Monoclonal gammapathy of renal significance (MGRS) at the current state: terminology, diagnosis and treatment

Cover Page

Abstract


In this article we discussed the current state of monoclonal gammapathy of renal significance (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance – MGRS) and revealed problems of B-cell clone secreting nephrotoxic monoclonal immunoglobulin identification. We followed 276 patients with monoclonal gammapathy including patients with non-amyloid nephropathy. The majority of patients had systemic AL-amyloidosis. We established better survival of the treated patients with systemic AL-amyloidosis in comparison with retrospective untreated cohort. We considered current treatment of patients with non-amyloid nephropathy and focused on the crucial role of multidisciplinary approach in management of these patients.


Full Text

АТ – антитела
БОЛЦ – болезнь отложения легких цепей
в/в – внутривенно
ГН – гломерулонефрит
ГСК – гемопоэтические стволовые клетки
ИФ – иммунофиксация
МГ – моноклональная гаммапатия
МКГН – мезангиокапиллярный гломерулонефрит
ММ – множественная миелома
ХГН – хронический гломерулонефрит
ЭФ – электрофорез
ASCT – аутологичные гемопоэтические стволовые клетки
FLC – свободные легкие цепи
HCV криоГН – ассоциированный с HCV-инфекцией криоглобулинемический гломерулонефрит
Ig – иммуноглобулин
IKMG (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group) – Международная группа по изучению почек и моноклональной гаммапатии
LC – легкие цепи
MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) – моноклональная гаммапатия ренального значения
mIg – моноклональный иммуноглобулин
VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

Актуальность

Проведенные в последние два десятилетия в мире эпидемиологические и клинические исследования изменили традиционный взгляд на моноклональную гаммапатию (МГ) главным образом как на биохимический маркер гематологических секретирующих злокачественных опухолей (множественная миелома – ММ, макроглобулинемия Вальденстрема и др.). Получены убедительные свидетельства того, что моноклональный протеин и его компоненты – продукты патологического клона клеток В-лимфоцитарной линии, чаще плазматических (состояние, обозначаемое как плазмоклеточная дискразия) – могут оказывать неопухолевые тканевотоксические, в том числе иммуновоспалительные эффекты, приводя к различным органным повреждениям [1]. Стало очевидным, что патогенность секретируемых моноклональных белков определяется не столько величиной В-клеточного или плазмоклеточного клона, часто малого, сколько их уникальными внутренними (структурными и физико-химическими) свойствами: способностью откладываться в тканях в виде агрегатов, проявлять аутоантительную активность к тканевым антигенам, активировать комплемент, индуцировать секрецию цитокинов [2].

Уточнение отдельных механизмов органных поражений при МГ позволило выделить спектр ассоциированных с МГ неопухолевых заболеваний, который все более расширяется. В результате проблема МГ вышла за рамки только гематологической, став объектом внимания специалистов различного профиля – гематологов, нефрологов, дерматологов, неврологов, нефропатологов. В ассоциации с МГ описано около 130 неопухолевых заболеваний. Часть описанных ассоциаций, учитывая распространенность олигосекреторной МГ в популяции (более 3% среди лиц старше 50 лет) [3], может быть результатом случайного совпадения, но некоторые из них, включая поражения кожи, периферической нервной системы, почек, а также некоторые редкие синдромы – POEMS-синдром (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, MGUS, Skin changes), TEMPI-синдром (telangiectasias, erythrocytosis with elevated erythropoietin level, monoclonal gammopathy, perinephric fluid collection, and intrapulmonary shunting), синдром Schnitzler (нейтрофильный уртикартный дерматоз) – рассматриваются как устойчивые (см. таблицу).

 

Примеры неопухолевых заболеваний, ассоциированных с МГ (всего около 130) [R. Go, S. Rajkumar, 2018; J. Fermand и соавт., 2018]

 

Клинические проявления

Холодовая агглютининовая болезнь

IgMk-MГ, синдром Рейно, акроцианоз, С3-аутоиммунная гемолитическая анемия

Периферическая невропатия

IgМ-MГ, дистальная сенсорная симметричная (часто демиелинизирующая) невропатия

Заболевания почек

Гломерулопатии, тубулопатии

Криоглобулинемия I и II типа

Пурпура, кожные язвы, периферическая невропатия, ГН

Ксантоматоз

IgG-МГ (80%), кожные ксантоматомные повреждения, внекожные (орбита, костный мозг, лимфоузлы, печень и др.)

Склеромикседема

IgGλ-МГ, диффузное утолщение кожи, легочная гипертензия

Синдром Schnitzler

IgМk-МГ (80%), нейтрофильный уртикарный дерматоз, артралгии, боли в костях, гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия, редко АА-амилоидоз

TEMPI-синдром

Телеангиэктазии, эритроцитоз с повышением эритропоэтина, IgMk-МГ, перинефральный отек, внутрилегочные шунты

POEMS-синдром

Периферическая невропатия, органомегалия (гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия), эндокринопатия, LCλ-МГ (>90%), изменения кожи

 

Среди неопухолевых заболеваний, причинно связанных с МГ, особое место с точки зрения патогенеза, клинического течения и прогноза занимают заболевания почек – основного органа, через который осуществляется клиренс моноклональных белков. Ввиду важного значения нефрологического аспекта проблемы МГ Международной группой по изучению почек и МГ (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group – IKMG), в 2012 г. предложено понятие «моноклональная гаммапатия ренального значения» (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance – MGRS).

