Rheumatoid factor: study history and concept evolution

Full Text

Список сокращений

 

Многие фундаментальные открытия, сделанные в медицине, нередко становились результатом удачного стечения обстоятельств или простой наблюдательности исследователя. Одним из ярких тому примеров по праву следует считать открытие ревматоидного фактора (РФ), ставшего первым лабораторным признаком ревматоидного артрита (РА) и первым серологическим маркером в ревматологии в целом [1].

 

Рис. 1. Э. Волер, норвежский бактериолог и иммунолог.

Fig. 1. Е. Waaler, Norwegian bacteriologist and immunologist.

 

Первое описание РФ связано с именем норвежского врача Э. Волера (E. Waaler) (рис. 1), который в 1937 в период своей рутинной лабораторной практики с реакцией Вассермана обратил внимание на неожиданный результат теста у больного РА, сыворотка которого при взаимодействии с бараньими эритроцитами, сенсибилизированными кроличьей антисывороткой, вызывала их агглютинацию [2]. Реакция Вассермана представляет собой разновидность реакции связывания комплемента, где в качестве реагентов выступают кардиолипиновый антиген (экстракт бычьего сердца), сыворотка испытуемого, комплемент и индикаторная система, состоящая из эритроцитов барана и гемолитической сыворотки. К тому времени реакция Вассермана использовалась для скрининга сифилиса уже около 30 лет и подобные артефакты у больных РА наверняка могли наблюдать многие врачи, лаборанты, учитывая относительно высокую распространенность данного заболевания. Тем не менее Волер оказался первым, кто придал этому значение и доказал, что агглютинация бараньих эритроцитов не зависела от присутствия кардиолипинового антигена и комплемента, но была связана с присутствием в сыворотке больного особого агглютинирующего фактора (АФ), предположительно принадлежащего фракции глобулинов.

Дальнейшее изучение этого феномена при РА показало, что фактор, активирующий агглютинацию бараньих эритроцитов, выявляется у 35% больных [3], о чем было доложено на 3 Международном конгрессе по микробиологии, прошедшем в Нью-Йорке в 1939 К сожалению, ориентируясь на невысокую частоту ассоциации АФ с РА (35%), Волер сделал поспешный вывод об отсутствии у метода какой-либо диагностической ценности [3], в результате чего на его сообщение не было обращено должного внимания.

Возможно, относительно низкая частота выявления АФ, по данным Волера, была связана с большой гетерогенностью группы обследованных им больных, куда в силу некорректной дифференциальной диагностики могли войти пациенты, страдающие серонегативными спондилоартритами [2]. К сожалению, Вторая мировая война и фашистская оккупация Норвегии в 1940 не позволили Волеру продолжить изучение АФ при РА. В конечном итоге результаты его прогрессивных работ остались незамеченными для мирового медицинского сообщества и были преданы временному забвению.

 

Рис. 2. Роуз, американский бактериолог.

Fig. 2. Н.М. Rose, American bacteriologist.

 

«Второе дыхание» тема изучения РФ обрела в 1948 г., спустя 12 лет после его первого описания, благодаря работам американского ученого Роуза (H. Rose) (рис. 2), который в то время активно занимался диагностикой риккетсиозов с использованием реакции связывания комплемента. В январе 1948 события в лаборатории Роуза разворачивались по сходному сценарию: его величество случай распорядился так, что сотрудница лаборатории , занимавшаяся постановкой реакции, страдала РА. Работая с инфицированным материалом, она заразилась риккетсиозом и при исследовании своей сыворотки на антитела к риккетсиям неожиданно обнаружила ее способность вызывать агглютинацию сенсибилизированных бараньих эритроцитов [3]. О необычной находке было доложено Роузу, и после серии экспериментов с сыворотками больных РА установлено, что неизвестный АФ присутствовал у большинства пациентов с активной формой болезни [3]. В мае 1948 Роуз и соавт. сообщили о значимой ассоциации РА с АФ [4], что вскоре было подтверждено другими авторами [5–7].

Уже в 1957 реакция агглютинации бараньих эритроцитов в модификации Роуза вошла в перечень первых диагностических критериев РА [8], разработанных Американской ассоциацией ревматизма (старое название – Американская коллегия ревматологов), а при пересмотре этих критериев в 1958 впервые использован термин «ревматоидный фактор» [9]. С этого времени термин прочно закрепился в литературе, а метод его выявления с использованием сенсибилизированных бараньих эритроцитов стал широко использоваться в клинической практике, получив эпоним реакции Волера–Роуза. Примечательно, что Волер и Роуз никогда не встречались друг с другом для обсуждения результатов своих исследований, хотя Волер дважды пытался навестить Роуза, будучи в Нью-Йорке в 1953 и 1964 [2].

