Желчные кислоты – фактор риска развития колоректального рака
- Авторы: Крумс Л.М.1, Гудкова Р.Б.1, Индейкина Л.Х.1, Сабельникова Е.А.1, Парфенов А.И.1
-
Учреждения:
- ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
- Выпуск: Том 92, № 2 (2020)
- Страницы: 93-96
- Раздел: Оригинальные статьи
- Статья получена: 26.04.2020
- Статья опубликована: 27.02.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33915
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.02.000457
- ID: 33915
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Желчные кислоты (ЖК) впервые рассмотрены в качестве канцерогенов в 1939 г. С тех пор накопленные данные подтверждают, что высокие уровни ЖК в толстой кишке являются важным фактором риска развития колоректального рака (КРР) у людей, регулярно употребляющих жирную пищу. Вторичные ЖК, образующиеся в кишечнике под влиянием кишечной микрофлоры, вызывают образование реактивных форм кислорода и азота, повреждают клеточные мембраны, митохондрии и ДНК, нарушают апоптоз, вызывают мутации клеток и их озлокачествление. Таким образом, ЖК, диета с высоким содержанием жира и кишечная микрофлора относятся к факторам риска развития КРР.
Ключевые слова
Полный текст
ДКХ – дезоксихолевая кислота
ЖК – желчные кислоты
КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты
КРР – колоректальный рак
ЛХК – литохолевая кислота
ТК –толстая кишка
УДКХ – урсодезоксихолевая кислота
FGF19 – фактор роста фибробластов 19
Согласно базе Всемирной организации здравоохранения, колоректальный рак (КРР) занимает третье место по частоте у мужчин и второе у женщин. Одним из главных факторов риска КРР является пожилой возраст. Вероятность его развития существенно возрастает после 55 лет и становится особенно заметной после 70–75 лет [1, 2]. Другим фактором риска КРР является генетическая предрасположенность [3]. Многие исследователи выделяют заболевания, на фоне которых чаще, чем у здоровых людей, возникает КРР, например аденоматозные полипы кишечника, язвенный колит и онкологические заболевания в анамнезе [3].
Жирная пища, пищевые волокна и желчные кислоты
Эпидемиологические наблюдения и экспериментальные модели на грызунах показали положительную корреляцию между содержанием жира в рационе, желчных кислот (ЖК) в кале и частотой возникновения КРР. В 1973 г. А. Berg сообщил, что риск развития КРР выше среди людей, регулярно употребляющих в пищу красное мясо с высоким содержанием насыщенных жирных кислот [4]. В 2010 г. Н.В. Kirkegaard и соавт. при длительном наблюдении 55 487 датских мужчин и женщин установили, что соблюдение диеты с низким содержанием жиров, отказ от курения и алкоголя сопряжено с низким риском возникновения КРР [5]. E. Bayerdorffer и соавт. установили, что уровень дезоксихолевой кислоты (ДХК) оказался значительно выше в сыворотке пациентов с колоректальной аденомой [6, 7]. В дальнейшем подтверждено, что у людей, потребляющих продукты с высоким содержанием жира и говядины, возрастает содержание вторичных ЖК в кале и частота КРР и, наоборот, диета, богатая овощами и фруктами, уменьшает заболеваемость КРР [8–11]. Влияние жира и ЖК на частоту КРР подтверждено в серии работ. Так, у здоровых сельских африканцев отмечен низкий уровень ЖК в кале, а частота КРР составляла <5:100 000 человек, между тем как у афроамериканцев, проживающих в США и употребляющих пищу с высоким содержанием жира, установлен самый высокий риск КРР в США – 65:100 000 [12, 13].
Профилактическую роль в развитии КРР играют пищевые волокна [11]. Они фрагментируются симбионтной кишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). КЖК имеют важное значение в поддержании минерального обмена в организме, обеспечивают колоноцит энергией, а также регулируют апоптоз, тем самым реализуя антиканцерогенный эффект [13]. А.L. Farhana и соавт. представили данные о заболеваемости КРР среди популяций, мигрирующих из стран с низким уровнем заболеваемости КРР в страны с высокой заболеваемостью. Так, у людей, переезжающих из Японии на Гавайи, в течение одного поколения частота КРР достигла статистически значимого высокого уровня. Увеличение заболеваемости КРР авторы объяснили высоким содержанием в рационе красного мяса и жира, которые стимулируют выделение большого количества ЖК, участвующих в канцерогенезе [14].