Вопросы терминологии

Понятие MGRS вначале касалось главным образом олигосекреторной МГ – продукта малого В-клеточного клона и имело целью отграничить вариант с четко установленной направленностью токсического действия моноклональных белков на почки от так называемой МГ неопределенного значения – MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance – термин введен R. Kyle и соавт. в 1978 г.) [4] с ее возможным доброкачественным течением.

Согласно консенсусному документу IKMG 2019 г. термин MGRS стал применяться ко всем плазмоклеточным дискразиям и В-лимфоцитарным заболеваниям, в том числе к вялотекущей миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, хроническому лимфолейкозу, низкозлокачественной (lowgrade) неходжкинской лимфоме – лимфома из клеток маргинальной зоны, зоны мантии, мальт-лимфома; POEMS-синдрому, которые продуцируют моноклональные белки с нефропатогенным потенциалом и при этом не отвечают критериям симптоматической ММ или других В-лимфоцитарных опухолей, требующих незамедлительного противоопухолевого лечения [5]. Этот подход в целом поддержан экспертной группой гематологов и нефрологов России в изданном ими консенсусном документе в конце 2019 г. [6].

Введение расширенного объединяющего термина MGRS позволило выделить эти почечные заболевания в этиологически обособленную группу нефропатий, нуждающихся в специальном подходе к диагностике и лечению.

Несмотря на несомненно прогрессивное значение предложенных новых критериев, остаются многие спорные вопросы, касающиеся как терминологии и классификации, так и диагностики и особенно лечения MGRS. В частности, исходя из предложенных критериев не до конца ясно, где проходит точная грань между формами, требующими и не требующими лечения. Почему наличие самой почечной патологии (одного из конечных органных поражений, учитываемых при диагностике симптоматической overt-В-клеточной неоплазмы) не дает основания считать ассоциированную с ней гематологическую болезнь всегда подлежащей лечению в соответствии с ее фенотипом. Это тем более важно, что имеются убедительные эпидемиологические данные о роли почек как фактора риска ускорения опухолевой прогрессии МГ. Так, среди 44 (1,5%) из 2935 пациентов с МГ, у кого диагностирована MGRS, прогрессия в ММ наблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов без поражения почек (18% против 3%; р<0,001), при этом вероятность прогрессии в первый год после диагноза в группе с поражением почек составила 10%, без него – 1% [7]. Представляется, что в определении MGRS по аналогии с паранеопластическим синдромом основной акцент важно делать на отсутствие прямой зависимости нефропатогенного потенциала В-клеточного клона от его размера и величины продукции, иногда очень небольшой (ниже порога чувствительности современных методов исследования). По мнению отечественной группы экспертов, гематологические критерии начала лечения не являются верными в отношении MGRS, «при которой небольшой клон опасен и угрожает жизни, а своевременная терапия приводит к значительному улучшению прогноза» [6].

Классификация

Классификация MGRS на протяжении последних нескольких лет изменялась и дополнялась по мере уточнения механизмов нефротоксического действия моноклональных белков [5, 8–10]. С современных позиций группировка форм MGRS проводится не по принципу локализации (для этих заболеваний характерно поражение чаще более одного отдела почки), а на базе оценки наличия и характеристики (в том числе ультраструктурных особенностей) моноклональных депозитов с учетом основного механизма воздействия моноклональных белков на почечную ткань (рис. 1). При прямом механизме в почечном биоптате выявляются отложения моноклональных белков в виде агрегатов – организованные (фибриллярные, микротубулярные, кристаллические) и неорганизованные (аморфные) депозиты. При непрямом механизме моноклональные депозиты в почке отсутствуют, нефропатогенное воздействие этих белков реализуется через их биологические эффекты – активацию альтернативного пути комплемента посредством ингибирования комплементрегулирующих протеинов или выделение цитокинов (например, фактор роста эндотелия сосудов vascular endothelial growth factor – VEGF) [10].

 

Рис. 1. Классификация MGRS [10]. 

Примечание. ТМА – тромботические микроангиопатии.

 

В последних редакциях классификации MGRS в категорию с «неорганизованными депозитами» дополнительно внесен гломерулонефрит (ГН) с антителами (АТ) к гломерулярной базальной мембране с моноклональными иммуноглобулинами (mIg) G, A, а также мембранозная нефропатия с АТ mIgG к рецептору фосфолипазы А2 (PLA2R) и IgA-нефропатия с mIgA, которые иногда ассоциируются с МГ; в категорию «гломерулярные тромботические микроангиопатии» – микроангиопатия с гемолитической анемией, POEMS-синдром с легкими цепями (LC) λ типа, которые обычно отсутствуют в биопсийном материале, так как поражение почек реализуется через индукцию VEGF [5].

