The prevalence of newly diagnosed autoimmune diseases among patients with Graves’ disease and autoimmune polyglandular syndrome of adults

Full Text

АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АОА – антиовариальные антитела

АПС – аутоиммунные полигландулярные синдромы

БГ – болезнь Грейвса

ДИ – доверительный интервал

ОШ – отношение шансов

РФ – ревматоидный фактор

СД – сахарный диабет

ХНН – хроническая надпочечниковая недостаточность

AIRE – аутоиммунный регулятор

AGA – антитела к глиадину

Anti-tTG – антитела к тканевой трансглутаминазе

IAA – антитела к инсулину

IA2 – антитела к тирозинфосфатазе

ICA – антитела к β-клеткам поджелудочной железы

IF – антитела к внутреннему фактору Касла

GAD – антитела к глутаматдекарбоксилазе

PCA – антитела к париетальным клеткам желудка

ZnT8 – антитела к транспортеру цинка 8

21-ОН – 21-гидроксилаза

Введение

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой гетерогенную группу клинических состояний, характеризующихся функциональным нарушением множественных эндокринных желез, а также неэндокринных органов вследствие потери иммунной толерантности [1, 2].

АПС подразделяют на два основных подтипа – ювенальный АПС 1-го типа и АПС взрослых 2, 3, 4-го типов, которые различаются по возрасту проявления, характерным пат-тернам сочетаний заболеваний и различным типам наследования [2].

АПС взрослых характеризуется полигенным аутосомно-доминантным типом наследования, вследствие чего часто страдают члены семьи данных пациентов, в отличие от ювенального АПС 1-го типа, являющегося моногенным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванным мутацией в гене AIRE [3].

Распространенность АПС взрослых в популяции составляет в среднем 1:20 000, манифестация заболевания приходится на третью-четвертую декаду жизни с преобладанием женского пола по отношению к мужскому 3–4:1 [2].

Наиболее часто встречающейся комбинацией среди АПС взрослых является сочетание аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и сахарного диабета 1-го типа (СД 1) – АПС 3-го типа [4, 5].

Болезнь Грейвса (БГ), являясь как самостоятельным заболеванием, так и компонентом АПС взрослых, поражает примерно 1–1,5% населения в целом и потенциально может быть дебютным заболеванием в развитии АПС взрослых [6, 7].

В настоящее время в отечественной практике уделяется недостаточно внимания диагностике рисков развития компонентов АПС взрослых у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием – БГ и у пациентов с АПС 3-го типа при сочетании аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с эндокринными и неэндокринными аутоиммунными заболеваниями – СД 1, витилиго, алопецией, целиакией, аутоиммунным атрофическим гастритом, системной красной волчанкой и пр.

Цель исследования – оценить распространенность латентных форм АПС 2, 3-го типов у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием – БГ в славянской популяции путем проведения иммунологического обследования, сформировать группы риска развития АПС у данных пациентов с целью их дальнейшего наблюдения в клинической практике, а также определения целесообразности введения скрининг-обследования всех пациентов с БГ на наличие маркеров других аутоиммунных заболеваний – компонентов АПС.

Задача – определить частоту встречаемости аутоиммунных антител (Ат) к органам-мишеням, компонентам АПС 2, 3-го типов, у пациентов с БГ по сравнению с пациентами с манифестировавшими формами АПС взрослых и пациентами из группы контроля.

Материалы и методы

Проведено исследование по типу «случай–контроль». В ходе работы обследованы 94 пациента с БГ, 116 пациентов с АПС 2–4-го типов (АПС 2, 4-го типов – 45 пациентов, АПС 3-го типа – 71 пациент), среди них пациенты с СД 1 – 53 человека, без ранее диагностированного СД 1 – 63 пациента, 80 здоровых добровольцев из группы контроля. В группу пациентов с БГ включены пациенты без известных ранее манифестировавших аутоиммунных патологий, кроме диффузного токсического зоба, в возрасте 18–64 лет, из них женщины – 75,8%, мужчины – 24,2%.

