Состояние проблемы моноклональной гаммапатии ренального значения (MGRS) на современном этапе: вопросы терминологии, диагностики и лечения
- Авторы: Лысенко (Козловская) Л.В.1, Рамеев В.В.1, Андросова Т.В.1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
- Выпуск: Том 92, № 6 (2020)
- Страницы: 15-22
- Раздел: Клинические наблюдения
- Статья получена: 08.07.2020
- Статья опубликована: 09.07.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/34974
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.06.000666
- ID: 34974
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье с современных позиций обсуждается проблема моноклональной гаммапатии ренального значения (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance – MGRS) – вопросы терминологии, патогенеза, классификации, диагностики и лечения. Обозначены трудности идентификации патогенного клона клеток В-лимфоцитарной линии, синтезирующего нефротоксические парапротеины и возможные пути их преодоления. Приведены собственные данные о структуре почечных заболеваний среди 276 больных многопрофильного терапевтического стационара с выявленной моноклональной гаммапатией с преобладанием среди них системного AL-амилоидоза. На основании анализа результатов лечения 140 больных AL-амилоидозом современными схемами химиотерапии показано улучшение выживаемости пациентов после 2000 г. по сравнению с показателем выживаемости до 2000 г., когда эта терапия не проводилась. Обсуждены вопросы лечения больных неамилоидными нефропатиями, в частности ассоциированными с моноклональной гаммапатией пролиферативных гломерулонефритов. Указана необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению этих пациентов.
Полный текст
Актуальность
Проведенные в последние два десятилетия в мире эпидемиологические и клинические исследования изменили традиционный взгляд на моноклональную гаммапатию (МГ) главным образом как на биохимический маркер гематологических секретирующих злокачественных опухолей (множественная миелома – ММ, макроглобулинемия Вальденстрема и др.). Получены убедительные свидетельства того, что моноклональный протеин и его компоненты – продукты патологического клона клеток В-лимфоцитарной линии, чаще плазматических (состояние, обозначаемое как плазмоклеточная дискразия) – могут оказывать неопухолевые тканевотоксические, в том числе иммуновоспалительные эффекты, приводя к различным органным повреждениям [1]. Стало очевидным, что патогенность секретируемых моноклональных белков определяется не столько величиной В-клеточного или плазмоклеточного клона, часто малого, сколько их уникальными внутренними (структурными и физико-химическими) свойствами: способностью откладываться в тканях в виде агрегатов, проявлять аутоантительную активность к тканевым антигенам, активировать комплемент, индуцировать секрецию цитокинов [2].
Уточнение отдельных механизмов органных поражений при МГ позволило выделить спектр ассоциированных с МГ неопухолевых заболеваний, который все более расширяется. В результате проблема МГ вышла за рамки только гематологической, став объектом внимания специалистов различного профиля – гематологов, нефрологов, дерматологов, неврологов, нефропатологов. В ассоциации с МГ описано около 130 неопухолевых заболеваний. Часть описанных ассоциаций, учитывая распространенность олигосекреторной МГ в популяции (более 3% среди лиц старше 50 лет) [3], может быть результатом случайного совпадения, но некоторые из них, включая поражения кожи, периферической нервной системы, почек, а также некоторые редкие синдромы – POEMS-синдром (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, MGUS, Skin changes), TEMPI-синдром (telangiectasias, erythrocytosis with elevated erythropoietin level, monoclonal gammopathy, perinephric fluid collection, and intrapulmonary shunting), синдром Schnitzler (нейтрофильный уртикартный дерматоз) – рассматриваются как устойчивые (см. таблицу).
Примеры неопухолевых заболеваний, ассоциированных с МГ (всего около 130) [R. Go, S. Rajkumar, 2018; J. Fermand и соавт., 2018] | |
Клинические проявления | |
Холодовая агглютининовая болезнь | IgMk-MГ, синдром Рейно, акроцианоз, С3-аутоиммунная гемолитическая анемия |
Периферическая невропатия | IgМ-MГ, дистальная сенсорная симметричная (часто демиелинизирующая) невропатия |
Заболевания почек | Гломерулопатии, тубулопатии |
Криоглобулинемия I и II типа | Пурпура, кожные язвы, периферическая невропатия, ГН |
Ксантоматоз | IgG-МГ (80%), кожные ксантоматомные повреждения, внекожные (орбита, костный мозг, лимфоузлы, печень и др.) |
Склеромикседема | IgGλ-МГ, диффузное утолщение кожи, легочная гипертензия |
Синдром Schnitzler | IgМk-МГ (80%), нейтрофильный уртикарный дерматоз, артралгии, боли в костях, гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия, редко АА-амилоидоз |
TEMPI-синдром | Телеангиэктазии, эритроцитоз с повышением эритропоэтина, IgMk-МГ, перинефральный отек, внутрилегочные шунты |
POEMS-синдром | Периферическая невропатия, органомегалия (гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия), эндокринопатия, LCλ-МГ (>90%), изменения кожи |
Среди неопухолевых заболеваний, причинно связанных с МГ, особое место с точки зрения патогенеза, клинического течения и прогноза занимают заболевания почек – основного органа, через который осуществляется клиренс моноклональных белков. Ввиду важного значения нефрологического аспекта проблемы МГ Международной группой по изучению почек и МГ (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group – IKMG), в 2012 г. предложено понятие «моноклональная гаммапатия ренального значения» (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance – MGRS).