В нашем наблюдении среди 276 больных многопрофильного стационара (Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева) c выявленной МГ (1995–2016 гг.) большинство составили больные AL-амилоидозом (n=140, 51%), меньшую часть – неамилоидными нефропатиями (n=63, 23%), в том числе ассоциированный с HCV-инфекцией криоглобулинемический ГН (HCV криоГН), хронический ГН (ХГН), активно изучаемый нами в последние годы, а также нечасто встречающиеся в терапевтической практике болезнь моноклональных иммуноглобулиновых депозитов, в частности болезнь отложения LC (БОЛЦ) и ассоциированная с ММ цилиндровая нефропатия, у оставшейся части больных (n=73, 26%) МГ не ассоциировалась с поражением почек (аутоиммунный гепатит, синдром Schnitzler, системные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты и др.). Среди изученных нами больных ХГН, ассоциированным с МГ (28 из 63 с неамилоидными нефропатиями), у 20 проведена биопсия почки: у 1/2 выявлен мезангиокапиллярный ГН – МКГН (n=10), у остальных другие варианты – мембранозная нефропатия (n=4), минимальные мезангиальные изменения (n=4), фокально-сегментарный гломерулосклероз (n=2). При иммунофлюоресцентном исследовании у 10 (50%) больных в мезангии и вдоль капиллярной стенки клубочков обнаружены mIg-депозиты (n=7), изолированно только LC κ или λ (n=3), соответствующие выявляемым в сыворотке крови и моче. У 9 других больных интерпретация результатов оказалась затруднительна либо из-за неоднозначности оценки преобладающего фенотипа mIg, либо в связи с неидентичностью тканевых моноклональных белков циркулирующим. Еще у одного больного в ткани почки преобладала депозиция С3-компонента комплемента без mIg-депозитов (нефропатогенное действие моноклонального белка в этом случае опосредуется, как полагают, через неконтролируемую активацию С3-пути комплемента, без непосредственной депозиции его в ткани почки).

Патогенез

Разнообразие форм MGRS определяется органоспецифическими нефротоксическими свойствами моноклональных белков, которые при отдельных формах MGRS уже охарактеризованы. Так, для формирования AL-амилоидоза, по данным литературы и нашим собственным, имеют значение преимущественно LCλ VI и III [11, 12], нами LCλ выявлены у 79% из 142 исследованных больных [13].

Амилоидогенности LCλ способствуют изменения аминокислотного состава с повышением их молекулярной нестабильности, конформационные нарушения белка, ведущие к образованию фибрилл [12]. Напротив, при болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов основное значение имеют LCκ IV и I, которые обнаруживаются у 60–75% больных [14]. Точно установлено, что эти амилоидные фибриллярные и неамилоидные аморфные отложения LC обладают прямой клеточной токсичностью, в частности на мезангиальные клетки клубочков почек, меняя их изотип на макрофагоподобный (при AL-амилоидозе) или миофибробластоподобный (при БОЛЦ), что завершается формированием в первом случае амилоидных фибрилл, и во втором – экстрацеллюлярного матрикса (центролобулярного фиброза). Уточнены некоторые механизмы действия моноклональных белков и при других формах MGRS:

  • при HCVкриоГН благодаря WA-cross-идиотипу моноклональный компонент криоглобулинемии II типа – IgMκ ревматоидный фатор имеет особый аффинитет к мезангиальному матриксу [15];
  • при мембранозном ГН IgG3κ проявляет себя как АТ к PLA2R [16];
  • при мембранопролиферативном ГН/МКГН IgG3κ обладает способностью к самоагрегации через Fc-Fc-взаимодействие и повышенной фиксацией к комплементу с активацией воспалительных медиаторов [17];
  • при С3-ГН – диметрические LСλ действуют как мини-АТ к ингибиторному фактору Н с развитием неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента [8];
  • в редких случаях быстропрогрессирующего ГН 1-го типа mIg приобретают свойства АТ к коллагену IV типа (АТ к гломерулярной базальной мембране) [18];
  • для POEMS характерно увеличение сывороточного VEGF как результат повышенной его секреции под влиянием LСλ [19, 20].

Диагностика

Алгоритм диагностики MGRS включает выявление секретируемых моноклональных протеинов: интактных mIg и их фрагментов – моноклональных LC и тяжелых цепей в сыворотке крови и моче при электрофорезе – ЭФ (М-протеин), и иммунофиксации (ИФ), а также путем измерения свободных LC (FLC) в сыворотке турбидиметрическим методом (Freelite и другие эквивалентные ему методы), а также в составе тканевых депозитов почки иммуногистохимически.

