с COVID-19 с ишемией кишечника. Общая летальность среди пациентов с COVID-19 с ишемией ЖКТ и рентгенологически очевидной тромботической окклюзией брыжейки ретроспективно составляет от 38,7 до 40% [23]. B. Singh и соавт. [24] верифицировано 13 случаев острой мезентериальной ишемии у пациентов с COVID-19. Боль в животе, тошнота и рвота оказались основными симптомами этих пациентов. Диагноз острой мезентериальной ишемии установлен с помощью компьютерной томографии с контрастным усилением. В связи с этим всегда следует рассмотреть возможность оперативной оценки состояния сосудов брюшной полости у пациентов с COVID-19, при наличии абдоминальных симптомов у пациентов с повышенным уровнем D-димера. Раннее лечение тромбоза низкомолекулярным гепарином может существенно снизить неблагоприятный исход заболевания [25].

Дисбиоз при COVID-19

Микробиоте кишечника принадлежит важная роль в возникновении и течении COVID-19, поскольку она является составной частью местного иммунитета, противодействующей вирусной инвазии. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с COVID-19 изменение микробиоты происходит за счет роста условно-патогенных микроорганизмов и истощения полезных комменсалов, что и определяет тяжесть течения заболевания [26]. Состав микробиоты кишечника может влиять на индуцированное SARS-CoV-2 производство воспалительных цитокинов и, следовательно, инициировать цитокиновый шторм [26].

Любое изменение в составе кишечной флоры влияет на дыхательные пути через общую слизистую иммунную систему, и наоборот, любое повреждение дыхательных путей оказывает воздействие на пищеварительный тракт через иммунную регуляцию. Этот эффект известен как «ось "кишечник–легкие"» [27]. В связи с этим становится понятным, что многие респираторные инфекции часто сопровождают симптомы ЖКТ и наоборот [28]. При этом резидентные врожденные лимфоидные клетки кишечника могут перемещаться в легкие под действием воспалительного стимула [28, 29].

Пост-COVID-19 гастроэнтерологический синдром

Всемирная организация здравоохранения формулирует пост-COVID-19-синдром следующим образом: «состояние после COVID-19 возникает у лиц с вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в анамнезе, обычно через 3 мес от начала заболевания COVID-19» [30]. Национальный институт здравоохранения и передового опыта Соединенного Королевства полагает, что пост-COVID-19-синдром включает «признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, совместимой с COVID-19», продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативными диагнозами» [31]. В литературе приводятся данные, что почти все участники исследования без синдрома пост-COVID-19 охвачены вакцинацией или частично (только одной дозой), или полностью (двумя дозами) [32].

Важным источником продолжающегося воспаления при длительном COVID может выступать кишечник с пролонгированным выделением фекального SARS-CoV-2 [33] на протяжении нескольких месяцев и лет (табл. 1) [34].

 

Таблица 1. Предлагаемые варианты описания длительного COVID [34]

Table 1. Suggested variants for long term COVID description [34]

Термин	Описание
«Долгий COVID» (Long COVID)	Длительное заболевание COVID-19, характеризующееся циклическим, прогрессирующим и многофазным течением
«Длительный COVID-19» (Long-hauler COVID-19) «Лонг-COVID» (Long-COVID) «Хронический синдром COVID» (Chronic COVID syndrome)	Симптомы мультиорганного поражения, сохраняющиеся в течение нескольких месяцев после острого COVID-19
«Длительный COVID-19» (Long-haul COVID) «COVID с длинным хвостом» (Long-tail COVID)	Симптомы сохраняются более 100 дней
«Долгий COVID» Long COVID	Симптомы сохраняются более 2 мес
«Поздние последствия инфекции SARS-CoV-2» (Late sequelae of SARS-CoV-2 infection) «Длительный COVID-19» (Long-haulers) «Лонг-COVID» (Long-COVID)	Симптомы сохраняются более 4 нед после первоначальной инфекции или постановки диагноза
«Пост-острый COVID-19 синдром» (Post-acute COVID-19 syndrome)	Симптомы сохраняются более 4 нед с момента появления
«Острые пост-COVID-симптомы» (Acute post-COVID symptoms)	Симптомы сохраняются в течение 5–12 нед
«Длительные пост-COVID-симптомы» (Long post-COVID symptoms)	Симптомы сохраняются в течение 12–24 нед
«Персистирующие пост-COVID-симптомы» (Persistent post-COVID symptoms)	Симптомы сохраняются более 24 нед
«Пост-острый COVID-19» (Post-acute COVID-19) «Продолжающийся симптоматический COVID-19» (On-going symptomatic COVID-19)	Симптомы сохраняются в течение 1–3 мес с момента появления
«Хронический COVID-19» (Chronic COVID-19) «Долгий COVID» (Long COVID) «Пост-COVID-19 синдром» (Post-COVID-19 syndrome)	Симптомы сохраняются более 3 мес с момента появления