Вопросы терминологии
Понятие MGRS вначале касалось главным образом олигосекреторной МГ – продукта малого В-клеточного клона и имело целью отграничить вариант с четко установленной направленностью токсического действия моноклональных белков на почки от так называемой МГ неопределенного значения – MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance – термин введен R. Kyle и соавт. в 1978 г.) [4] с ее возможным доброкачественным течением.
Согласно консенсусному документу IKMG 2019 г. термин MGRS стал применяться ко всем плазмоклеточным дискразиям и В-лимфоцитарным заболеваниям, в том числе к вялотекущей миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, хроническому лимфолейкозу, низкозлокачественной (lowgrade) неходжкинской лимфоме – лимфома из клеток маргинальной зоны, зоны мантии, мальт-лимфома; POEMS-синдрому, которые продуцируют моноклональные белки с нефропатогенным потенциалом и при этом не отвечают критериям симптоматической ММ или других В-лимфоцитарных опухолей, требующих незамедлительного противоопухолевого лечения [5]. Этот подход в целом поддержан экспертной группой гематологов и нефрологов России в изданном ими консенсусном документе в конце 2019 г. [6].
Введение расширенного объединяющего термина MGRS позволило выделить эти почечные заболевания в этиологически обособленную группу нефропатий, нуждающихся в специальном подходе к диагностике и лечению.
Несмотря на несомненно прогрессивное значение предложенных новых критериев, остаются многие спорные вопросы, касающиеся как терминологии и классификации, так и диагностики и особенно лечения MGRS. В частности, исходя из предложенных критериев не до конца ясно, где проходит точная грань между формами, требующими и не требующими лечения. Почему наличие самой почечной патологии (одного из конечных органных поражений, учитываемых при диагностике симптоматической overt-В-клеточной неоплазмы) не дает основания считать ассоциированную с ней гематологическую болезнь всегда подлежащей лечению в соответствии с ее фенотипом. Это тем более важно, что имеются убедительные эпидемиологические данные о роли почек как фактора риска ускорения опухолевой прогрессии МГ. Так, среди 44 (1,5%) из 2935 пациентов с МГ, у кого диагностирована MGRS, прогрессия в ММ наблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов без поражения почек (18% против 3%; р<0,001), при этом вероятность прогрессии в первый год после диагноза в группе с поражением почек составила 10%, без него – 1% [7]. Представляется, что в определении MGRS по аналогии с паранеопластическим синдромом основной акцент важно делать на отсутствие прямой зависимости нефропатогенного потенциала В-клеточного клона от его размера и величины продукции, иногда очень небольшой (ниже порога чувствительности современных методов исследования). По мнению отечественной группы экспертов, гематологические критерии начала лечения не являются верными в отношении MGRS, «при которой небольшой клон опасен и угрожает жизни, а своевременная терапия приводит к значительному улучшению прогноза» [6].
Классификация
Классификация MGRS на протяжении последних нескольких лет изменялась и дополнялась по мере уточнения механизмов нефротоксического действия моноклональных белков [5, 8–10]. С современных позиций группировка форм MGRS проводится не по принципу локализации (для этих заболеваний характерно поражение чаще более одного отдела почки), а на базе оценки наличия и характеристики (в том числе ультраструктурных особенностей) моноклональных депозитов с учетом основного механизма воздействия моноклональных белков на почечную ткань (рис. 1). При прямом механизме в почечном биоптате выявляются отложения моноклональных белков в виде агрегатов – организованные (фибриллярные, микротубулярные, кристаллические) и неорганизованные (аморфные) депозиты. При непрямом механизме моноклональные депозиты в почке отсутствуют, нефропатогенное воздействие этих белков реализуется через их биологические эффекты – активацию альтернативного пути комплемента посредством ингибирования комплементрегулирующих протеинов или выделение цитокинов (например, фактор роста эндотелия сосудов vascular endothelial growth factor – VEGF) [10].
Рис. 1. Классификация MGRS [10].
Примечание. ТМА – тромботические микроангиопатии.
В последних редакциях классификации MGRS в категорию с «неорганизованными депозитами» дополнительно внесен гломерулонефрит (ГН) с антителами (АТ) к гломерулярной базальной мембране с моноклональными иммуноглобулинами (mIg) G, A, а также мембранозная нефропатия с АТ mIgG к рецептору фосфолипазы А2 (PLA2R) и IgA-нефропатия с mIgA, которые иногда ассоциируются с МГ; в категорию «гломерулярные тромботические микроангиопатии» – микроангиопатия с гемолитической анемией, POEMS-синдром с легкими цепями (LC) λ типа, которые обычно отсутствуют в биопсийном материале, так как поражение почек реализуется через индукцию VEGF [5].