В группе из 87 нефрологических больных (39 с AL-амилоидозом, 16 – HCV криоГН, 28 – ХГН, 4 – БОЛЦ), кому при определении МГ выполнялись все три указанных метода исследования, нами установлено, что присоединение к традиционным ЭФ и ИФ белков сыворотки турбидиметрического метода определения FLC значительно расширяет возможности выявления МГ, особенно малого объема. При этом во многих случаях (за исключением AL-амилоидоза) не требуется дополнительного проведения ЭФ и ИФ мочи. Полученные нами результаты в целом согласуются с выводами, сделанными другими исследователями [21, 22], и обосновывают включение трехкомпонентной скрининговой панели сывороточных методов – ЭФ-ИФ-Freelite в алгоритм обследования больных с подозрением на MGRS.

Биопсия почки занимает центральное место в диагностике MGRS – выявление mIg-депозитов и их фрагментов при условии идентичности с белками сыворотки крови указывает на наличие секретирующего В-клеточного нефротоксичного клона. При оценке нефробиоптата помимо световой микроскопии обязательно проведение иммуногистохимии на замороженных срезах (иммунофлюоресцентный и иммунопероксидазный методы), включая, при необходимости, иммунофлюоресценцию на обработанных проназой парафиновых средах. Например, обычная иммунофлюоресценция может быть негативной при проксимальной тубулопатии, ассоциированной с LC, и кристаллосодержащим гистиоцитозе из-за внутриклеточного расположения LC, однако обработка сред проназой помогает выявить эти внутриклеточные LC [5].

Электронная микроскопия, в том числе высокочувствительная иммуноэлектронная микроскопия с меткой золотом, в настоящее время внедряется в клиническую практику, так же как и протеомный анализ – лазерная микродиссекция с последующей масс-спектрометрией, что увеличивает диагностические возможности MGRS. В частности, диагноз AL-амилоидоза часто требует не только окраски конго красным и иммуногистохимии (для подтверждения иммуноглобулиновой природы фибрилл), но и иммуноэлектронной микроскопии и масс-спектрометрии (для исключения поздно дебютирующего наследственного или сенильного кардиального амилоидоза, которые у 1/4 больных сопровождаются наличием mIg). В последние годы протеомный анализ начинает рассматриваться как «золотой стандарт» диагностики AL-амилоидоза и болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов [23].

В сложных случаях дифференциального диагноза AL-амилоидоза и фибриллярного ГН может быть применено иммуногистохимическое исследование с anti-DNAJB9, направленное на выявление белка DNAJB9 (DnaJ homolog subfamily B member 9), который является белком семейства теплового шока и нахождение которого крайне специфично для фибриллярного ГН [24, 25].

Для характеристики патологического В-клеточного клона в настоящее время существуют разные методологические подходы, которые важно использовать, поскольку идентификация клона позволяет обосновать показания и выбор химиотерапии, адаптированной к природе этого клона, и таким образом изменить к лучшему прогноз заболевания. Так, ретроспективный сравнительный анализ почечной выживаемости (метод Каплана–Мейера) среди пациентов с морфологически подтвержденным С3-ГН с МГ (n=50), получавших и не получавших химиотерапию, которая направлена на предлежащий В-клеточный клон, показал, что в группе лиц, достигших полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, медиана почечной выживаемости значительно лучше (относительный риск 0,22, доверительный интервал 0,05–0,92; p=0,009), чем в группе пациентов, получавших традиционную иммуносупрессивную и/или консервативную терапию [26].

Арсенал применяемых методов включает помимо морфологического, иммуногистохимического исследования костного мозга и/или лимфоузлов метод поточного (flow) цитометрического иммунофенотипирования, флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH), цитогенетический анализ и, по показаниям, компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости и таза, позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, магнитно-резонансную томографию для оценки состояния костной системы и определения лимфоузлов для биопсии.

Идентификация патологического клона при MGRS, несмотря на такой достаточно широкий круг диагностических подходов, остается трудной задачей. Результаты оценки типирования клона (В-клеточный, плазмоклеточный, лимфоплазмоклеточный, неопределенный) разнятся в зависимости от формы MGRS и конкретной серии наблюдений. В целом частота неидентифицированного клона среди всех случаев MGRS оценивается как 38% [27]. При AL-амилоидозе и болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов причинный плазмоклеточный клон удается идентифицировать практически у всех больных [28–30].

Но и у пациентов с AL-амилоидозом возникают трудности при выявлении клона. В последние годы мы наблюдали два случая AL-амилоидоза, протекающих с нефротическим синдромом, когда изучение белковых фракций методами ЭФ, ИФ не выявляло патологических градиентов, так же как и FLC в сыворотке. При этом даже биопсия почки, проведенная по месту жительства в одном из этих случаев, первоначально ошибочно расценена как МКГН, что при отсутствии других характерных клинических признаков, в частности эхокардиографических, не давало основания для диагноза AL-амилоидоза. Только иммунофенотипирование клеток костного мозга позволило определить аберрантный фенотип плазматических клеток с рестрикцией по LC λ и убедиться в предполагаемом диагнозе AL-амилоидоза, в том числе и у больного с ошибочным первоначальным диагнозом ГН. Этому пациенту проведено повторное исследование нефробиоптата с иммуногистохимией и электронной микроскопией, которое выявило наличие у него амилоидного поражения почек.