В группу АПС 2–4-го типов вошли пациенты-славяне, имевшие различные комбинации эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, в возрасте 18–78 лет, из них женщины – 76,2%, мужчины – 23,8%.

В группу контроля включены здоровые пациенты-славяне без известных ранее аутоиммунных заболеваний эндокринного и неэндокринного генеза в возрасте от 21 года до 58 лет, из них женщины – 81,2%, мужчины – 18,9%.

Всем пациентам проведено иммунологическое исследование методом иммуноферментного анализа на предмет наличия антител – аутоиммунных маркеров потенциальных заболеваний – компонентов АПС – антител к 21-гидроксилазе (21-ОН), инсулину (IAA), антител к β-клеткам поджелудочной железы (ICA), к глутаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе (IA2), транспортеру цинка 8 (ZnT8), антител к глиадину (иммуноглобулин A + иммуноглобулин G) – AGA, тканевой трансглутаминазе (иммуноглобулин A + иммуноглобулин G) – Anti-tTG, антител к париетальным клеткам желудка (PCA), внутреннему фактору Касла (IF), ревматоидному фактору (РФ), антиовариальных антител (АОА) у женщин, исследование остаточной функции органов-мишеней.

Статистический анализ результатов проводился с помощью компьютерных программ Statistica 10 с использованием точного двустороннего критерия Фишера для оценки достоверности различий частоты встречаемости антител (р). Достоверными считались различия, для которых р<0,05. Степень ассоциации признака с заболеванием определялась величиной отношения шансов (ОШ). Дополнительно в каждом случае оценивалась статистическая значимость ОШ исходя из значений 95% доверительного интервала (ДИ). Прямая ассоциация признака с развитием заболевания устанавливалась при значении ОШ и 95% ДИ более 1, обратная ассоциация признака с заболеванием – при ОШ и 95% ДИ менее 1.

Результаты

Болезнь Грейвса в структуре заболеваемости обследованных пациентов из группы АПС взрослых представлена в 25% (n=29) случаев. АПС взрослых манифестировал с изолированного развития БГ в 10,4% всех случаев развития синдрома, а среди пациентов с диффузным токсическим зобом в составе АПС этот показатель составлял 41,4% случаев (p<0,001); ОШ 6,12 [2, 37–15, 82].

Средний возраст пациентов с изолированной формой БГ составляет 39 лет [29; 50], манифестация заболевания в среднем приходится на возраст 34 года [25; 45]. Медиана среднего возраста пациентов из группы АПС – 35,5 года [28, 5; 49], при этом манифестация БГ у пациентов с АПС взрослых приходится на возраст 28 лет [25; 41]. Средний возраст обследованных в группе контроля составляет 29 лет [25; 41]; рис. 1.

 

Рис. 1. Возраст обследуемых пациентов и возраст дебюта БГ при изолированной форме заболевания и в рамках АПС.

 

Эндокринная офтальмопатия у пациентов с изолированной формой БГ присутствовала в 29,8% случаев, у пациентов с БГ в составе АПС – в 20,7% случаев (p=0,64).

По результатам проведенного иммунологического исследования распространенность вновь выявленных антител – маркеров аутоиммунных заболеваний – компонентов АПС – в группе пациентов с БГ в общем составляет 54,2% всех обследованных, из них в 42,5% случаев одновременно выявлены маркеры двух и более аутоиммунных заболеваний. В группе пациентов с ранее манифестировавшим АПС взрослых новые потенциальные компоненты синдрома выявлены у 56% пациентов, из них маркеры двух и более заболеваний определялись в 30,7% случаев (p=0,88). Данные показатели достоверно выше таковых в группе контроля, где вновь выявленные антитела определялись в 25% случаев (р<0,001); ОШ 3,56; 95% ДИ 1,86–6,81 (р<0,001); ОШ 3,82; 95% ДИ 2,05–7,14 для БГ и АПС взрослых соответственно (см. таблицу).