 

Желудочно-кишечные инфекции нередко выступают в качестве фактора риска манифестации функциональных желудочно-кишечных расстройств (functional gastrointestinal disorders – FGID) и внекишечных расстройств. Ось «кишечник–мозг» может быть путем SARS-CoV-2 для проникновения в центральную нервную систему через кишечные и вагусные афференты и иммунологическую активацию ENS. Нейроинвазия SARS-CoV-2 стимулирует высвобождение серотонина и обеспечивает альтернативный центральный механизм для манифестации симптомов ЖКТ [35]. Появление новых психотичес- ких симптомов у некоторых пациентов с COVID-19 [36] также указывает на синаптическую патологию, возникающую в областях мозга, связанную с исполнительными функциями. В связи с полученными данными на этом этапе развития гастроэнтерологии FGID в настоящее время переименованы в расстройство взаимодействия кишечника и головного мозга [37].

Учитывая способность SARS-CoV-2 инфицировать ЖКТ, приводя к повреждению тканей и воспалению, а также на основе широкого использования антибиотиков у пациентов с COVID-19 кажется разумным предположить, что эта комбинация приведет к волне пост-COVID-19 – FGID, включая синдром раздраженного кишечника (СРК). Следующие факторы подтверждают эту гипотезу: во-первых, средняя продолжительность течения COVID-19 составляет около 12 дней, что гипотетически увеличивает риск постинфекционного СРК более чем в 10 раз; во-вторых, COVID-19 связан с психологическими нарушениями, включая тревогу и депрессию, которые могут способствовать развитию FGID [38].

Предполагаемые патофизиологические механизмы, лежащие в основе долговременной дисфункции кишечника и появления симптомов после инфекции ЖКТ SARS-CoV-2, могут включать сохранение дисбиоза кишечника после перенесенного COVID-19, что в свою очередь может способствовать поддержанию хронического минимального воспаления кишечника, повышенной проницаемости и мальабсорбции желчных кислот [34, 38].

У пациентов с COVID-19 отмечается более высокая вероятность развития хронического заболевания кишечника, диспептических проявлений в течение первых 3 мес наблюдения, СРК (особенно СРК с диареей), функциональной диареи – ФД (обычно постпрандиальный дистресс-синдром) и перекрытия СРК-ФД в течение 6 мес наблюдения по сравнению со здоровыми лицами [37]. Пациенты с клиническими проявлениями COVID-19 имели больший риск развития указанных состояний, чем бессимптомные пациенты. Наличие симптомов со стороны ЖКТ во время COVID-19 связано с более высокой частотой развития FGID. У пациентов с симптомами СРК, ФД и СРК-ФД чаще диагностировался синдром перекрытия, чем у бессимптомных пациентов с COVID-19 (7,8, 3,7 и 3% против 1,7, 0 и 0% соответственно). При этом диарея и рвота являются двумя определяющими параметрами для PI-FGID после острой желудочно-кишечной инфекции [39].

В крупном китайском когортном исследовании представлены данные о 5% пациентах с симптомами диареи или рвоты спустя 6 мес после заражения SARS-CoV-2 [40]. В другом ретроспективном исследовании через 90 дней после заражения потеря аппетита, тошнота, кислотный рефлюкс и диарея встречались соответственно у 24, 18, 18 и 15% пациентов [41].

Исследования, проведенные в Италии, показывают, что боль/дискомфорт в животе, диарея/недержание и симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни сохраняются в течение длительного времени после заражения SARS-CoV-2, но с очень низкой степенью тяжести [42]. С другой стороны, вероятность диареи увеличивалась более чем в 2 раза через 5 мес после заражения, а осложнения со стороны ЖКТ – особенно у пациентов с диареей во время острой фазы. Независимо от того, сохранялись ли легкие желудочно-кишечные симптомы и диарея после заражения SARS-CoV-2, предыдущие исследования постинфекционного СРК после вирусных инфекций показали отсутствие повышенного риска возникновения СРК через 6 мес после вспышки [43]. В то же время сохраняется повышенный риск развития СРК через 12 мес после перенесенной норовирусной инфекции [44].

Заключение

COVID-19 может оказывать прямое влияние на ЖКТ и выступать в качестве основного или дополнительного фактора в патогенезе многих заболеваний органов пищеварения. Особенности передачи данной инфекции фекально-оральным путем диктуют необходимость детализации роли микробиоты кишечника в возникновении и прогрессировании заболевания; определения долгосрочных последствий перенесенной инфекции SARS-CoV-2 для органов пищеварения, связи между выраженностью желудочно-кишечных симптомов в исходе COVID-19 и эффективностью проводимой терапии. Кроме того, сама пандемия и меры изоляции могут привести к серьезным изменениям в социальном поведении и медицинской помощи, которые могут повлиять на пациентов с заболеваниями пищеварительной системы.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по учебной работе

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Osadchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0485-6802

д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files