В дальнейшем для выявления РФ стали использовать более чувствительную модификацию реакции Волера– Роуза – латекс-тест, в котором вместо бараньих эритроцитов применялись сенсибилизированные иммуноглобулином (Ig)G человека частицы латекса [10]. Обе реакции оценивали наиболее высокое разведение сыворотки (титр), вызывающее видимую агглютинацию, и относились к полуколичественным методам оценки уровня РФ.

В конце 1950-х годов появились первые работы, пролившие свет на природу РФ и молекулярные механизмы реакций, лежащих в основе лабораторных методов его выявления. Так, установлено, что РФ представляет собой аутоантитело к γ-глобулину [11], которое реагирует с Fc-фрагментом IgG человека [12]. Кроме этого, показано, что в большинстве случаев РФ представлен Ig класса IgM, реже – антителами других классов [13].

В последующие десятилетия совершенствовались лабораторные методы выявления РФ, появились более точные, количественные методы оценки его уровня: нефелометрия, турбидиметрия, а также твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), результаты которых выражаются в международных единицах (МЕ/мл) [14]. Иммуноферментный анализ, в отличие от других, позволяет идентифицировать изотипы РФ (IgM/IgG/IgA) [15], что представляется важным, поскольку именно РФ класса IgM считают классическим и рекомендуют использовать в настоящее время в качестве лабораторного маркера РА [16].

За прошедшие 80 с лишним лет частота выявления и клиническое значение РФ при РА хорошо изучены. По данным разных авторов, РФ выявляется у 60–80% больных РА [17] и имеет не только диагностическую, но и большую прогностическую значимость. Высокие титры РФ ассоциируются с более агрессивным течением болезни, более высоким риском структурных повреждений суставов и внесуставных системных проявлений [17]. Представляют интерес данные о том, что субклиническая продукция РФ может наблюдаться за много лет до клинической манифестации болезни [18].

Вместе с тем специфичность РФ в настоящее время считается недостаточно высокой в силу его частого обнаружения при многих других заболеваниях, имеющих разную этиологию. Так, высокий уровень РФ закономерно наблюдается при болезни Шегрена и смешанной криоглобулинемии, в то время как относительно низкие титры РФ могут присутствовать при целом ряде ревматических болезней, а также заболеваниях инфекционного генеза [19]. Кроме этого, РФ в низких титрах выявляется у 5% здоровых людей молодого возраста и у 10–25% лиц старше 70 лет, не имеющих явных признаков аутоиммунной патологии [19]. Показано, что у здоровых лиц РФ, как правило, представлен низкоаффинными полиреактивными антителами класса IgM [19], которые вырабатываются поликлональными В-лимфоцитами в ответ на их транзиторную стимуляцию различными антигенами, в частности бактериальным липополисахаридом и вирусами [19]. Предполагается, что в подобных ситуациях продукция РФ может выполнять защитную функцию, способствуя более эффективной элиминации иммунных комплексов [19].

Заключение

Спустя 80 лет после своего открытия РФ остается важным серологическим маркером РА, который по-прежнему широко используется в диагностике этого заболевания и является одним из его важных прогностических инструментов. Тем не менее важно помнить, что гиперпродукция РФ ассоциируется не только с РА, но и с широким кругом других заболеваний различной этиологии, что может создавать известные трудности при проведении дифференциальной диагностики, особенно в случае наличия в клинической картине болезни суставного синдрома. Накопленный к настоящему времени опыт может свидетельствовать о том, что наличие РФ в сыворотке крови может отражать не только патологические, но и саногенетические процессы, что, по-видимому, определяется спецификой и интенсивностью этиологических факторов, проводящих к его продукции, и требует вдумчивого подхода к интерпретации данного лабораторного феномена.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Sergei V. Guliaev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6138-4333

кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Leonid A. Strizhakov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2291-6453

доктор медицинских наук, проф. кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Moiseev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: guldoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640

член-кор. РАН, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой внутренних профессиональных болезней и ревматологии, директор клиники имени Е.М. Тареева

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files