Энтерогепатическая циркуляция ЖК
ЖК синтезируются в гепатоцитах из холестерина, конъюгируются с глицином и таурином и поступают с желчью в желчный пузырь. После приема пищи холецистокинин, образующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует сокращение желчного пузыря и выделение желчи в желудочно-кишечный тракт. В тонкой кишке ЖК способствуют растворению и абсорбции триглицеридов и жирных кислот, затем деконъюгируются микробными гидролазами и частично реабсорбируются посредством пассивной диффузии. Большинство деконъюгированных ЖК активно всасываются в подвздошной кишке вместе с ионами Na+ [15, 16]. В илеоцитах под влиянием первичных ЖК происходит активация фарнезоидного рецептора (FXR). Последний способствует синтезу фактора роста фибробластов 19 (FGF19), который захватывает деконъюгированные ЖК и через систему воротной вены доставляет их в гепатоцит [17]. При достаточном количестве интестинального гормона, достигающего печени, синтез ЖК тормозится путем сигнальной системы. При дефиците FGF19 уменьшаются абсорбция ЖК в подвздошной кишке и их поступление в печень [18, 19]. Дефицит FGF19 через сигнальную систему активизирует синтез новых ЖК. При этом количество ЖК, поступающих в тонкую кишку, возрастает, в то время как реабсорбция их в илеоците снижена. Таким образом, конъюгированные ЖК выделяются в просвет кишки, участвуют в переваривании и абсорбции жира и жирорастворимых витаминов, реабсорбируются в подвздошной кишке, и большинство из них (90–95%) транспортируются через воротную вену обратно в печень. В печени ЖК конъюгируются с глицином и таурином и повторно секретируются в желчный пузырь, а затем в просвет кишки. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция ЖК [19]. В норме лишь 5–10% их не подвергается реабсорбции, поступает в толстую кишку (ТК) и выделяется с калом. Нарушение энтерогепатической циркуляции ЖК ведет к увеличению их содержания в ТК и повышенному риску развития КРР.
Роль кишечной микрофлоры и ЖК в развитии КРР
Положение о том, что взаимодействие микробиоты и ЖК оказывает влияние на развитие КРР, известно давно [20, 21]. Микробиом кишечника признается как один из модуляторов КРР. В экспериментальных условиях показано, что Fusobacterium nucleatum и Esherichia coli, в изобилии обнаруживамые у пациентов с КРР, способствуют неоплазии. Обнаружен целый ряд бактериальных онкогенных механизмов, включая подавление апоптоза и выработку генотоксинов [22, 23]. ЖК, в избыточном количестве поступающие в ТК при употреблении жирной пищи, под влиянием микрофлоры дегидроксилируются и превращаются во вторичные ЖК: холевая кислота – в ДХК, а хенодезоксихолевая – в литохолевую (ЛХК) [24]. При поступлении в ТК ДХК и ЛХК оказывают антимикробное действие, повреждая мембрану бактерий. При этом ДХК обладает в 10 раз более выраженным антимикробным действием, чем ЛХК [12, 24].
Установлено, что возникновение КРР у подопытных мышей коррелировало со сдвигами в фекальной микрофлоре. Так, ДХК способствует увеличению пула Clostridaceae и Enterobacteriacea и уменьшению числа бифидобактерий [20]. Изменения микробиома кишечника способствуют формированию опухоли у генетически восприимчивого хозяина. У людей с генетической предрасположенностью к КРР пища, богатая насыщенными жирными кислотами, способствует росту сульфитредуцирующей Bilophia wadsworthia [24]. Бактерии, продуцирующие сероводород, триметиламин, холин, обладают генотоксичной активностью, что установлено in vitro [25, 26]. Доказано, что микробиота участвует в метаболизме красного мяса, в синтезе холина, триметиламина и сероводорода. Возможно, это еще один механизм того, как опосредованные ЖК изменения кишечной микробиоты стимулируют онкогенез в ТК. С другой стороны, микробы осуществляют метаболизм клетчатки. Продукты фрагментации пищевых волокон, КЖК, являются источником энергии и играют роль в канцеропревенции.