В нашем наблюдении среди 276 больных многопрофильного стационара (Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева) c выявленной МГ (1995–2016 гг.) большинство составили больные AL-амилоидозом (n=140, 51%), меньшую часть – неамилоидными нефропатиями (n=63, 23%), в том числе ассоциированный с HCV-инфекцией криоглобулинемический ГН (HCV криоГН), хронический ГН (ХГН), активно изучаемый нами в последние годы, а также нечасто встречающиеся в терапевтической практике болезнь моноклональных иммуноглобулиновых депозитов, в частности болезнь отложения LC (БОЛЦ) и ассоциированная с ММ цилиндровая нефропатия, у оставшейся части больных (n=73, 26%) МГ не ассоциировалась с поражением почек (аутоиммунный гепатит, синдром Schnitzler, системные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты и др.). Среди изученных нами больных ХГН, ассоциированным с МГ (28 из 63 с неамилоидными нефропатиями), у 20 проведена биопсия почки: у 1/2 выявлен мезангиокапиллярный ГН – МКГН (n=10), у остальных другие варианты – мембранозная нефропатия (n=4), минимальные мезангиальные изменения (n=4), фокально-сегментарный гломерулосклероз (n=2). При иммунофлюоресцентном исследовании у 10 (50%) больных в мезангии и вдоль капиллярной стенки клубочков обнаружены mIg-депозиты (n=7), изолированно только LC κ или λ (n=3), соответствующие выявляемым в сыворотке крови и моче. У 9 других больных интерпретация результатов оказалась затруднительна либо из-за неоднозначности оценки преобладающего фенотипа mIg, либо в связи с неидентичностью тканевых моноклональных белков циркулирующим. Еще у одного больного в ткани почки преобладала депозиция С3-компонента комплемента без mIg-депозитов (нефропатогенное действие моноклонального белка в этом случае опосредуется, как полагают, через неконтролируемую активацию С3-пути комплемента, без непосредственной депозиции его в ткани почки).
Патогенез
Разнообразие форм MGRS определяется органоспецифическими нефротоксическими свойствами моноклональных белков, которые при отдельных формах MGRS уже охарактеризованы. Так, для формирования AL-амилоидоза, по данным литературы и нашим собственным, имеют значение преимущественно LCλ VI и III [11, 12], нами LCλ выявлены у 79% из 142 исследованных больных [13].
Амилоидогенности LCλ способствуют изменения аминокислотного состава с повышением их молекулярной нестабильности, конформационные нарушения белка, ведущие к образованию фибрилл [12]. Напротив, при болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов основное значение имеют LCκ IV и I, которые обнаруживаются у 60–75% больных [14]. Точно установлено, что эти амилоидные фибриллярные и неамилоидные аморфные отложения LC обладают прямой клеточной токсичностью, в частности на мезангиальные клетки клубочков почек, меняя их изотип на макрофагоподобный (при AL-амилоидозе) или миофибробластоподобный (при БОЛЦ), что завершается формированием в первом случае амилоидных фибрилл, и во втором – экстрацеллюлярного матрикса (центролобулярного фиброза). Уточнены некоторые механизмы действия моноклональных белков и при других формах MGRS:
- при HCVкриоГН благодаря WA-cross-идиотипу моноклональный компонент криоглобулинемии II типа – IgMκ ревматоидный фатор имеет особый аффинитет к мезангиальному матриксу [15];
- при мембранозном ГН IgG3κ проявляет себя как АТ к PLA2R [16];
- при мембранопролиферативном ГН/МКГН IgG3κ обладает способностью к самоагрегации через Fc-Fc-взаимодействие и повышенной фиксацией к комплементу с активацией воспалительных медиаторов [17];
- при С3-ГН – диметрические LСλ действуют как мини-АТ к ингибиторному фактору Н с развитием неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента [8];
- в редких случаях быстропрогрессирующего ГН 1-го типа mIg приобретают свойства АТ к коллагену IV типа (АТ к гломерулярной базальной мембране) [18];
- для POEMS характерно увеличение сывороточного VEGF как результат повышенной его секреции под влиянием LСλ [19, 20].
Диагностика
Алгоритм диагностики MGRS включает выявление секретируемых моноклональных протеинов: интактных mIg и их фрагментов – моноклональных LC и тяжелых цепей в сыворотке крови и моче при электрофорезе – ЭФ (М-протеин), и иммунофиксации (ИФ), а также путем измерения свободных LC (FLC) в сыворотке турбидиметрическим методом (Freelite и другие эквивалентные ему методы), а также в составе тканевых депозитов почки иммуногистохимически.