При пролиферативном ГН с mIg-депозитами доля случаев, когда предлежащий клон клеток не удается точно охарактеризовать, достаточно большая.

Так, в 2009 г. в ретроспективном исследовании 37 пациентов с пролиферативным ГН с mIg-депозитами соответствующий сывороточный М-протеин документирован лишь у 11 (30%) человек, причем у одного из них спустя 3 года. Все пациенты имели IgG-изотип (чаще IgG3 – у 65,6%), и именно IgG3 ассоциировался с отсутствием М-протеина при ИФ сыворотки [31], примерно такая же частота выявления циркулирующего М-протеина при пролиферативном ГН с mIg-депозитами указывается и в других исследованиях [32, 33].

Отмеченное этими авторами, как и нами, отсутствие М-протеина, определяемого методами ЭФ, ИФ и более эффективным методом иммуноблотинга при наличии в то же время mIg в тканевых депозитах нефробиоптатов, объясняют возможной малой величиной клона и его продуктов – ниже порога чувствительности используемых методов оценки, а также высокой тканевой авидностью синтезируемого mIg вследствие активного взаимодействия с тканевым матриксом. В пользу наличия нефропатогенного клона, несмотря на неопределяемый М-протеин в сыворотке и моче, свидетельствует способность пролиферативных форм ГН с mIg-депозитами рецидивировать в трансплантате [17]. Но и возможность диагностики клональной В-лимфоцитарной или плазмоклеточной пролиферации на основании биопсии костного мозга у больных пролиферативным ГН с mIg-депозитами оценивается только как 25% [33], также из-за ограничения современных технических средств оценки клональных пролифератов малого объема. Остается особенно сложным для интерпретации факт, замеченный и нами при изучении МГ у нефрологических больных, почему определяемый в сыворотке или суточной моче mIg может иногда быть неидентичным mIg в почечных депозитах, чем объясняется присутствие у некоторых пациентов более одного выявляемого М-протеина в сыворотке и моче. Возможно ли в подобных случаях рассматривать поражение почек как одну из форм MGRS? По-видимому, вопросы диагностики, как и вопросы терминологии MGRS, требуют дальнейшего изучения.

Лечение MGRS

Проспективные контролируемые исследования по лечению MGRS отсутствуют, терапевтические рекомендации строятся на основании отдельных экспертных мнений, которые достаточно четко суммированы французской группой исследователей в 2013 г. и дополнены в 2018 г. [2, 34]. В последнем расширенном экспертном консенсусе IKMG 2019 г. вопросы лечебной стратегии не рассматривались [5].

По сути единственным патогенетически обоснованным подходом к лечению MGRS является воздействие химиотерапией на предлежащий секретирующий клеточный клон (плазмоцитарный или лимфоцитарный) с учетом тяжести почечного повреждения. Из-за низкой злокачественности клона и разной степени исходной тяжести болезни предлагаемые лечебные режимы различаются – от консервативной терапии до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Меньше вопросов к назначению химиотерапии, в том числе высокодозной с последующей аутотрансплантацией ГСК пациентам с AL-амилоидозом и БОЛЦ.

В то же время в отношении других форм MGRS мнения неоднозначны. При пролиферативном ГН с mIg-депозитами некоторые сторонники сдержанного подхода считают допустимым (разумным) переход на гематологические агрессивные схемы, по крайней мере через 3 мес неэффективной традиционной иммуносупрессивной терапии. У больных с неидентифицированным клоном на этапе принятия решения о лечебной стратегии проводится подбор эмпирической терапии [2, 27, 32, 35, 36]. В то же время другие эксперты считают, поскольку малый В-клеточный клон трудно поддается лечению, а риск рецидива в трансплантате высок, то у пациентов с пролиферативным ГН с mIg-депозитами или С3-ГН с МГ с целью поддержания стойкой гематологической ремиссии целесообразно начинать химиотерапию сразу после выявления клона и продолжать после трансплантации [17, 26, 27]. Так, среди 26 больных пролиферативным ГН с mIg-депозитами из клиники Mayo у 89% отмечен рецидив в трансплантате, при этом у 86% больных с выполненной протокольной биопсией в течение 3–4 мес посттрансплантационного периода уже имелись гистологические признаки раннего рецидива. Потеря трансплантата в течение 3 лет после диагноза составила почти 50%; средняя выживаемость трансплантата в этой группе – 92 мес. У 16 больных с установленным рецидивом в трансплантате проведена иммуносупрессивная терапия, в результате более чем у 1/2 пациентов наблюдались не только снижение протеинурии, но и улучшение гистологических признаков ГН в трансплантате (у 9 из 13 лиц с проведенной биопсией почки) [17].