ЖК и КРР
Вторичные ЖК, присутствующие в содержимом ТК в высоких концентрациях, повреждают клеточные мембраны и кишечный эпителий, оказывающие в дальнейшем стимуляцию репаративных механизмов, воспалительную реакцию и пролиферацию клеток. Они индуцируют продукцию активных форм кислорода и азота в слизистой оболочке ТК, вызывая окислительный стресс и стимуляцию оксидазы и фосфолипазы-А2, что приводит к повреждению митохондрий и ДНК. Повреждения ДНК вызывают мутацию генома клеток ТК [25, 27–29]. Приобретенные дефекты раннего митоза клеток вызывают переход их в предраковое состояние. При хроническом воздействии ЖК эпителиальные клетки ТК становятся устойчивыми к апоптозу. Это связано с тем, что ЖК разрушают в клетках опухолевый супрессор р53, контролирующий процесс восстановления ДНК [27, 30]. Устойчивость к апоптозу опосредуется рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и его нисходящей передачей сигналов, включая митоген-активируемую протеинкиназу, фосфоинозитид-3-киназу (PI3K)/Akt, ядерный фактор активированных B-клеток (NF-κB) и каспазу-3 [27–30]. Клетки с геномными нарушениями и устойчивостью к апоптозу приобретают бóльшую мутацию и в итоге становятся раковыми клетками [31]. Через мускариновый рецептор и β-catenin ЖК нарушают дифференцировку стромальных эпителиальных клеток ТК, индуцируя развитие раковых стволовых клеток [29, 32]. ЛХК и ДХК регулируют экспрессию генов в направлении развития опухоли: снижают экспрессию антигенов I класса гистосовместимости человека (HLA) на поверхности колоректальных раковых клеток. Потеря экспрессии антигена HLA помогает опухолевым клеткам избежать иммунного контроля. Это считается одним из механизмов, посредством которых ЖК способствуют развитию опухоли: они повышают способность раковых клеток к устойчивости к апоптозу за счет усиления экспрессии XIAP и деградации белка p53, стимулируют пролиферацию и инвазию. Для роста опухоли и метастазирования важен рост сосудистой сети, т. е. способность к ангиогенезу. Многие белки идентифицированы как ангиогенные активаторы. К ним относятся сосудистый эндотелиальный фактор, основной фактор роста фибробластов, ангиотонин [29, 33, 34], а также ряд онкогенов: матриксная металлопротеиназа, рецептор урокиназы (uPAR), циклооксигеназа-2, циклин D1 и miR199a-5p [35, 36]. Вторичные ЖК способствуют прогрессированию КРР за счет усиления активности ангиoгенеза (см. рисунок). ДХК и ЛХК стимулируют экспрессию интерлейкина-8, который обеспечивает передачу сигналов, способствующих росту опухоли и метастазированию [35, 37], а простагландин E2 стимулирует рост КРР и В-клеточной лимфомы [38].
Гены, участвующие в механизме канцерогенеза, развивающегося под влиянием ЖК [35].HLA class I – лейкоцитарный антиген I класса, XIAP – Х-связанный ингибитор белка апоптоза, p53 – белок 53, MMPs – матриксная металлопротеиназа, uRAR – рецептор урокиназы, Cox-2 – циклооксигеназа-2, CyclineD1 – циклин D1, Mir199a-5p – циркулирующие микроРНК, IL-8 – интерлейкин 8.