В группе из 87 нефрологических больных (39 с AL-амилоидозом, 16 – HCV криоГН, 28 – ХГН, 4 – БОЛЦ), кому при определении МГ выполнялись все три указанных метода исследования, нами установлено, что присоединение к традиционным ЭФ и ИФ белков сыворотки турбидиметрического метода определения FLC значительно расширяет возможности выявления МГ, особенно малого объема. При этом во многих случаях (за исключением AL-амилоидоза) не требуется дополнительного проведения ЭФ и ИФ мочи. Полученные нами результаты в целом согласуются с выводами, сделанными другими исследователями [21, 22], и обосновывают включение трехкомпонентной скрининговой панели сывороточных методов – ЭФ-ИФ-Freelite в алгоритм обследования больных с подозрением на MGRS.
Биопсия почки занимает центральное место в диагностике MGRS – выявление mIg-депозитов и их фрагментов при условии идентичности с белками сыворотки крови указывает на наличие секретирующего В-клеточного нефротоксичного клона. При оценке нефробиоптата помимо световой микроскопии обязательно проведение иммуногистохимии на замороженных срезах (иммунофлюоресцентный и иммунопероксидазный методы), включая, при необходимости, иммунофлюоресценцию на обработанных проназой парафиновых средах. Например, обычная иммунофлюоресценция может быть негативной при проксимальной тубулопатии, ассоциированной с LC, и кристаллосодержащим гистиоцитозе из-за внутриклеточного расположения LC, однако обработка сред проназой помогает выявить эти внутриклеточные LC [5].
Электронная микроскопия, в том числе высокочувствительная иммуноэлектронная микроскопия с меткой золотом, в настоящее время внедряется в клиническую практику, так же как и протеомный анализ – лазерная микродиссекция с последующей масс-спектрометрией, что увеличивает диагностические возможности MGRS. В частности, диагноз AL-амилоидоза часто требует не только окраски конго красным и иммуногистохимии (для подтверждения иммуноглобулиновой природы фибрилл), но и иммуноэлектронной микроскопии и масс-спектрометрии (для исключения поздно дебютирующего наследственного или сенильного кардиального амилоидоза, которые у 1/4 больных сопровождаются наличием mIg). В последние годы протеомный анализ начинает рассматриваться как «золотой стандарт» диагностики AL-амилоидоза и болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов [23].
В сложных случаях дифференциального диагноза AL-амилоидоза и фибриллярного ГН может быть применено иммуногистохимическое исследование с anti-DNAJB9, направленное на выявление белка DNAJB9 (DnaJ homolog subfamily B member 9), который является белком семейства теплового шока и нахождение которого крайне специфично для фибриллярного ГН [24, 25].
Для характеристики патологического В-клеточного клона в настоящее время существуют разные методологические подходы, которые важно использовать, поскольку идентификация клона позволяет обосновать показания и выбор химиотерапии, адаптированной к природе этого клона, и таким образом изменить к лучшему прогноз заболевания. Так, ретроспективный сравнительный анализ почечной выживаемости (метод Каплана–Мейера) среди пациентов с морфологически подтвержденным С3-ГН с МГ (n=50), получавших и не получавших химиотерапию, которая направлена на предлежащий В-клеточный клон, показал, что в группе лиц, достигших полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, медиана почечной выживаемости значительно лучше (относительный риск 0,22, доверительный интервал 0,05–0,92; p=0,009), чем в группе пациентов, получавших традиционную иммуносупрессивную и/или консервативную терапию [26].
Арсенал применяемых методов включает помимо морфологического, иммуногистохимического исследования костного мозга и/или лимфоузлов метод поточного (flow) цитометрического иммунофенотипирования, флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH), цитогенетический анализ и, по показаниям, компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости и таза, позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, магнитно-резонансную томографию для оценки состояния костной системы и определения лимфоузлов для биопсии.
Идентификация патологического клона при MGRS, несмотря на такой достаточно широкий круг диагностических подходов, остается трудной задачей. Результаты оценки типирования клона (В-клеточный, плазмоклеточный, лимфоплазмоклеточный, неопределенный) разнятся в зависимости от формы MGRS и конкретной серии наблюдений. В целом частота неидентифицированного клона среди всех случаев MGRS оценивается как 38% [27]. При AL-амилоидозе и болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов причинный плазмоклеточный клон удается идентифицировать практически у всех больных [28–30].
Но и у пациентов с AL-амилоидозом возникают трудности при выявлении клона. В последние годы мы наблюдали два случая AL-амилоидоза, протекающих с нефротическим синдромом, когда изучение белковых фракций методами ЭФ, ИФ не выявляло патологических градиентов, так же как и FLC в сыворотке. При этом даже биопсия почки, проведенная по месту жительства в одном из этих случаев, первоначально ошибочно расценена как МКГН, что при отсутствии других характерных клинических признаков, в частности эхокардиографических, не давало основания для диагноза AL-амилоидоза. Только иммунофенотипирование клеток костного мозга позволило определить аберрантный фенотип плазматических клеток с рестрикцией по LC λ и убедиться в предполагаемом диагнозе AL-амилоидоза, в том числе и у больного с ошибочным первоначальным диагнозом ГН. Этому пациенту проведено повторное исследование нефробиоптата с иммуногистохимией и электронной микроскопией, которое выявило наличие у него амилоидного поражения почек.
