Bile acids are a risk factor for colorectal cancer

Full Text

ДКХ – дезоксихолевая кислота

ЖК – желчные кислоты

КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты

КРР – колоректальный рак

ЛХК – литохолевая кислота

ТК –толстая кишка

УДКХ – урсодезоксихолевая кислота

FGF19 – фактор роста фибробластов 19

 

Согласно базе Всемирной организации здравоохранения, колоректальный рак (КРР) занимает третье место по частоте у мужчин и второе у женщин. Одним из главных факторов риска КРР является пожилой возраст. Вероятность его развития существенно возрастает после 55 лет и становится особенно заметной после 70–75 лет [1, 2]. Другим фактором риска КРР является генетическая предрасположенность [3]. Многие исследователи выделяют заболевания, на фоне которых чаще, чем у здоровых людей, возникает КРР, например аденоматозные полипы кишечника, язвенный колит и онкологические заболевания в анамнезе [3].

Жирная пища, пищевые волокна и желчные кислоты

Эпидемиологические наблюдения и экспериментальные модели на грызунах показали положительную корреляцию между содержанием жира в рационе, желчных кислот (ЖК) в кале и частотой возникновения КРР. В 1973 г. А. Berg сообщил, что риск развития КРР выше среди людей, регулярно употребляющих в пищу красное мясо с высоким содержанием насыщенных жирных кислот [4]. В 2010 г. Н.В. Kirkegaard и соавт. при длительном наблюдении 55 487 датских мужчин и женщин установили, что соблюдение диеты с низким содержанием жиров, отказ от курения и алкоголя сопряжено с низким риском возникновения КРР [5]. E. Bayerdorffer и соавт. установили, что уровень дезоксихолевой кислоты (ДХК) оказался значительно выше в сыворотке пациентов с колоректальной аденомой [6, 7]. В дальнейшем подтверждено, что у людей, потребляющих продукты с высоким содержанием жира и говядины, возрастает содержание вторичных ЖК в кале и частота КРР и, наоборот, диета, богатая овощами и фруктами, уменьшает заболеваемость КРР [8–11]. Влияние жира и ЖК на частоту КРР подтверждено в серии работ. Так, у здоровых сельских африканцев отмечен низкий уровень ЖК в кале, а частота КРР составляла <5:100 000 человек, между тем как у афроамериканцев, проживающих в США и употребляющих пищу с высоким содержанием жира, установлен самый высокий риск КРР в США – 65:100 000 [12, 13].

Профилактическую роль в развитии КРР играют пищевые волокна [11]. Они фрагментируются симбионтной кишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). КЖК имеют важное значение в поддержании минерального обмена в организме, обеспечивают колоноцит энергией, а также регулируют апоптоз, тем самым реализуя антиканцерогенный эффект [13]. А.L. Farhana и соавт. представили данные о заболеваемости КРР среди популяций, мигрирующих из стран с низким уровнем заболеваемости КРР в страны с высокой заболеваемостью. Так, у людей, ­переезжающих из Японии на Гавайи, в течение одного поколения частота КРР достигла статистически значимого высокого уровня. Увеличение заболеваемости КРР авторы объяснили высоким содержанием в рационе красного мяса и жира, которые стимулируют выделение большого количества ЖК, участвующих в канцерогенезе [14].

Энтерогепатическая циркуляция ЖК

ЖК синтезируются в гепатоцитах из холестерина, конъ­югируются с глицином и таурином и поступают с желчью в желчный пузырь. После приема пищи холецистокинин, образующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует сокращение желчного пузыря и выделение желчи в желудочно-кишечный тракт. В тонкой кишке ЖК способствуют растворению и абсорбции триглицеридов и жирных кислот, затем деконъюгируются микробными гидролазами и частично реабсорбируются посредством пассивной диффузии. Большинство деконъюгированных ЖК активно всасываются в подвздошной кишке вместе с ионами Na⁺ [15, 16]. В илеоцитах под влиянием первичных ЖК происходит активация фарнезоидного рецептора (FXR). Последний способствует синтезу фактора роста фибробластов 19 (FGF19), который захватывает деконъюгированные ЖК и через систему воротной вены доставляет их в гепатоцит [17]. При достаточном количестве интестинального гормона, достигающего печени, синтез ЖК тормозится путем сигнальной системы. При дефиците FGF19 уменьшаются абсорбция ЖК в подвздошной кишке и их поступление в печень [18, 19]. Дефицит FGF19 через сигнальную систему активизирует синтез новых ЖК. При этом количество ЖК, поступающих в тонкую кишку, возрастает, в то время как реабсорбция их в илеоците снижена. Таким образом, конъюгированные ЖК выделяются в просвет кишки, участвуют в переваривании и абсорбции жира и жирорастворимых витаминов, реабсорбируются в подвздошной кишке, и большинство из них (90–95%) транспортируются через воротную вену обратно в печень. В печени ЖК конъюгируются с глицином и таурином и повторно секретируются в желчный пузырь, а затем в просвет кишки. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция ЖК [19]. В норме лишь 5–10% их не подвергается реабсорбции, поступает в толстую кишку (ТК) и выделяется с калом. Нарушение энтерогепатической циркуляции ЖК ведет к увеличению их содержания в ТК и повышенному риску развития КРР.