Таким образом, ЖК способствуют развитию КРР посредством множества механизмов, включая ингибирование апоптоза, усиление пролиферации раковых стволовых клеток, инвазию и ангиогенез, повреждение ДНК. Они регулируют экспрессию генов в направлении развития опухоли: снижают экспрессию HLA I класса на поверхности колоректальных раковых клеток. Потеря экспрессии HLA помогает опухолевым клеткам избежать иммунного контроля. Это считается одним из механизмов, посредством которых ЖК способствуют развитию КРР.
Профилактика КРР
В настоящее время профилактика КРР – одна из нерешенных проблем. Проводимые научные изыскания в этой области окажут неоспоримый положительный вклад. Соблюдение диеты с низким содержанием жира и красного мяса, диета с достаточным содержанием растительной клетчатки (овощи, фрукты, злаковые культуры) оказывает положительное влияние на уменьшение частоты КРР.
Воздействие избытка ЖК можно нивелировать использованием препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). В отличие от первичных ЖК, которые являются гидрофобными, УДХК гидрофильна. Она способна ингибировать синтез ЖК в печени, изменять их состав в ТК и снижать концентрацию токсичных вторичных ЖК в кале [39, 40]. Препараты кальция связывают ЖК и выделяются с калом в виде кальциевых мыл желчных кислот. Изучена роль витамина D, способствующего синтезу фолиевой кислоты, и витамина А, которые обладают противоопухолевым эффектом [41].
Заключение
Пища с высоким содержанием жира, ЖК и кишечная микробиота являются факторами, стимулирующими онкогенез. Диета с высоким содержанием жиров стимулирует повышенный синтез и секрецию ЖК. Происходит рост 7а-дегидроксилирующих бактерий, которые повышают уровень вторичных ЖК, вызывающих риск заболевания раком толстой кишки.
Об авторах
Лариса Михайловна Крумс
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: lilia75.07@mail.ru
д.м.н., с.н.с. отд-ния невоспалительной патологии кишечника
Россия, МоскваРаиса Борисовна Гудкова
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: lilia75.07@mail.ru
д.м.н., с.н.с. лаб. научно-клинических исследований
Россия, МоскваЛилия Хасанбековна Индейкина
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Автор, ответственный за переписку.
Email: lilia75.07@mail.ru
зав. лаб. функциональной диагностики заболеваний кишечника
Россия, МоскваЕлена Анатольевна Сабельникова
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: lilia75.07@mail.ru
д.м.н., зам. директора по научной работе
Россия, МоскваАсфольд Иванович Парфенов
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Email: lilia75.07@mail.ru
д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника
Россия, МоскваСписок литературы
- Пасевич Д.М., Сушков С.А., Семенов В.М. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований толстой кишки. Новости хирургии. 2016;24(2):184-92 [Pasevich DM, Sushkov SA, Semenov VM. Molecular Genetic Aspects of Malignant Colon Tumors. Novosti Khirurgii. 2016;24(2):184-92 (In Russ.)]. doi: 10.18484/2305-0647
- Fearon ER. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Rev Patol. 2011;6:479-507. doi: 10.1146/annurev-patol-011110-130235
- Thi Nguyen, Hong-Quan Duong. The molecular characteristics of colorectal cancer: implications for diagnosis and therahy. Oncol Lett. 2018;16(1):9-18. doi: 10.3892/ol.2018.8679
- Berg A. Nutrition, development, and population growth. Popul Bull. 1973;29:36-7.
- Kirkegaard H, Johnsen NF, Christensen J. Association of adherence to lifestyle recommendations and risk of colorectal cancer: a prospective Danish cohort study. BMJ. 2010;341:c5504. doi: 10.1136/bmj.c5504
- Bayerdörffer E, Mannes GA, Richter WO, Ochsenkühn T, Wiebecke B, Köpcke W, Paumgartner G. Increased serum deoxycholic acid levels in men with colorectal adenomas. Gastroenterology. 1993;104:145-51.
- Bayerdörffer E, Mannes GA, Ochsenkühn T, Dirschedl P, Wiebecke B, Paumgartner G. Unconjugated secondary bile acids in the serum of patients with colorectal adenomas. Gut. 1995;36:268-73. doi: 10.1136/gut.36.2.268
- Nagengast FM, Grubben MJ, van Munster IP. Role of bile acids in colorеctal cancerogenesis. Eur J Cancer. 1995;31A(7-8):1067-70.