При выполнении лечения химиотерапевтическими агентами необходимо оценивать чувствительность клона к химиопрепаратам, почечный метаболизм, потенциальную ренальную и экстраренальную токсичность. Наиболее часто используемые агенты для воздействия на клоны при MGRS: ингибиторы протеасом – бортезомиб (bortezomib, внутривенно – в/в, подкожно); моноклональные АТ – ритуксимаб (rituximab, анти-CD 20; в/в) и даратумумаб (daratumumab, анти-CD 38; в/в); цитотоксические агенты – циклофосфамид (cyclophosphamide; в/в, per os), мелфалан (melphalan, в/в, per os), бендамустин (bendamustine, в/в); иммуномодуляторные агенты – талидомид (thalidomide, в/в, per os), леналидомид (lenalidomide, в/в), помалидомид (pomalidomide, в/в). Химиотерапию необходимо рассматривать даже при хронической болезни почек V стадии, если больной подлежит трансплантации почки. При признаках сохранения или прогрессирования после трансплантации патологического клона возобновление терапии обязательно.

Предлагают считать за правило: химиотерапия с учетом потенциального риска гематологических режимов должна осуществляется при тесном контакте нефролога и гематолога (!).

Контроль лечения проводится путем оценки гематологического ответа повторными измерениями mIg и FLC. Изучение динамики вовлеченной FLC по изменению κ:λ или разницы концентраций вовлеченной и невовлеченной FLC (dFLC, которая должна быть ≤40 мг/л) – основной метод оценки лечения при AL-амилоидозе и БОЛЦ. Качество гематологического ответа предопределяет органный (почечный) ответ и влияет на выживаемость пациента [37, 38].

Более четкий алгоритм лечения разработан для AL-амилоидоза [30]:

  • у пациентов с хорошим исходным статусом, ограниченным вовлечением органов, хорошей функцией почек, фракцией выброса сердца более 50%, уровнем тропонина Т<0,06 мкг/л и NT-proBNP<5000 нг/л терапией выбора может быть трансплантация аутологичных ГСК (ASCT); связанная с лечением смертность при соблюдении правил отбора больных для терапии составляет менее 5%, при еще более жестких критериях – до 1,1% [39];
  • бортезомиб рассматривают как основной редукционный режим у больных, не подлежащих ASCT; схемы cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone (CyBorD) или bortezomib/melphalan/dexamethasone (BMDex) становятся режимами выбора у большинства пациентов без нейропатии;
  • лечение пациентов с нейропатией – трудная задача, в таких случаях альтернативное лечение – melphalan/dexamethasone (MDex) или lenalidomide/dexamethasone (LeDex);
  • более осторожные (низкодозовые) режимы необходимы и у больных с продвинутыми стадиями поражения сердца (особенно с NT-proBNP>8500 нг/л). Оценка ответа через каждые 3 мес, при плохом ответе применяют более высокие дозы или другой подход – бендамустин.

Расширение показаний к применению современной химиотерапии привело к улучшению прогноза у больных с AL-амилоидозом. В нашем исследовании пациентов с AL-амилоидозом (n=140, 1995–2016 гг.) медиана выживаемости после 2000 г. в сравнении с периодом до 2000 г. значимо улучшилась (71 и 27 мес соответственно; p=0,01309); рис. 2. Анализ эффективности современной терапии у наблюдаемых нами больных AL-амилоидозом (n=140) показал, что у 1/2 – 53% больных получен полный или очень хороший гематологический ответ (42 и 11% соответственно), еще у 11% наблюдался частичный гематологический ответ, отсутствие ответа – у 27% и дальнейшее прогрессирование заболевания – у 9% (рис. 3).

 

Рис. 2. Выживаемость больных AL-амилоидозом (n=140).

 

Рис. 3. Гематологический ответ на лечение больных AL-амилоидозом (n=140), %.

 

Публикуемые в последние годы данные о выживаемости больных AL-амилоидозом разительно отличаются от хорошо известных данных прошлых лет о низкой выживаемости при естественном его течении в отсутствие лечения современными методами, особенно с использованием метода ASCT, который постоянно совершенствуется. В проспективном рандомизированном исследовании, включившем 56 больных AL-амилоидозом, продемонстрировано улучшение исходов трансплантации ASCT после предварительной индукционной химиотерапии (2 цикла бортезомиб/дексаметазон). Общая 24-месячная выживаемость выше у пациентов с предварительной индукционной химиотерапией, чем у пациентов без нее, – 95 и 69% соответственно; в группе больных с предварительной химиотерапией выше и частота полного гематологического ответа [40].

Патогенетически обоснованные схемы лечения пролиферативных форм ГН из группы MGRS разработаны хуже. Подход с учетом основного механизма развития и характера депозитов предложен S. Sethi и соавт. [9, 32, 36] (рис. 4).

 

Рис. 4. Схемы лечения пролиферативных форм ГН из группы MGRS. 

Примечание. VCD – бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон, RCD – ритуксимаб + циклофосфамид + дексаметазон, CP – циклофосфамид + преднизолон.