Роль кишечной микрофлоры и ЖК в развитии КРР

Положение о том, что взаимодействие микробиоты и ЖК оказывает влияние на развитие КРР, известно давно [20, 21]. Микробиом кишечника признается как один из модуляторов КРР. В экспериментальных условиях показано, что Fusobacterium nucleatum и Esherichia coli, в изобилии обнаруживамые у пациентов с КРР, способствуют неоплазии. Обнаружен целый ряд бактериальных онкогенных механизмов, включая подавление апоптоза и выработку генотоксинов [22, 23]. ЖК, в избыточном количестве поступающие в ТК при употреблении жирной пищи, под влиянием микрофлоры дегидроксилируются и превращаются во вторичные ЖК: холевая кислота – в ДХК, а хенодезоксихолевая – в литохолевую (ЛХК) [24]. При поступлении в ТК ДХК и ЛХК оказывают антимикробное действие, повреждая мембрану бактерий. При этом ДХК обладает в 10 раз более выраженным антимикробным действием, чем ЛХК [12, 24].

Установлено, что возникновение КРР у подопытных мышей коррелировало со сдвигами в фекальной микрофлоре. Так, ДХК способствует увеличению пула Clostridaceae и Enterobacteriacea и уменьшению числа бифидобактерий [20]. Изменения микробиома кишечника способствуют формированию опухоли у генетически восприимчивого хозяина. У людей с генетической предрасположенностью к КРР пища, богатая насыщенными жирными кислотами, способствует росту сульфитредуцирующей Bilophia wadsworthia [24]. Бактерии, продуцирующие сероводород, триметиламин, холин, обладают генотоксичной активностью, что установлено in vitro [25, 26]. Доказано, что микробиота участвует в метаболизме красного мяса, в синтезе холина, триметиламина и сероводорода. Возможно, это еще один механизм того, как опосредованные ЖК изменения кишечной микробиоты стимулируют онкогенез в ТК. С другой стороны, микробы осуществляют метаболизм клетчатки. Продукты фрагментации пищевых волокон, КЖК, являются источником энергии и играют роль в канцеропревенции.

ЖК и КРР

Вторичные ЖК, присутствующие в содержимом ТК в высоких концентрациях, повреждают клеточные мембраны и кишечный эпителий, оказывающие в дальнейшем стимуляцию репаративных механизмов, воспалительную реакцию и пролиферацию клеток. Они индуцируют продукцию активных форм кислорода и азота в слизистой оболочке ТК, вызывая окислительный стресс и стимуляцию оксидазы и фосфолипазы-А2, что приводит к повреждению митохондрий и ДНК. Повреждения ДНК вызывают мутацию генома клеток ТК [25, 27–29]. Приобретенные дефекты раннего митоза клеток вызывают переход их в предраковое состояние. При хроническом воздействии ЖК эпителиальные клетки ТК становятся устойчивыми к апоптозу. Это связано с тем, что ЖК разрушают в клетках опухолевый супрессор р53, контролирующий процесс восстановления ДНК [27, 30]. Устойчивость к апоптозу опосредуется рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и его нисходящей передачей сигналов, включая митоген-активируемую протеинкиназу, фосфоинозитид-3-киназу (PI3K)/Akt, ядерный фактор активированных B-клеток (NF-κB) и каспазу-3 [27–30]. Клетки с геномными нарушениями и устойчивостью к апоптозу приобретают бóльшую мутацию и в итоге становятся раковыми клетками [31]. Через мускариновый рецептор и β-catenin ЖК нарушают дифференцировку стромальных эпителиальных клеток ТК, индуцируя развитие раковых стволовых клеток [29, 32]. ЛХК и ДХК регулируют экспрессию генов в направлении развития опухоли: снижают экспрессию антигенов I класса гистосовместимости человека (HLA) на поверхности колоректальных раковых клеток. Потеря экспрессии антигена HLA помогает опухолевым клеткам избежать иммунного контроля. Это считается одним из механизмов, посредством которых ЖК способствуют развитию опухоли: они повышают способность раковых клеток к устойчивости к апоптозу за счет усиления экспрессии XIAP и деградации белка p53, стимулируют пролиферацию и инвазию. Для роста опухоли и метастазирования важен рост сосудистой сети, т. е. способность к ангиогенезу. Многие белки идентифицированы как ангиогенные активаторы. К ним относятся сосудистый эндотелиальный фактор, основной фактор роста фибробластов, ангиотонин [29, 33, 34], а также ряд онкогенов: матриксная металлопротеиназа, рецептор урокиназы (uPAR), циклооксигеназа-2, циклин D1 и miR199a-5p [35, 36]. Вторичные ЖК способствуют прогрессированию КРР за счет усиления активности ангиoгенеза (см. рисунок). ДХК и ЛХК стимулируют экспрессию интерлейкина-8, который обеспечивает передачу сигналов, способствующих росту опухоли и метастазированию [35, 37], а простагландин E2 стимулирует рост КРР и В-клеточной лимфомы [38].