 

Частота встречаемости вновь выявленных антител к органам-мишеням – компонентам АПС
	БГ (n=94)		АПС 2–4-го типов (n=116)		Контроль (n=80)
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Всего:	51	54,2	65	56	20	25
Ат к СД 1	19	20,2	19 (АПС без СД 1)	30,2	7	8,75
Из них:
2 Ат и более	3	15,8	4	21,05	–	–
IAA	6	27,3	4	17,4	1	14,3
ICA	4	18,1	7	30,4	1	14,3
IA2	6	27,3	4	17,4	1	14,3
GAD	6	27,3	7	30,4	4	57,1
ZnT8	–	–	1	4,4	–	–
Ат к 21-ОН	–	–	3 (АПС 3)	4,2	–	–
PCA	30	31,9	56	48,3	10	12,5
IF	5	5,4	5	4,3	1	1,25
AGA/Anti-tTG	27	28,7	42	36,2	8	10
Ат к РФ	3	3,1	3	2,6	2	2,5
АОА	–	–	–	–	–	–

 

Повышенный титр антител к 21-ОН среди пациентов с БГ и в группе контроля не обнаружен ни в одном случае. Частота встречаемости антител к 21-ОН при АПС 3-го типа составляла 4,2% (p=0,07), у пациентов с АПС 2 и 4-го типов антитела к 21-ОН выявлены в 91,6% случаев (p<0,001).

По данным обследования, клиническая манифестация первичной хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН) среди пациентов с БГ, у пациентов с АПС 3-го типа, в том числе с положительным титром антител, и в группе контроля не диагностирована. Уровень кортизола крови в утренние часы у этих групп пациентов находился в пределах референсных значений. В 3,2% случаев в группе пациентов с БГ отмечалось однократное повышение уровня кортизола крови, при проведении ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона данных за гиперкортицизм не выявлено.

Частота встречаемости аутоиммунных маркеров СД 1 (AA, ICA, IA2, GAD, ZnT8) в группе пациентов с БГ составляет 20,2%, что достоверно выше, чем в группе контроля, – 8,75% случаев (p<0,05); ОШ 2,64; 95% ДИ 1,05–6,66, и не отличается от частоты встречаемости вновь выявленных антител в группе пациентов с АПС взрослых без СД 1 – 30,2% случаев (p=0,18). Сочетание двух видов антител у одного пациента в группе с БГ выявлено в 15,8% случаев, в группе АПС взрослых без СД 1 – в 21,05% случаев (p=0,7).

В группе пациентов с БГ и АПС взрослых без СД 1 не выявлено статически значимых различий в частоте встречаемости антител к СД 1: IAA – 27,3 и 17,4% соответственно (р=0,49), ICA – 18,1 и 30,4% соответственно (р=0,49), IA2 – 27,3 и 17,4% соответственно (р=0,49), GAD – 27,5 и 30,4% соответственно (р=1,0), ZnT8 – 0 и 4,4% соответственно (р=1,0).

Клиническая манифестация СД 1/LADA среди пациентов с БГ не установлена: уровень глюкозы плазмы натощак, уровень гликированного гемоглобина в пределах референсных значений. Однократное повышение уровня глюкозы плазмы натощак среди пациентов с БГ выявлено у 1,06% (одного) пациента. По данным орального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы выявлено нарушение гликемии натощак, уровень аутоантител к СД 1 отрицательный, что на фоне наличия избыточной массы тела и возраста 60 лет может свидетельствовать о риске развития СД 2 у данного пациента.

Частота встречаемости PCA и IF – маркеров развития хронического атрофического аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии – у пациентов с изолированной БГ составляет 31,9 и 5,4% соответственно. IF у всех пациентов встречались в сочетании с РСА в 5,4% случаев. Распространенность вновь выявленных РСА в группе пациентов с АПС взрослых выше и составляет 48,3% (р=0,01); ОШ 1,99; 95% ДИ 1,18–3,51, IF – 4,3% (p=0,74). Сочетание двух видов антител выявлено также в 4,3% случаев. В группе контроля РСА обнаружены в 12,5% случаев (р<0,01; ОШ 3,28; 95% ДИ 1,49–7,24 для БГ и р<0,001; ОШ 6,53; 95% ДИ 3,07–13,9 для АПС взрослых соответственно). IF в группе контроля выявлены в 1,25% случаев, статистически достоверных различий в данных результатах не выявлено ни в одной из трех обследуемых групп (для группы АПС взрослых p=0,4; для группы пациентов с БГ p=0,21).

Среди пациентов с БГ с положительным титром к РСА/PCA+IF железодефицитная анемия выявлена в 54,2% случаев, В₁₂-дефицитная анемия – в 8,3% случаев; среди пациентов с АПС взрослых – в 53,8% (p=0,72) и 5,4% (p=0,2) случаев соответственно.

Эзофагогастродуоденоскопия с целью подтверждения хронического атрофического аутоиммунного гастрита в рамках исследования пациентам с повышенным титром РСА/PCA+IF не проводилась.

AGA и Anti-tTG – маркеры целиакии – у пациентов с БГ выявлены в 28,7% случаев, сочетание двух видов антител у одного пациента не зафиксировано. У пациентов с АПС взрослых AGA и Anti-tTG определяются в 36,2% случаев (p=0,3), из них в 14,3% выявлено сочетание двух видов антител у одного пациента (p=0,16). В группе контроля AGA положительны в 10% случаев, что достоверно ниже в сравнении с группой пациентов с БГ (р<0,01); ОШ 3,63; 95% ДИ 1,54–8,54 и группой пациентов с АПС взрослых (р<0,001); ОШ 5,11; 95% ДИ 2,24–11,63. Anti-tTG в группе контроля не обнаружены.

Антитела к ревматоидному фактору (РФ) – маркеры ревматоидного артрита – в группе пациентов с болезнью Грейвса выявлены в 3,1% случаев, в группе пациентов с АПС взрослых – в 2,6 % случаев, в группе контроля – в 2,5% (p=1).

Наличие АОА не выявлено ни в одной из групп пациентов (женщины из группы с БГ, АПС взрослых, группы контроля).

Наследственность по аутоиммунным заболеваниям эндокринной и неэндокринной природы у пациентов с манифестировавшим АПС взрослых отягощена в 56% случаев (из них в 16,9% случаев – ядерные семьи по наличию АПС 2, 3-го типов), что достоверно выше, чем в группе контроля, в которой наследственность отягощена в 5% случаев (p<0,001); ОШ 8,92; 95% ДИ 3,26–24,4.

Наследственность по аутоиммунным эндокринным и неэндокринным заболеваниям у пациентов с изолированной формой БГ отягощена в 38,3% случаев (из них 6,4% имеют родственников с АПС 2, 3-го типов), что также достоверно выше, чем в группе контроля (p<0,001); ОШ 4,34 95%, ДИ 1,56–12,1, однако ниже, чем в группе АПС взрослых (p=0,01); ОШ 2,05; 95% ДИ 1,18–3,57. Однако при наличии у пациентов с БГ рисков АПС 3-го типа – положительного титра антител к ранее не диагностированным аутоиммунным заболеваниям – доля отягощенной наследственности увеличивается до 57,5%, что достоверно выше общих показателей у пациентов в данной группе (p=0,05); ОШ 2,18; 95% ДИ 1,03–4,63 и не отличается от данных в группе АПС взрослых (p=1,0).

Резюме основного результата исследования. В данном исследовании рассчитана частота встречаемости вновь выявленных антител – маркеров эндокринных и неэндокринных аутоиммунных заболеваний у пациентов с БГ в славянской популяции, сформированы группы риска развития АПС взрослых.

Обсуждение

Одновременное развитие двух и более аутоиммунных заболеваний в рамках АПС взрослых происходит редко. Чаще АПС у взрослых вначале представляет собой изолированное эндокринное аутоиммунное заболевание. Клинические признаки компонентов АПС имеют тенденцию развиваться в определенной последовательности: СД 1 развивается в целом до аутоиммунного заболевания надпочечников, тогда как аутоиммунные заболевания щитовидной железы развиваются до, одновременно или после манифестации ХНН. Хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото чаще диагностируется одновременно или после манифестации ХНН, БГ чаще предшествует развитию болезни Аддисона [4, 8].

По данным M. Dittmar и соавт., БГ в качестве дебютного заболевания при АПС 2-го типа занимает второе место по частоте встречаемости (19,2% случаев) после СД 1 (48,3%), хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото и болезнь Аддисона встречаются еще реже (17,2 и 14,6% соответственно) [7].

По результатам проведенного исследования, БГ является дебютным заболеванием среди всех обследованных пациентов с АПС взрослых лишь в 10,4% случаев, однако при наличии БГ в составе синдрома этот показатель увеличивается до 41,4%.

На основании данных о вновь выявленных антителах – маркерах аутоиммунных заболеваний – можно судить, что риски развития АПС у пациентов с БГ сопоставимы с рисками развития новых компонентов синдрома среди пациентов с АПС и значимо выше таковых у здоровых пациентов из группы контроля (рис. 2).

 

Рис. 2. Риски развития новых аутоиммунных заболеваний у пациентов с БГ.

 

Манифестация новых ранее не выявленных эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунной природы среди пациентов с БГ в ходе исследования не выявлена. Однако частота встречаемости потенциальных форм эндокринных и неэндокринных аутоиммунных заболеваний – СД 1 и целиакии – у пациентов с БГ не отличается от показателей у пациентов с АПС взрослых и достоверно превышает частоту встречаемости новых аутоиммунных заболеваний по сравнению с группой контроля.

Риски развития первичной ХНН и в дальнейшем при ее манифестации – развития АПС 2-го типа выше в группе АПС 3-го типа и не выявлены в группах БГ и группе контроля, однако данные различия недостоверны, возможно, в силу небольшой выборки пациентов.

Риски развития хронического атрофического аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии у пациентов с БГ ниже по сравнению с таковыми у пациентов с АПС 2–4-го типов, однако значимо выше, чем в группе контроля.

АОА не выявлены ни в одной из обследованных групп, однако преждевременное истощение яичников диагностировано у женщин с АПС взрослых в 8% случаев, вследствие чего можно предполагать не только аутоиммунную природу нарушений, но и влияние коморбидной патологии на гипоталамо-гипофизарно-овариальную систему у пациентов с АПС.

Эндокринные и неэндокринные заболевания аутоиммунного генеза являются полиэтиологическими заболеваниями, на развитие которых оказывает влияние комбинация генетических факторов, эндогенных гормональных показателей и факторов внешней среды (экологическая обстановка, инфекции, стресс и вредные привычки). При этом семейный анамнез играет значительную роль в формировании аутоиммунных заболеваний – компонентов АПС взрослых [9].

В ряде крупных исследований подтверждено увеличение рисков развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ) у пациентов с отягощенным семейным анамнезом. Так, риск развития БГ увеличивался в 7 раз при наличии в семье родственников первой степени родства с АЗЩЖ, а риск развития аутоиммунного тиреоидита увеличивался у детей пациентов с АЗЩЖ в 32 и 21 раз у девочек и мальчиков соответственно [9].

Шведскими учеными проанализированы масштабные данные за 20 лет наблюдений за пациентами с БГ и их потомками. Относительные риски развития аутоиммунных заболеваний в семье значительно возрастали при обнаружении заболевания у двух и более потомков обследованных пациентов с БГ (стандартизированное отношение заболеваемости – от 5,04 при наличии аутоиммунного заболевания у одного ребенка до 310 при наличии заболевания у двух и более сиблингов). БГ ассоциирована с развитием порядка 19 эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза, включая болезнь Аддисона, СД 1, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, пернициозную анемию, миастению Гравис, полимиозит/дерматомиозит, дискоидную красную волчанку, склеродермию и др. [10].

В другом опубликованном шведскими учеными исследовании конкордантные семейные риски в отношении СД 1 выше в мультиплексных семьях, где выявлены два и более пробанда с аутоиммунными заболеваниями (SIRs – от 8,23 для потомков одного пациента с СД 1 до 39,22 в семьях с несколькими заболевшими). При этом СД 1 у потомков обследованных пациентов ассоциирован с 13 аутоиммунными заболеваниями у родителей, в том числе с болезнью Аддисона, целиакией, БГ, аутоиммунным тиреоидитом Хашимото, пернициозной анемией, первичным билиарным циррозом, ревматоидным артритом и др. [11].

В текущем исследовании также подтверждено, что наследственность, отягощенная по аутоиммунным эндокринным и неэндокринным заболеваниям, является дополнительным фактором риска развития АПС у пациентов с БГ.

В группе пациентов с БГ в общем показатели отягощенной наследственности несколько ниже, чем в группе пациентов с манифестировавшим АПС взрослых. Однако процент пациентов с БГ, имевших родственников первой линии родства с аутоиммунными заболеваниями, достоверно увеличивался при наличии у них вновь выявленных маркеров аутоиммунных заболеваний.

Высокая распространенность аутоиммунных заболеваний среди родственников пациентов с АПС, а также среди пациентов с БГ в сочетании с латентными формами еще не манифестировавших аутоиммунных заболеваний демонстрирует важность учета семейного анамнеза в прогнозировании развития эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунной природы, определения тактики ведения пациентов, а также учета формирования ядерных семей по АПС взрослых.

Ограничения исследования. Некоторым пациентам не удалось провести исследование антител в связи с различными причинами (отсутствие образцов крови, информированных согласий).

Заключение

На основании данных иммунологического исследования сформированы группы риска по развитию манифестных форм АПС взрослых: пациенты с одним аутоиммунным заболеванием (изолированная БГ) в сочетании с отягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям, в особенности при наличии родственников с АПС 2–4-го типов (риск возникновения ядерных семей по АПС), пациенты с латентными формами АПС, в особенности родственники пациентов из ядерных по АПС семей. Подтверждена целесообразность проведения регулярного скрининга (иммунологического обследования) на наличие новых аутоиммунных заболеваний – СД 1, пернициозной анемии, целиакии у этих групп пациентов. Также данный скрининг должен проводиться всем пациентам с уже манифестировавшими формами АПС взрослых на наличие новых компонентов синдрома.

Раннее выявление специфических аутоантител и латентной органоспецифической дисфункции призвано предупредить врачей о необходимости принять соответствующие меры для предотвращения развития жизнеугрожающих состояний при манифестации новых компонентов АПС.

About the authors

E. A. Troshina

Endocrinology Research Centre

Email: doc.Larina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8520-8702

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., зам. дир. Института клинической эндокринологии, рук. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

A. A. Larina

Endocrinology Research Centre; Medilux-TM

Author for correspondence.
Email: doc.Larina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0622-2141

внештат. науч. сотр. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», врач-эндокринолог ООО «Медилюкс-ТМ»

Russian Federation, Moscow

M. S. Sheremeta

Endocrinology Research Centre

Email: doc.Larina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3785-0335

к.м.н., зав. отд-нием радионуклидной терапии отд. радионуклидной диагностики и терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

N. M. Malisheva

Endocrinology Research Centre

Email: doc.Larina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7321-9052

к.б.н., вед. науч. сотр. отд-ния клин.-диагност. лаб. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files