При пролиферативном ГН с mIg-депозитами доля случаев, когда предлежащий клон клеток не удается точно охарактеризовать, достаточно большая.
Так, в 2009 г. в ретроспективном исследовании 37 пациентов с пролиферативным ГН с mIg-депозитами соответствующий сывороточный М-протеин документирован лишь у 11 (30%) человек, причем у одного из них спустя 3 года. Все пациенты имели IgG-изотип (чаще IgG3 – у 65,6%), и именно IgG3 ассоциировался с отсутствием М-протеина при ИФ сыворотки [31], примерно такая же частота выявления циркулирующего М-протеина при пролиферативном ГН с mIg-депозитами указывается и в других исследованиях [32, 33].
Отмеченное этими авторами, как и нами, отсутствие М-протеина, определяемого методами ЭФ, ИФ и более эффективным методом иммуноблотинга при наличии в то же время mIg в тканевых депозитах нефробиоптатов, объясняют возможной малой величиной клона и его продуктов – ниже порога чувствительности используемых методов оценки, а также высокой тканевой авидностью синтезируемого mIg вследствие активного взаимодействия с тканевым матриксом. В пользу наличия нефропатогенного клона, несмотря на неопределяемый М-протеин в сыворотке и моче, свидетельствует способность пролиферативных форм ГН с mIg-депозитами рецидивировать в трансплантате [17]. Но и возможность диагностики клональной В-лимфоцитарной или плазмоклеточной пролиферации на основании биопсии костного мозга у больных пролиферативным ГН с mIg-депозитами оценивается только как 25% [33], также из-за ограничения современных технических средств оценки клональных пролифератов малого объема. Остается особенно сложным для интерпретации факт, замеченный и нами при изучении МГ у нефрологических больных, почему определяемый в сыворотке или суточной моче mIg может иногда быть неидентичным mIg в почечных депозитах, чем объясняется присутствие у некоторых пациентов более одного выявляемого М-протеина в сыворотке и моче. Возможно ли в подобных случаях рассматривать поражение почек как одну из форм MGRS? По-видимому, вопросы диагностики, как и вопросы терминологии MGRS, требуют дальнейшего изучения.
Лечение MGRS
Проспективные контролируемые исследования по лечению MGRS отсутствуют, терапевтические рекомендации строятся на основании отдельных экспертных мнений, которые достаточно четко суммированы французской группой исследователей в 2013 г. и дополнены в 2018 г. [2, 34]. В последнем расширенном экспертном консенсусе IKMG 2019 г. вопросы лечебной стратегии не рассматривались [5].
По сути единственным патогенетически обоснованным подходом к лечению MGRS является воздействие химиотерапией на предлежащий секретирующий клеточный клон (плазмоцитарный или лимфоцитарный) с учетом тяжести почечного повреждения. Из-за низкой злокачественности клона и разной степени исходной тяжести болезни предлагаемые лечебные режимы различаются – от консервативной терапии до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
Меньше вопросов к назначению химиотерапии, в том числе высокодозной с последующей аутотрансплантацией ГСК пациентам с AL-амилоидозом и БОЛЦ.
В то же время в отношении других форм MGRS мнения неоднозначны. При пролиферативном ГН с mIg-депозитами некоторые сторонники сдержанного подхода считают допустимым (разумным) переход на гематологические агрессивные схемы, по крайней мере через 3 мес неэффективной традиционной иммуносупрессивной терапии. У больных с неидентифицированным клоном на этапе принятия решения о лечебной стратегии проводится подбор эмпирической терапии [2, 27, 32, 35, 36]. В то же время другие эксперты считают, поскольку малый В-клеточный клон трудно поддается лечению, а риск рецидива в трансплантате высок, то у пациентов с пролиферативным ГН с mIg-депозитами или С3-ГН с МГ с целью поддержания стойкой гематологической ремиссии целесообразно начинать химиотерапию сразу после выявления клона и продолжать после трансплантации [17, 26, 27]. Так, среди 26 больных пролиферативным ГН с mIg-депозитами из клиники Mayo у 89% отмечен рецидив в трансплантате, при этом у 86% больных с выполненной протокольной биопсией в течение 3–4 мес посттрансплантационного периода уже имелись гистологические признаки раннего рецидива. Потеря трансплантата в течение 3 лет после диагноза составила почти 50%; средняя выживаемость трансплантата в этой группе – 92 мес. У 16 больных с установленным рецидивом в трансплантате проведена иммуносупрессивная терапия, в результате более чем у 1/2 пациентов наблюдались не только снижение протеинурии, но и улучшение гистологических признаков ГН в трансплантате (у 9 из 13 лиц с проведенной биопсией почки) [17].
При выполнении лечения химиотерапевтическими агентами необходимо оценивать чувствительность клона к химиопрепаратам, почечный метаболизм, потенциальную ренальную и экстраренальную токсичность. Наиболее часто используемые агенты для воздействия на клоны при MGRS: ингибиторы протеасом – бортезомиб (bortezomib, внутривенно – в/в, подкожно); моноклональные АТ – ритуксимаб (rituximab, анти-CD 20; в/в) и даратумумаб (daratumumab, анти-CD 38; в/в); цитотоксические агенты – циклофосфамид (cyclophosphamide; в/в, per os), мелфалан (melphalan, в/в, per os), бендамустин (bendamustine, в/в); иммуномодуляторные агенты – талидомид (thalidomide, в/в, per os), леналидомид (lenalidomide, в/в), помалидомид (pomalidomide, в/в). Химиотерапию необходимо рассматривать даже при хронической болезни почек V стадии, если больной подлежит трансплантации почки. При признаках сохранения или прогрессирования после трансплантации патологического клона возобновление терапии обязательно.
Предлагают считать за правило: химиотерапия с учетом потенциального риска гематологических режимов должна осуществляется при тесном контакте нефролога и гематолога (!).
Контроль лечения проводится путем оценки гематологического ответа повторными измерениями mIg и FLC. Изучение динамики вовлеченной FLC по изменению κ:λ или разницы концентраций вовлеченной и невовлеченной FLC (dFLC, которая должна быть ≤40 мг/л) – основной метод оценки лечения при AL-амилоидозе и БОЛЦ. Качество гематологического ответа предопределяет органный (почечный) ответ и влияет на выживаемость пациента [37, 38].
Более четкий алгоритм лечения разработан для AL-амилоидоза [30]:
- у пациентов с хорошим исходным статусом, ограниченным вовлечением органов, хорошей функцией почек, фракцией выброса сердца более 50%, уровнем тропонина Т<0,06 мкг/л и NT-proBNP<5000 нг/л терапией выбора может быть трансплантация аутологичных ГСК (ASCT); связанная с лечением смертность при соблюдении правил отбора больных для терапии составляет менее 5%, при еще более жестких критериях – до 1,1% [39];
- бортезомиб рассматривают как основной редукционный режим у больных, не подлежащих ASCT; схемы cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone (CyBorD) или bortezomib/melphalan/dexamethasone (BMDex) становятся режимами выбора у большинства пациентов без нейропатии;
- лечение пациентов с нейропатией – трудная задача, в таких случаях альтернативное лечение – melphalan/dexamethasone (MDex) или lenalidomide/dexamethasone (LeDex);
- более осторожные (низкодозовые) режимы необходимы и у больных с продвинутыми стадиями поражения сердца (особенно с NT-proBNP>8500 нг/л). Оценка ответа через каждые 3 мес, при плохом ответе применяют более высокие дозы или другой подход – бендамустин.
Расширение показаний к применению современной химиотерапии привело к улучшению прогноза у больных с AL-амилоидозом. В нашем исследовании пациентов с AL-амилоидозом (n=140, 1995–2016 гг.) медиана выживаемости после 2000 г. в сравнении с периодом до 2000 г. значимо улучшилась (71 и 27 мес соответственно; p=0,01309); рис. 2. Анализ эффективности современной терапии у наблюдаемых нами больных AL-амилоидозом (n=140) показал, что у 1/2 – 53% больных получен полный или очень хороший гематологический ответ (42 и 11% соответственно), еще у 11% наблюдался частичный гематологический ответ, отсутствие ответа – у 27% и дальнейшее прогрессирование заболевания – у 9% (рис. 3).
Рис. 2. Выживаемость больных AL-амилоидозом (n=140).
Рис. 3. Гематологический ответ на лечение больных AL-амилоидозом (n=140), %.
Публикуемые в последние годы данные о выживаемости больных AL-амилоидозом разительно отличаются от хорошо известных данных прошлых лет о низкой выживаемости при естественном его течении в отсутствие лечения современными методами, особенно с использованием метода ASCT, который постоянно совершенствуется. В проспективном рандомизированном исследовании, включившем 56 больных AL-амилоидозом, продемонстрировано улучшение исходов трансплантации ASCT после предварительной индукционной химиотерапии (2 цикла бортезомиб/дексаметазон). Общая 24-месячная выживаемость выше у пациентов с предварительной индукционной химиотерапией, чем у пациентов без нее, – 95 и 69% соответственно; в группе больных с предварительной химиотерапией выше и частота полного гематологического ответа [40].
Патогенетически обоснованные схемы лечения пролиферативных форм ГН из группы MGRS разработаны хуже. Подход с учетом основного механизма развития и характера депозитов предложен S. Sethi и соавт. [9, 32, 36] (рис. 4).
Рис. 4. Схемы лечения пролиферативных форм ГН из группы MGRS.
Примечание. VCD – бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон, RCD – ритуксимаб + циклофосфамид + дексаметазон, CP – циклофосфамид + преднизолон.
При этом остается ряд нерешенных вопросов, определяющих трудности терапии иммуновоспалительных форм MGRS:
- При выборе приоритетного направления в лечении каждого конкретного случая MGRS на чем должен делаться акцент – на воспаление или предлежащий нефропатогенный клон? Насколько велика степень опасности формирования резистентного клона в условиях «предлеченности» при постоянно расширяющемся спектре средств химиотерапии?
- Необходим ли полный гематологический ответ, чтобы уменьшить тяжесть органных повреждений при MGRS, поскольку гематологический и почечный ответы взаимосвязаны?
- Как долго надо продолжать терапию с учетом возможных осложнений лечения по гематологическим схемам?
Мы наблюдали больную 26 лет, поступившую впервые в нефрологическое отделение Клиники им. Е.М. Тареева в октябре 2016 г. с симптомами значительной протеинурии, эритроцитурии, сохранной функцией почек и анемией. Проведенная нефробиопсия выявила гистологическую картину МКГН с выраженной мезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточностью, сегментарным склерозом; при иммунофлюоресценции – преобладание экспрессии IgGκ. При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови обнаружена МГ IgGκ (5,8 г/л); гематологическое обследование не выявило данных о наличии активной overt-В-клеточной неоплазмы. Диагностирован ассоциированный с МГ мембранопролиферативный ГН. Назначение с самого начала химиотерапии по схеме BMDex привело уже через 3 курса к улучшению состояния и через 2 года лечения (к концу 2018 г.) к стойкой ремиссии почечного заболевания – исчезновению протеинурии, эритроцитурии при сохранной функции почек и одновременно к снижению IgGκ до следового количества. Поскольку полной эрадикации патологического клона клеток добиться не удалось, больной рекомендовано продолжение химиотерапии по бортезомибсодержащей схеме (еще 2–4 курса), возможно, с последующим переходом на леналидомид или талидомид. Однако лечение прекращено больной в декабре 2018 г. Тем не менее почечная ремиссия сохраняется до настоящего времени, уровень моноклонального белка не нарастает (остается следовым).
Таким образом, вопрос о длительности химиотерапии при условии достижения хорошего почечного ответа у больных с MGRS требует дальнейшего изучения.
Заключение
- МГ, продуцируемая главным образом малыми клонами клеток В-лимфоцитарной линии, – реальная причина почечных болезней;
- установление роли моноклональных белков как прямой причины почечной болезни обосновывает лечение, направленное на ответственный клеточный клон (плазматический или В-лимфоцитарный);
- цель лечения – достижение полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, что способствует сохранению почечной функции, снижению риска рецидива после трансплантации почки и повышению выживаемости пациентов;
- применение гематологических схем химиотерапии у пациентов с MGRS оправдано, в том числе из-за доказанной возможности прогрессирования в overt-активную секретирующую гематологическую опухоль, которая у этих пациентов в 8–10 раз выше, чем у лиц с МГ без MGRS;
- мультидисципланарный подход при совместном участии нефрологов и гематологов обеспечивает оптимальное ведение этих пациентов.
Об авторах
Лидия Владимировна Лысенко (Козловская)
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Автор, ответственный за переписку.
Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308
проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии
Россия, МоскваВилен Вилевич Рамеев
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4260-0226
доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии
Россия, МоскваТатьяна Витальевна Андросова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Email: lidia.v.lysenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9951-126X
ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии
Россия, МоскваСписок литературы
- Rajkumar SV, Dispenzieri A, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenström macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(5):693-703. doi: 10.4065/81.5.693
- Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: A novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132(14):1478-85. doi: 10.1182/blood-2018-04-839480
- Zingone A, Kuehl WM. Pathogenesis of monoclonal gammopathy of undetermined significance and progression to multiple myeloma. Semin Hematol. 2011;48(1):4-12. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.11.003
- Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: Emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol. 2007;139(5):730-43. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x
- Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1). doi: 10.1038/s41581-018-0077-4
- Смирнов А.В., Афанасьев Б.В., Поддубная И.В. и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии. Нефрология. 2019;23(6):9-28 [Smirnov AV, Afanasyev BV, Poddubnaya IV, et al. Monoclonal gammopathyof renal signifi cance: Consensus of hematologists and nephrologists of Russia on the establishment of nosology, diagnostic approach and rationale for clone specifi c treatment. Nephrology. 2019;23(6):9-28 (In Russ.)]. doi: 10.36485/1561-6274-2019-23-6-9-28
- Steiner N, Göbel G, Suchecki P, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: An observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget. 2018;9(2):2344-56. doi: 10.18632/oncotarget.23412
- Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015;87(4):698-711. doi: 10.1038/ki.2014.408
- Ravindran A, Fervenza FC, Smith RJH, Sethi S. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018;94(1):178-86. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.037
- Jain A, Haynes R, Kothari J, et al. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv. 2019;3(15):2409-23. doi: 10.1182/bloodadvances.2019031914
- Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86(2):180-6. doi: 10.1002/ajh.21934
- Kapoulas S, Raptis V, Papaioannou M. New aspects on the pathogenesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol Ther. 2015;11(3):135-43. doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005
- Лысенко Л.В., Чеботарева Н.В., Мрыхин Н.Н. и др. Значимость выявления моноклональной гаммапатии у больных нефрологического профиля. Нефрология. 2019;23(2):82-90 [Lysenko LB, Chebotareva NV, Mrykhin NN, et al. Determining of monoclonal gammopathy in nephrological patients. Nephrol. 2019;23(2):82-90 (In Russ.)]. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-2-82-90
- Merlini G, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:595-603. doi: 10.1182/asheducation.v2012.1.595.3798563
- Knight GB, Gao L, Gragnani L, et al. Detection of WA B cells in HCV infection: A potential prognostic marker for cryoglobulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthritis Rheum. 2010;62:2152-9. doi: 10.1002/art.27490
- Debiec H, Hanoy M, Francois A, et al. Recurrent membranous nephropathy in an allograft caused by IgG3k targeting the PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):1949-54. doi: 10.1681/ASN.2012060577
- Said SM, Cosio FG, Valeri AM, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin G deposits is associated with high rate of early recurrence in the allograft. Kidney Int. 2018;94(1):159-69. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.028
- Borza D-B. Autoepitopes and Alloepitopes of Type IV Collagen: Role in the Molecular Pathogenesis of Anti-GBM Antibody Glomerulonephritis. Nephron Exp Nephrol. 2007;106(2):e37-e43. doi: 10.1159/000101791
- Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(8):814-29. doi: 10.1002/ajh.24802
- Li W, Lu Z-F, Man X-Y, et al. VEGF upregulates VEGF receptor-2 on human outer root sheath cells and stimulates proliferation through ERK pathway. Mol Biol Rep. 2012;39(9):8687-94. doi: 10.1007/s11033-012-1725-6
- Katzmann JA, Kyle RA, Benson J, et al. Screening Panels for Detection of Monoclonal Gammopathies. Clin Chem. 2009;55(8):1517-22. doi: 10.1373/clinchem.2009.126664
- Willrich MAV, Murray DL, Kyle RA. Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Clin Biochem. 2018;51:38-47. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001
- Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood. 2009;114(24):4957-9. doi: 10.1182/blood-2009-07-230722
- Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, et al. DnaJ heat shock protein family B member 9 is a novel biomarker for fibrillary GN. J Am Soc Nephrol. 2018;29(1):51-6. doi: 10.1681/ASN.2017030306
- Nasr SH, Vrana JA, Dasari S, et al. DNAJB9 Is a Specific Immunohistochemical Marker for Fibrillary Glomerulonephritis. Kidney Int Reports. 2018;3(1):56-64. doi: 10.1016/j.ekir.2017.07.017
- Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammopathy-associated C3 glomerulopathy. Blood. 2017;129(11):1437-47. doi: 10.1182/blood-2016-08-737163
- Hogan JJ, Weiss BM. Bridging the divide: An onco-nephrologic approach to the monoclonal gammopathies of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1681-91. doi: 10.2215/CJN.03160316
- Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease: A Report of 64 Patients from a Single Institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(2):231-9. doi: 10.2215/CJN.08640811
- Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. 2015;126(26):2805-10. doi: 10.1182/blood-2015-07-658872
- Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2018 Update on diagnosis, prognosis, and treatment. Am J Hematol. 2018;93(9):1169-80. doi: 10.1002/ajh.25149
- Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol. 2009;20(9):2055-64. doi: 10.1681/ASN.2009010110
- Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(2):127-37. doi: 10.1097/MNH.0000000000000201
- Bhutani G, Nasr SH, Said SM, et al. Hematologic Characteristics of Proliferative Glomerulonephritides With Nonorganized Monoclonal Immunoglobulin Deposits. Mayo Clin Proc. 2015;90(5):587-96. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.01.024
- Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 2013;122(22):3583-90. doi: 10.1182/blood-2013-05-495929
- Kyle RA, Therneau TM, Dispenzieri A, et al. Immunoglobulin M Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Waldenström Macroglobulinemia. Clin Lymphoma, Myeloma Leuk. 2013;13(2):184-6. doi: 10.1016/j.clml.2013.02.005
- Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal Gammopathy–Associated Proliferative Glomerulonephritis. Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-93. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002
- Milani P, Merlini G, Palladini G. Novel Therapies in Light Chain Amyloidosis. Kidney Int Reports. 2017;3(3):530-41. doi: 10.1016/j.ekir.2017.11.017
- Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int. 2015;88(5):1135-43. doi: 10.1038/ki.2015.201
- Vaxman I, Gertz M. Recent Advances in the Diagnosis, Risk Stratification, and Management of Systemic Light-Chain Amyloidosis. Acta Haematol. 2019;141(2):93-106. doi: 10.1159/000495455
- Gupta N, Hanley MJ, Xia C, et al. Clinical Pharmacology of Ixazomib: The First Oral Proteasome Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):431-49. doi: 10.1007/s40262-018-0702-1
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)