 

При этом остается ряд нерешенных вопросов, определяющих трудности терапии иммуновоспалительных форм MGRS:

  • При выборе приоритетного направления в лечении каждого конкретного случая MGRS на чем должен делаться акцент – на воспаление или предлежащий нефропатогенный клон? Насколько велика степень опасности формирования резистентного клона в условиях «предлеченности» при постоянно расширяющемся спектре средств химиотерапии?
  • Необходим ли полный гематологический ответ, чтобы уменьшить тяжесть органных повреждений при MGRS, поскольку гематологический и почечный ответы взаимосвязаны?
  • Как долго надо продолжать терапию с учетом возможных осложнений лечения по гематологическим схемам?

Мы наблюдали больную 26 лет, поступившую впервые в нефрологическое отделение Клиники им. Е.М. Тареева в октябре 2016 г. с симптомами значительной протеинурии, эритроцитурии, сохранной функцией почек и анемией. Проведенная нефробиопсия выявила гистологическую картину МКГН с выраженной мезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточностью, сегментарным склерозом; при иммунофлюоресценции – преобладание экспрессии IgGκ. При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови обнаружена МГ IgGκ (5,8 г/л); гематологическое обследование не выявило данных о наличии активной overt-В-клеточной неоплазмы. Диагностирован ассоциированный с МГ мембранопролиферативный ГН. Назначение с самого начала химиотерапии по схеме BMDex привело уже через 3 курса к улучшению состояния и через 2 года лечения (к концу 2018 г.) к стойкой ремиссии почечного заболевания – исчезновению протеинурии, эритроцитурии при сохранной функции почек и одновременно к снижению IgGκ до следового количества. Поскольку полной эрадикации патологического клона клеток добиться не удалось, больной рекомендовано продолжение химиотерапии по бортезомибсодержащей схеме (еще 2–4 курса), возможно, с последующим переходом на леналидомид или талидомид. Однако лечение прекращено больной в декабре 2018 г. Тем не менее почечная ремиссия сохраняется до настоящего времени, уровень моноклонального белка не нарастает (остается следовым).

Таким образом, вопрос о длительности химиотерапии при условии достижения хорошего почечного ответа у больных с MGRS требует дальнейшего изучения.

Заключение

  • МГ, продуцируемая главным образом малыми клонами клеток В-лимфоцитарной линии, – реальная причина почечных болезней;
  • установление роли моноклональных белков как прямой причины почечной болезни обосновывает лечение, направленное на ответственный клеточный клон (плазматический или В-лимфоцитарный);
  • цель лечения – достижение полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, что способствует сохранению почечной функции, снижению риска рецидива после трансплантации почки и повышению выживаемости пациентов;
  • применение гематологических схем химиотерапии у пациентов с MGRS оправдано, в том числе из-за доказанной возможности прогрессирования в overt-активную секретирующую гематологическую опухоль, которая у этих пациентов в 8–10 раз выше, чем у лиц с МГ без MGRS;
  • мультидисципланарный подход при совместном участии нефрологов и гематологов обеспечивает оптимальное ведение этих пациентов.

About the authors

Lidia V. Lysenko (Kozlovskaya)

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

Russian Federation, Moscow

проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Vilen V. Rameev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4260-0226

Russian Federation, Moscow

доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

Tatyana V. Androsova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9951-126X