 

 

Гены, участвующие в механизме канцерогенеза, развивающегося под влиянием ЖК [35].HLA class I – лейкоцитарный антиген I класса, XIAP – Х-связанный ингибитор белка апоптоза, p53 – белок 53, MMPs – матриксная металлопротеиназа, uRAR – рецептор урокиназы, Cox-2 – циклооксигеназа-2, CyclineD1 – циклин D1, Mir199a-5p – циркулирующие микроРНК, IL-8 – интерлейкин 8.

 

Таким образом, ЖК способствуют развитию КРР посредством множества механизмов, включая ингибирование апоптоза, усиление пролиферации раковых стволовых клеток, инвазию и ангиогенез, повреждение ДНК. Они регулируют экспрессию генов в направлении развития опухоли: снижают экспрессию HLA I класса на поверхности колоректальных раковых клеток. Потеря экспрессии HLA помогает опухолевым клеткам избежать иммунного контроля. Это считается одним из механизмов, посредством которых ЖК способствуют развитию КРР.

Профилактика КРР

В настоящее время профилактика КРР – одна из нерешенных проблем. Проводимые научные изыскания в этой области окажут неоспоримый положительный вклад. Соблюдение диеты с низким содержанием жира и красного мяса, диета с достаточным содержанием растительной клетчатки (овощи, фрукты, злаковые культуры) оказывает положительное влияние на уменьшение частоты КРР.

Воздействие избытка ЖК можно нивелировать использованием препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). В отличие от первичных ЖК, которые являются гидрофобными, УДХК гидрофильна. Она способна ингибировать синтез ЖК в печени, изменять их состав в ТК и снижать концентрацию токсичных вторичных ЖК в кале [39, 40]. Препараты кальция связывают ЖК и выделяются с калом в виде кальциевых мыл желчных кислот. Изучена роль витамина D, способствующего синтезу фолиевой кислоты, и витамина А, которые обладают противоопухолевым эффектом [41].

Заключение

Пища с высоким содержанием жира, ЖК и кишечная микробиота являются факторами, стимулирующими онкогенез. Диета с высоким содержанием жиров стимулирует повышенный синтез и секрецию ЖК. Происходит рост 7а-дегидроксилирующих бактерий, которые повышают уровень вторичных ЖК, вызывающих риск заболевания раком толстой кишки.

About the authors

L. M. Krumz

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: lilia75.07@mail.ru

д.м.н., с.н.с. отд-ния невоспалительной патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

R. B. Gudkova

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: lilia75.07@mail.ru

д.м.н., с.н.с. лаб. научно-клинических ­исследований

Russian Federation, Moscow

L. Kh. Indejkina

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Author for correspondence.
Email: lilia75.07@mail.ru

зав. лаб. функциональной диагностики заболеваний кишечника

Russian Federation, Moscow

E. A. Sabelnikova

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: lilia75.07@mail.ru

д.м.н., зам. директора по научной работе

Russian Federation, Moscow

A. I. Parfenov

Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center

Email: lilia75.07@mail.ru

д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files