- Tong JL, Ran ZH, Shen J, Fan GQ, Xiao SD. Association between fecal bile acids and colorectal cancer: a meta-analysis of observational studies. Yonset Med J. 2008;49:792-803. doi: 10.3349/ymj 2008 49.792
- Imary CH, Radley S, Davis A, Barker G, Hendrickse CW, Donovan IA, et al. Faecal unconjugated bile acids in patients with colorectal cancer or polypos. Gut. 1992;33:1239-45.
- Ou J, Delani JP, Zhang M, Sharma SO. Association between low colonic short-chain fattyn acids and high bile acids colon cancer risk populations. Nutr Cancer. 2012;64:34-40. doi: 10.1080/01635581
- Ajouz H, Mukherji D, Shamseddine A. Secondary bile acids: underrecognized cause of colon cancer. World J Surg Onco. 2014;12:164. doi: 10.1186/1477-7819-12-164
- Ou J, Carbonero F, Zoetendal E, De Lany P, et al. Diet, microbiota and microbial metabolites in colon cancer risk in rural Africans and African Americans. Am J Clin Nutr. 2013;98:111-20. doi: 10.3945/ajcn.112.056689
- Farhana L, Nangia-Makker P, Arbit E, Shango K, Sarkar S, Mahmud H, et al. Bile acid: a potential inducer of colon cancer stem cells. Stem Cell Res Ther. 2016;7:181. doi: 10 1186/s13287-016-0439-4
- Hofmann AF, Cravetto C, Molino G, Belforte G, Bona B. Simulation of the metabolism and enterohepatic circulation of endogenous deoxycholic acid in humans using a physiologic pharmacokinetic model for bile acid metabolism. Gastroenterology. 1987;93:693-709.
- Li T, Cyiang JY. Bile acid signaling in metabolic disease and drag therapy. Pharmacol Rev. 2014;66:948-83. doi: 10.1124/pr113008201
- Song KH, Li T, Owsley E, Strom S, Chiang JY. Bile acids activate fibroblast growth factor 19 signaling in human hepatocytes to inhibit cholesterol 7alpha-hydroxylase gene expression. Hepatology. 2009;49:297-305. doi: 10.1002/hep.22627
- Lundasen T, Gälman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bileacid synthesis in man. J Intern Med. 2006;260:530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.017
- Monte MJ, Marin JJ, Antelo A, Vazquez T, et al. Bile acids: chemistry, physiology, and patophisiology. World Gastroenterol. 2009;15:804-16. doi: 10.3748wjg 15804
- Reddy BS. Role of bile metabolites in colon cancerogenesis. Animal models. Cancer. 1975;36:2401-6.
- Ocvirk SL, O’Keefe SJ. Influence of Bile Acids on Colorectal Cancer Risk: Potential Mechanisms Mediated by Diet – Gut Microbiota Interactions. Curr Nutr Rep. 2017;6(4):315-22. doi: 10.1007/s13668-017-0219-5
- Alexander J, Scott AJ, Pouncey A, et al. Colorecnal carcinogenesis; an archetype of gut microbiota-host interacnion. E-Cancer Med Sci. 2018;12:865. doi: 10.3332/ecancer.2018.865
- O’Keefe SJD. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer. Nat Rev Gastrotnterol Hepatol. 2016;13:691-706. doi: 10.1038/nrgastro2016.165
- Schulz MD, Atay C, Heringer J. High-fat-diet-mediated disbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity. Nature. 2014;514:508-12. doi: 10.1038/nature13398
- Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A. Bile acids and colon cancer: Solving the puzzle with nuclear receptors. Trends Mol Med. 2011;17:564-72. doi: 10.1016/jmolmed.2011.05.10
- Craciun S, Balskus EP. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glicyl radical enzyme. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(52):815-22. doi: 10.1073/pnas. 1215689109.24
- Qiao D, Gaitonde SV, Qi W, Martinez JD. Deoxycholic acid suppresses p53 by stimulating proteasome-mediated p53 protein degradation. Carcinogenesis. 2001;22:957-64. doi: 10.1093/carcin/22.6.956
- Shant J, Cheng K, Marasa BS, Wang JY, Raufman JP. Akt-dependent NF-kappaB activation is required for bile acids to rescue colon cancer cells from stress-induced apoptosis. Exp Cell Res. 2009;315:432-50. doi: 10.1016/jyekcr2008.11.003
- Raufman JP, Shant J, Guo CY, Roy S, Cheng K. Deoxycholyltaurine rescues human colon cancer cells from apoptosis by activating EGFR-dependent PI3K/Akt signaling. J Cell Physiol. 2008;215:538-49. doi: 10.1002/jcp.21332
- Turner DJ, Alaish SM, Zou T, Rao JN, Wang JY, Strauch ED. Bile salts induce resistance to apoptosis through NF-kappaB-mediated XIAP expression. Ann Surg. 2007;245:415-25. doi: 10.1097/01sia0000236631/72698/99
- Arvind P, Papavassiliou ED, Tsioulias GJ, Duceman BW, Lovelace CI, Geng W, et al. Lithocholic acid inhibits the expression of HLA class I genes in colon adenocarcinoma cells. Differential effect on HLA-A, -B and -C loci. Mol Immunol. 1994;31:607-14.
- Pai R, Tarnawski AS, Tran T. Deoxycholic acid activates beta-catenin signaling pathway and increases colon cell cancer growth and invasiveness. Mol Biol Cell. 2004;15:2156-63. doi: 10.1091/mbc.E03-12-0894
- Oshio H, Abe T, Onogawa T, Ohtsuka H, Sato T, Ii T, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activates cyclooxygenase-2 gene transcription through bile acid transport in human colorectal cancer cell lines. J Gastroenterol. 2008;43:538-49. doi: 10/1007/s00535-008-2188-3
- Thi Thinh Nguyen, Trong Thuan Ung, Nam Ho Kim, Young Do Jung. Role of bile acids in colon carcinogenesis. World J Clin Cases. 2018 Nov 6;6(13):577-88. doi: 10.12998/wjcc.v6.i13.577
- Nguyen TT, Lian S, Ung TT, Xia Y, Han JY, Jung YD. Lithocholic Acid Stimulates IL-8 Expression in Human Colorectal Cancer Cells Via Activation of Erk1/2 MAPK and Suppression of STAT3 Activity. J Cell Biochem. 2017;118:2958-67. doi: 10.1002/jcb2595
- Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK, Fahey TJ 3rd. Bile acids induce cyclooxygenase-2 expression in human pancreatic cancer cell lines. Carcinogenesis. 2004;25:419-23. doi: 10.1093/carcin/bgh 010
- Mühlbauer M, Allard B, Bosserhoff AK, Kiessling S, Herfarth H, Rogler G, et al. Differential effects of deoxycholic acid and taurodeoxycholic acid on NF-kappa B signal transduction and IL-8 gene expression in colonic epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;286:G1000-G1008. doi: 10.1152/ojpgi00338.2003
- Hess LM, Krutzsch MF, Guillen J, Chow HH, et al. Result of a phase 1 multihple-dose clinical study of ursodeoxycholic. Acid Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:861-7.
- Kim EK, Cho JH, Kim E, Kim YJ. Ursodeoxicholic acid inhibits the proliferation of colon cancer cells by regulating oxidative stress and cancer stem-like cell growth. PLoS One. 2017;12:181-3. doi: 10.1371/journal.pone.0181183
- Logan RE, Grainge MJ, Sheperd VC, et al. Aspirin and folic acid for prevention of recurrent colorectal adenomas. Gastroenterology. 2008;1:29-38.
- Wu K, Peatz EA, Willett WC, et al. A randomized trial on folic acid of risk recurrent colorectal adenoma. Am J Clin Nutr. 2009;6:1623-31. doi: 10.3945/ajcn2009.283
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)