Russian Federation, Moscow

ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

References

  1. Rajkumar SV, Dispenzieri A, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenström macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(5):693-703. doi: 10.4065/81.5.693
  2. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: A novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132(14):1478-85. doi: 10.1182/blood-2018-04-839480
  3. Zingone A, Kuehl WM. Pathogenesis of monoclonal gammopathy of undetermined significance and progression to multiple myeloma. Semin Hematol. 2011;48(1):4-12. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.11.003
  4. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: Emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol. 2007;139(5):730-43. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x
  5. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1). doi: 10.1038/s41581-018-0077-4
  6. Смирнов А.В., Афанасьев Б.В., Поддубная И.В. и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии. Нефрология. 2019;23(6):9-28 [Smirnov AV, Afanasyev BV, Poddubnaya IV, et al. Monoclonal gammopathyof renal signifi cance: Consensus of hematologists and nephrologists of Russia on the establishment of nosology, diagnostic approach and rationale for clone specifi c treatment. Nephrology. 2019;23(6):9-28 (In Russ.)]. doi: 10.36485/1561-6274-2019-23-6-9-28
  7. Steiner N, Göbel G, Suchecki P, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: An observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget. 2018;9(2):2344-56. doi: 10.18632/oncotarget.23412
  8. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015;87(4):698-711. doi: 10.1038/ki.2014.408
  9. Ravindran A, Fervenza FC, Smith RJH, Sethi S. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018;94(1):178-86. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.037
  10. Jain A, Haynes R, Kothari J, et al. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv. 2019;3(15):2409-23. doi: 10.1182/bloodadvances.2019031914
  11. Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86(2):180-6. doi: 10.1002/ajh.21934
  12. Kapoulas S, Raptis V, Papaioannou M. New aspects on the pathogenesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol Ther. 2015;11(3):135-43. doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005
  13. Лысенко Л.В., Чеботарева Н.В., Мрыхин Н.Н. и др. Значимость выявления моноклональной гаммапатии у больных нефрологического профиля. Нефрология. 2019;23(2):82-90 [Lysenko LB, Chebotareva NV, Mrykhin NN, et al. Determining of monoclonal gammopathy in nephrological patients. Nephrol. 2019;23(2):82-90 (In Russ.)]. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-2-82-90
  14. Merlini G, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:595-603. doi: 10.1182/asheducation.v2012.1.595.3798563
  15. Knight GB, Gao L, Gragnani L, et al. Detection of WA B cells in HCV infection: A potential prognostic marker for cryoglobulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthritis Rheum. 2010;62:2152-9. doi: 10.1002/art.27490
  16. Debiec H, Hanoy M, Francois A, et al. Recurrent membranous nephropathy in an allograft caused by IgG3k targeting the PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):1949-54. doi: 10.1681/ASN.2012060577
  17. Said SM, Cosio FG, Valeri AM, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin G deposits is associated with high rate of early recurrence in the allograft. Kidney Int. 2018;94(1):159-69. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.028
  18. Borza D-B. Autoepitopes and Alloepitopes of Type IV Collagen: Role in the Molecular Pathogenesis of Anti-GBM Antibody Glomerulonephritis. Nephron Exp Nephrol. 2007;106(2):e37-e43. doi: 10.1159/000101791
  19. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(8):814-29. doi: 10.1002/ajh.24802
  20. Li W, Lu Z-F, Man X-Y, et al. VEGF upregulates VEGF receptor-2 on human outer root sheath cells and stimulates proliferation through ERK pathway. Mol Biol Rep. 2012;39(9):8687-94. doi: 10.1007/s11033-012-1725-6
  21. Katzmann JA, Kyle RA, Benson J, et al. Screening Panels for Detection of Monoclonal Gammopathies. Clin Chem. 2009;55(8):1517-22. doi: 10.1373/clinchem.2009.126664
  22. Willrich MAV, Murray DL, Kyle RA. Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Clin Biochem. 2018;51:38-47. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001
  23. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood. 2009;114(24):4957-9. doi: 10.1182/blood-2009-07-230722
  24. Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, et al. DnaJ heat shock protein family B member 9 is a novel biomarker for fibrillary GN. J Am Soc Nephrol. 2018;29(1):51-6. doi: 10.1681/ASN.2017030306
  25. Nasr SH, Vrana JA, Dasari S, et al. DNAJB9 Is a Specific Immunohistochemical Marker for Fibrillary Glomerulonephritis. Kidney Int Reports. 2018;3(1):56-64. doi: 10.1016/j.ekir.2017.07.017
  26. Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood. 2017;129(11):1437-47. doi: 10.1182/blood-2016-08-737163
  27. Hogan JJ, Weiss BM. Bridging the divide: An onco-nephrologic approach to the monoclonal gammopathies of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1681-91. doi: 10.2215/CJN.03160316
  28. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease: A Report of 64 Patients from a Single Institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(2):231-9. doi: 10.2215/CJN.08640811
  29. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. 2015;126(26):2805-10. doi: 10.1182/blood-2015-07-658872
  30. Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2018 Update on diagnosis, prognosis, and treatment. Am J Hematol. 2018;93(9):1169-80. doi: 10.1002/ajh.25149
  31. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol. 2009;20(9):2055-64. doi: 10.1681/ASN.2009010110
  32. Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(2):127-37. doi: 10.1097/MNH.0000000000000201
  33. Bhutani G, Nasr SH, Said SM, et al. Hematologic Characteristics of Proliferative Glomerulonephritides With Nonorganized Monoclonal Immunoglobulin Deposits. Mayo Clin Proc. 2015;90(5):587-96. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.01.024
  34. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 2013;122(22):3583-90. doi: 10.1182/blood-2013-05-495929
  35. Kyle RA, Therneau TM, Dispenzieri A, et al. Immunoglobulin M Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Waldenström Macroglobulinemia. Clin Lymphoma, Myeloma Leuk. 2013;13(2):184-6. doi: 10.1016/j.clml.2013.02.005
  36. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal Gammopathy–Associated Proliferative Glomerulonephritis. Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-93. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002
  37. Milani P, Merlini G, Palladini G. Novel Therapies in Light Chain Amyloidosis. Kidney Int Reports. 2017;3(3):530-41. doi: 10.1016/j.ekir.2017.11.017
  38. Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int. 2015;88(5):1135-43. doi: 10.1038/ki.2015.201
  39. Vaxman I, Gertz M. Recent Advances in the Diagnosis, Risk Stratification, and Management of Systemic Light-Chain Amyloidosis. Acta Haematol. 2019;141(2):93-106. doi: 10.1159/000495455
  40. Gupta N, Hanley MJ, Xia C, et al. Clinical Pharmacology of Ixazomib: The First Oral Proteasome Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):431-49. doi: 10.1007/s40262-018-0702-1

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 150

PDF (Russian) - 26

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies