Hyperuricemia, gout and high cardiovascular risk - how to manage them in clinical practice

Full Text

Подагра - системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в разных тканях, проявляется выраженным суставным синдромом (синовитом) у лиц с гиперурикемией (ГУ) и тесно связано с сердечно-сосудистыми болезнями (ССБ). У больных подагрой часто наблюдаются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), мерцательная аритмия, сахарный диабет (СД) 2-го типа, патология периферических артерий и инсульт. Поэтому своевременное выявление факторов высокого риска ССБ и коморбидных состояний, подбор и коррекция дозы препаратов, назначенных для лечения, имеют первостепенное значение при ведении пациентов и полностью отражают положения последних европейских рекомендаций по ведению и лечению пациентов с подагрой [1]. Сопутствующие болезни часто ассоциированы с бессимптомной ГУ, которая еще более распространена в мире, чем подагра [2]. В настоящее время широко обсуждается роль ГУ как независимого предиктора кардиоваскулярной патологии и смерти больных ИБС, острой и хронической сердечной недостаточности, предгипертензии и АГ, метаболического синдрома (МС). Гиперурикемия: определение и эпидемология Определение ГУ по данным разных авторов может различаться, что сказывается на эпидемиологических результатах и выводах и делает их часто несогласованными. Бессимптомную ГУ диагностируют, если уровень мочевой кислоты (МК) в крови превышает 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л) без острого внезапно возникшего суставного синдрома, она может длиться годами и быть случайной находкой при обследовании. Причина ГУ в 10% случаев - избыточное образование МК, в 90% - нарушенное ее выведение [3, 4]. Наиболее значимые факторы, способствующие ГУ и увеличивающие риск подагры, это прежде всего МС и его составляющие: ожирение, АГ, инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемия. Распространенность МС возрастает с каждым годом, что отчасти объясняет и распространение подагры. В настоящее время, по данным крупных эпидемиологических исследований, установлена связь ГУ и высокого риска ССБ. Они показали связь бессимптомной ГУ с рис-ком ССБ. Однако причинно-следственная связь остается неопределенной, поскольку эпидемиологические исследования и распространенные общие этиологические факторы как подагры, так и сердечно-сосудистой патологии не могут до конца объяснить полученные результаты. Поэтому важно своевременно проводить скрининг, коррекцию пуринового, липидного и углеводного обменов и мероприятия, направленные на предотвращение осложнений ССБ, что полностью отражает положения последних европейских рекомендаций по ведению и лечению пациентов с подагрой, в которых четко указано на неудовлетворительную диагностику и лечение ГУ, и выдвигает на первый план необходимость рассматривать ее как важный прогностический фактор у пациентов с коморбидностью, осо-бенно в профилактике ССБ [1]. О распространенности бессимптомной ГУ в российской популяции можно косвенно судить по данным наблюдательной программы, которая проводилась в 2015-2017 гг. с участием 880 врачей в 395 лечебно-профилактических учреждениях. В программу включены 9617 пациентов с АГ: 4176 (43,42%) мужчин, 5441 (56,58%) женщина в возрасте 30-80 лет. ГУ диагностирована у 37% мужчин и у 63% женщин при среднем показателе индекса массы тела (ИМТ) у мужчин 29,44 и у женщин - 30,16, что в обоих случаях превышает норму. Повышенный уровень МК, ассоциированный с МС, отмечен преимущественно у пожилых пациентов (60-69 лет) с АГ, СД. У 70,51% пациентов с ГУ и сопутствующей АГ отмечена артралгия без воспалительной реакции, у 49,9% - МС, у 33,41% - СД [5]. Гиперурикемия и риск сердечно-сосудистых болезней Роль МК как предиктора ССБ и смерти изучалась в эксперименте и во многих крупных популяционных исследованиях. Связь ГУ c патологией сосудов показана на нескольких экспериментальных моделях. ГУ у грызунов вызывали инги-бированием уриказы, или назначением диеты, богатой фруктозой, или удалением транспортера уратов - кишечного транспортера глюкозы 9 (GLUT-9), что приводило к гипертензии и другим признакам МС, а также развитию атеросклероза сосудов почек. Исследования на клеточно-молекулярном уровне убедительно показали, что высокий уровень МК ак-тивировал ренинангиотензиновую систему, снижал активность синтазы оксида азота, стимулировал пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и способствовал развитию ИР. Проведенные исследования объясняли ме-ханизм, по которому внутриклеточная растворенная МК может приводить к повышению уровня воспалительных ме-диаторов, повреждать эндотелий и стенки артерий, инициировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов в противопоставление ее классическим антиоксидантным свойствам, которые, как правило, ограничены ее внеклеточным эффектом. При этом гипертензию и некоторые другие симптомы МС удавалось блокировать на раннем этапе применением уратснижающих препаратов [6]. Бессимптомная ГУ вносит определенный вклад в повышение риска ССБ. Однако скорректированный по нескольким показателям риск этой патологии при подагре более важен и объективен, чем у пациентов с бессимптомной ГУ. Важную роль отводят микрокристаллическому воспалению, вызванному кристаллами МУН [7-10]. Исследование M. Andres и соавт. (2016) показало, что у пациентов с ГУ и бессимптомным отложением МУН ИБС протекает тяжелее, чем у пациентов с нормоурикемией или с ГУ без отложения кристаллов МУН [11]. Другие авторы получили данные о том, что длительная бессимптомная ГУ часто сопровож-дается повышением уровня липидов с последующим формированием атеросклеротической бляшки и достоверным уменьшением объема соединительной ткани, что значительно снижает качество последней, дестабилизирует бляшку и может существенно уменьшать просвет сосудов и отрицательно влиять на проходимость артерий [12, 13]. J. Park и соавт. (2014) провели подробный морфологический анализ с применением поляризационной микроскопии коронарных артерий 55 эксплантированных сердец и в 6 из них визуализировали двоякопреломляющие кристаллы МУН, которые и расценены как важный фактор, запускающий воспалительный процесс в коронарных артериях [14]. В большинстве эпидемиологических исследований изучалась связь ГУ и исходов ССБ [10, 15]. Полученные данные позволили предположить наличие связи ГУ и повышен-ной распространенности ИБС, ХСН, мерцательной аритмии, инсульта с высокой летальностью с учетом наличия факто-ров риска сердечно-сосудистой патологии [16-19]. A. Har-zand и соавт. (2012) показали, что ГУ связана с сердечной недостаточностью и значительно чаще увеличивается на фоне применения мочегонных средств, являясь маркером неблагоприятного исхода [20]. Анализ подобных исследований также показал, что поправки на факторы риска сердечно-сосудистой патологии часто были неполными, не всегда учитывали ИМТ, курение, злоупотребление алкоголем, ИР и функцию почек. Необходимо признать и тот факт, что повышению уровня МК часто предшествовали АГ, хроническая болезнь почек (ХБП) и МС, а также почечная дисфункция и гиперинсулинемия (ГИ) [21]. Выяснение причинно-следственной связи ГУ и ССБ, которая создает существенные терапевтические трудности и по многим параметрам остается неясной, побудило T. Lyngdoh и соавт. (2012) использовать менделевскую рандомизацию как одну из доказательных баз для уточнения эффекта различной комбинации генов, влияющих на обмен уратов, обусловливая различный сердечно-сосудистый исход [22]. Рандомизация по Менделю позволила сравнить пациентов I группы с гиперурикемическими генами, отвечающими за ряд показателей сердечно-сосудистой системы, с пациентами II группы с отсутствием подобных генов. Поскольку распределение генов во время мейоза случайное и не зависит от состояния здоровья пациентов, искажающие факторы должны быть равномерно распределены у пациентов рандомизированного клинического исследования (РКИ), что позволяет избавиться от необходимости статистической поправки и связанной с ней неопределенности, исключая ошибки в принятии решения по причинно-следственной связи [23]. Первые исследования включали варианты гена 9-го члена 2-го семейства переносчиков растворенных веществ (SLC2A9), который кодирует транспортер GLUT-9 и отвечает за изменчивость уровня МК у мужчин до 3,5%, у женщин - до 15% [24]. Исследование A. Parsa и соавт., включившее 516 амбулаторных пациентов малой народности (амиши), представляющих относительно гомогенную популяцию, подтвердило, что ГУ в двух группах пациентов, сопоставимых по полу и возрасту, способствует повышению систолического артериального давления (САД) у пациентов в группе, находящейся на диете с повышенным содержанием соли, тогда как у пациентов на диете с пониженным содержанием соли уровень МК в крови достоверно снижался и не влиял на уровень САД [25]. Исследование с включением 449 пациентов (относительно гомогенная популяция юга Италии) с повышенным уровнем МК в сыворотке крови по-казало, что ГУ является фактором, способствующим повышению САД, а при ультразвуковом исследовании у большинства из них отмечены признаки атеросклероза сонных артерий [26, 27]. По данным двух исследований (более 68 тыс. пациентов) на основе рандомизации по Менделю, в отличие от предыдущих исследований, авторы не нашли достоверных доказательств причинной связи ГУ и ИБС, с одной стороны, и ГУ и МС - с другой [28, 29]. Важной в изучении этой проблемы является связь ГУ и сердечно-сосудистого исхода. Для изучения причинной связи между ними использовали комбинацию рандомизации по Менделю, основанную на учете показателей генетического риска (ПГР), которые позволяют учитывать значение каждого гена в развитии ГУ. Показательным оказалось исследование (3313 пациентов немецкой когорты LURIC, использование ПГР с полиморфизмом 8 единичных нуклеотидов без плейотропии), которое подтвердило причинную связь со смертью от ССБ и внезапной сердечной смертью [30]. Данные другого исследования по методу поперечного среза (более 3200 пациентов-китайцев с СД 2-го типа, ПГР с полиморфизмом 17 единичных нуклеотидов, из которых 14 генов были исключены, так как оказались плейотропными или с неслучайным распределением) подтвердило причинную связь с диабетической микроангиопатией [31]. Q. Yang и соавт. (исследовано более 50 тыс. пациентов из Европы и США) показали связь ПГР с подагрой [32]. К такому же выводу пришли T. Keenan и соавт. (2016), показав связь ПГР с подагрой [33]. S. Sedaghat и соавт. (2014) отметили отрицательную связь гиперурикемических ПГР, САД и диастолического артериального давления (ДАД), более сильную у пациентов, принимающих мочегонные средства [34]. В развитии ГУ и ССБ, как представляют себе авторы новую гипотезу, лежит общий этиологический фактор, на роль которого претендует ксантиноксидаза (КО). Она синтезирует свободные радикалы кислорода, которые подавляют синтез NO и могут повреждать эндотелий [35]. Гипотеза об увеличении активности КО у лиц с ГУ остается бездоказательной в эксперименте из-за трудности определения активности фермента в культуре эндотелиальных кле-ток. Первичная ГУ, по-видимому, является результатом недостаточной адаптации почек к уровню растворенной МК. Однако, как известно, факторы питания способствуют развитию ГУ, повышая активность фермента, который участвует в двух последних этапах синтеза МК. Неблагополучные исходы ССБ обусловливаются скорее повышенной активностью КО, чем уровнем растворенной МК. L. Scheepers и соавт. (2016) в связи с предложенной гипотезой провели проспективное исследование (2500 европейцев), изучая генные варианты КО, и определили три минорных аллеля, связанных с повышенным риском гипертензии [36]. Несмотря на то что остается неизвестным, активностью каких ферментов управляют указанные аллели, эти авторы через год провели другое пролонгированное исследование (246 пациентов - детей 7 лет), в котором активность КО оценивалась по отношению уровня пуринов к уровню МК, показав достоверную связь ее с АГ [37]. Таким образом, повышение уровня ГУ может быть обусловлено не уровнем растворенной МК, а усиленной активностью КО [38]. Подагра и высокий риск сердечно-сосудистых болезней Подагра с многолетней историей и яркой клинической картиной по-прежнему остается актуальной в современном обществе проблемой, связана с частой коморбидной патологией, особенно с поражением сердечно-сосудистой системы и почек. Однако остается неясным, является ли ГУ причиной или следствием кардиоваскулярной патологии, отражая наличие других факторов риска, таких как АГ, дислипидемия, ХБП и СД [39-41]. В последние годы уровень знаний о патофизиологии подагры значительно расширился. В патогенезе подагры важное место отводится кристаллам МУН, которые первично осаждаются в тканях с более низкой температурой и слабой васкуляризаци-ей (сухожилия, связки, отдаленные периферические участки суставов) и без васкуляризации (хрящ ушной раковины) и по-вышенного трения (область над локтевыми суставами и седалищными буграми). Формирование и отложение кристаллов МУН in vivo зависят не только от концентрации МК, pH и температуры среды, но и от степени выраженности и длительности трения и регулируются концентрацией хлорида натрия и присутствием некоторых компонентов соединительной ткани, вероятно, фрагментов протеогликанов [42-44]. ГУ с суставным синдромом на фоне постоянного хронического воспаления при тофусной подагре способствует возникно-вению ССБ. В ходе крупных эпидемиологических исследований показано, что ГУ и подагра являются независимыми факто-рами риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений, что не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [45-47]. Системное воспаление и дисфункция эндотелия - два взаимосвязанных процесса, воздействие которых и есть основа для объяснения влияний ГУ [9]. Кристаллы МУН поглощаются макрофагами, что ведет к образованию провоспалительных цитокинов и хемотаксису нейтрофилов в очаг воспаления и вовлечению синовиальной оболочки. Опсонизация МУН белков приводит к активации Toll-подобных рецепторов типа 2 и 4, инициации воспаления и активации очага воспаления. Развитие хронического воспалительного процесса связано с глубоким иммунным ответом всего организма и переходом локального воспаления в системное [48, 49]. Хроническое системное воспаление вызывает глубокое и необратимое повреждение эндотелия кровеносных сосудов. К числу основных механизмов развития АГ и ССБ при подагре принадлежит связь ИР с повышенной симпатической ак-тивностью, обусловливающей антинатрийуретический эффект, активацию ренинангиотензин-альдостероновой системы, прессорное действие на стенки сосудов и их спазм, что увеличивает сердечный выброс и приводит к гиперволемии. Гипоталамо-гипофизарная система активируется и под действием лептина при МС с ожирением приводит к гипер-симпатикотонии и гипертензии, часто трудно поддающимся контролю. В результате развивающейся тканевой ишемии увеличивается клеточный распад энергоемкой субстанции аденинтрифосфата до аденозина и ксантина и образованию КО. Под действием последней распад ксантина приводит к гиперпродукции МК и свободных радикалов О2, особенно в условиях реперфузии при ишемическом повреждении. В серии проведенных экспериментов на животных показано также, что умеренное повышение уровня МК может вызывать незначительное гломерулотубулярное повреждение, которое, в свою очередь, уже способно активировать ренин-ангиотензиновую систему и повышать АД [50, 51]. Постоянная хроническая боль, сопровождающая хроническую тофусную подагру, способствует прогрессированию сочетанной сердечно-сосудистой патологии и повышает риск фатальных сосудистых осложнений. Тем самым боль не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [52, 53]. С длительностью подагры увеличивается число сопутствующих заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, которые часто доминируют, особенно в пожилом возрасте [54, 55]. ГУ вызывает также констрикцию почечных сосудов, коррелирует с активностью ренин-ангиотензиновой системы, участвует в развитии дисфункции эндотелия. Важная роль отводится свободным радикалам при ГУ, которые стимулируют перекисное окисление липидов, ответственное за утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий [6]. Таким образом, ГУ влияет на сосуды различными путями. По данным американской Национальной программы контроля исследований здоровья и питания NHANES (the National Health and Nutrition Examination Survey), распространенность АГ у пациентов с подагрой и без нее значительно различалась и составила 69,1 и 30,3% соответственно, распространенность абдоминального ожирения - 62,9 против 35,3% соответственно, гипертриглицеридемии - 53,7 против 27,9% соответственно, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - 47,5 против 36,6% соответственно. Отмечена и независимая связь ГУ и увеличения летальности от ССБ неза-висимо от пола [56]. Различные ССБ связаны независимо друг от друга с подагрой и, следовательно, с повышением риска смерти от сердечно-сосудистых катастроф; кроме того, подагра повышает скорректированный риск ишемического инсульта и патологии периферических сосудов [46, 57, 58]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании с включением больных хронической тофусной подагрой с высоким уровнем МК в крови, которые показали, что ССБ в 50% и более случаев являлись причиной летальных исходов, и смертность при сердечно-сосудистой патологии достоверно увеличивалась со степенью тяжести подагры [49]. В основе этого осложнения лежит, как правило, хорошо известная ассоциация подагры с ожирением и дислипидемией, а последнюю связывают с ИР и ГИ. Нарушение липидного обмена заключается в гипертриглицеридемии, снижении концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и увеличении уровней апо-β и липопротеида (а), которые ассоциируются с риском развития атеросклероза и ИБС. Результаты исследования свидетельствуют о повышенном риске инфаркта миокарда у пациентов обоего пола с подагрой после исключения классических факторов риска [58-60]. E. Krishnan и соавт. (2012) в своих исследованиях показали связь подагры с ХСН [61]. P. Richette и соавт. (2015), проведя кластерный анализ, показали, что ожирение больных подагрой связано преимущественно с АГ, СД 2-го типа и дислипидемией, тогда как ССБ чаще встречаются у больных, которым назначают большие дозы мочегонных препаратов [62]. C. Kuo и соавт. провели подробный анализ больных подагрой, включенных в британскую базу данных, и показали, что риск мерцательной аритмии у этих пациентов увеличен и имеет высокую распространенность - 7,4%; 95% доверительный интервал (ДИ) 7,2-7,6 [63]. K. Chang и соавт. отметили достоверную связь подагры с аортальным стенозом [64]. A. Stack и соавт. провели исследование (основная группа - 1473 пациента с подагрой и ИБС, контрольная группа - 1241 пациент), направленное на изучение причинной связи между ГУ и сердечно-сосудистым исходом с использованием менделевской рандомизации и ПГР. Тщательно проведенный анализ не позволил учитывать значение каждого гена в развитии ГУ, и авторы не выявили связи подагры и гиперурикемических ПГР c общей и сердечно-сосудистой смертностью [65]. Данные Фремингемского исследования не выявили значительной связи уровня МК в сыворотке и кардиоваскулярной заболеваемости [41]. Гиперурикемия и современные рекомендации ее коррекции в рутинной клинической практике Известно, что атеросклероз в своей основе - хроническое воспалительное заболевание, а взаимодействие кристаллов МУН и растворимой МК в крови и синовиальной жидкости выше нормальных величин с различными клетками сустава запускает синтез провоспалительных медиаторов: цитокинов, протеиназ, хемокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, оксида азота, участвующих в развитии острого или обострении хронического подагрического артрита и имеющих фундаментальное значение в патогенезе атеросклероза сосудов и его осложнений. Своевременная уратснижающая терапия необходима с появления первых симптомов, т. е. в большинстве случаев после первого приступа острого подагрического артрита [66]. Правильно подобранная уратснижающая терапия уменьшает частоту обострений подагры и предупреждает их после растворения всех кристаллов, уменьшает размер и ко-личество тофусов, способствует их исчезновению, тем самым улучшая качество жизни пациентов [67]. Отсрочка начала уратснижающей терапии до двух и более приступов может привести к усиленному отложению кристаллов МУН, более трудному их растворению и длительной гиперурикемии, что негативно влияет на сердечно-сосудистую систему и почки [46]. За последние 10 лет методы лечения подагры совершенствовались. На время создания первых рекомендаций Евро-пейской антиревматической лиги (EULAR) число доступных для лечения подагры препаратов было ограниченным, а основным лекарственным средством для уратснижающей терапии считался аллопуринол. С тех пор появились новые, уже зарегистрированные или находящиеся в завершающей стадии разработки препараты, например фебуксостат, пеглотиказа, блокаторы интерлейкина-1, лезинурад [68, 69]. Более того, опубликованы дополнительные сведения о таких уже широко применяемых препаратах, как колхицин [70] и аллопуринол [71-73], а в исследованиях неоднократно отмечено увеличение смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с подагрой [49]. Современная ситуация в научно-практической медицине не может ответить на вопрос: какова потребность в клиническом опыте и когда должно быть начато лечение ГУ? R. Akkineni и соавт. (2014) провели исследование с целью создать математическую модель и оценить в сравнительном аспекте две стратегии: лечить аллопуринолом всех бессимптомных пациентов или начинать терапию, как только диагностируются первые симптомы (симптоматическая терапия). В исследовании моделировался гипотетический контингент мужчин в возрасте 50 лет с концентрацией МК 6,0-6,9 мг/дл (357-410 мкмоль/л) и 7,0-7,9 мг/дл (416-470 мкмоль/л) в сыворотке крови, время наблюдения свыше 20 лет. Конечная точка в модели - частота ССБ и связанное с ними отношение летальности. В группе 50-летних мужчин с уровнем МК в крови 357-410 мкмоль/л, которые получали аллопуринол независимо от симптомов, предсказывалось 30% снижение частоты ССБ и 30% снижение смертности по сравнению с пациентами, которым лечили только симптомы подагры. Авторы подтвердили, что представленная модель оказалась наиболее информативной в профилактике ССБ, если лечение проводится, когда концентрация МК превышает 7 мг/дл (416 мкмоль/л) у мужчин и 5 мг/дл (297 мкмоль/л) у женщин [74]. ГУ играет патофизиологическую роль в развитии гипертензии, СД 2-го типа и является независимым фактором риска ССБ [75]. Причинную связь между ними можно изучать, исследуя и эффекты лекарственных средств [21]. J. Lee и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с пограничной гипертензией и микроальбуминурией наблюдалась более высокая концентрация МК по сравнению с пациентами с нормальной альбуминурией [мужчины от 6,5±1,1 мг/дл (387±65 мкмоль/л) и до 6,2±1,1 мг/дл (369±65 мкмоль/л) соответственно; р=0,017; женщины 4,8±0,9 мг/дл (286±54 мкмоль/л) против 4,4±0,9 мг/дл (262±54 мкмоль/л); р=0,006]. Это доказано на модели с логистическим регрессионным расчетом и включением всех факторов риска ССБ. В группе пациентов с пограничной АГ более высокая плотность распределения концентраций МК связана с более чем в 2 раза высоким риском при наличии микроальбуминурии, по сравнению со 2-й группой мужчин с низкой концентрацией (отношение рисков - OR - 2,12; 95% ДИ 1,16-3,87) и женщин (OR 3,36; 95% ДИ 1,17-9,69) [76]. Данные ряда исследований, в том числе вы-полненных авторами статьи, подтверждают, что уменьшение массы тела, которое достигается соблюдением диеты или выполнением бариатрических операций, способствует снижению уровня МК в крови. Кроме того, постоянная физическая активность может уменьшать риск смерти, связанный с хронической ГУ, в том числе и у пожилых пациентов [48, 77, 78]. Существует потребность в клиническом опыте и определении временных рамок, когда начинать лечение ГУ. По данным ретроспективных исследований в последние годы, в том числе и «случай-контроль», можно предположить, что аллопуринол в дозе 300 мг/сут и более может улучшить исход ССБ у пациентов с бессимптомной ГУ, что и подтверждено благоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему [79-82]. Однако другие исследования не подтвердили выявленное ранее положительное влияние аллопуринола на клинические проявления ССБ [83]. Эксперты Консенсуса (2018) четко формируют диагностику и поэтапное лечение пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском, направленное на I этапе на снижение уровня МК. Эксперты как Европейского общества кардиологов, так и Европейского общества артериальной гипертензии включили в рутинную клиническую практику измерение концентрации МК в сыворотке крови и приняли считать оптимальным в лечении достижение уровня МК 6 мг/дл (360 мкмоль/л). Основываясь на современных знаниях, эксперты настоящего заключения полагают, что целевым уровнем МК в сыворотке крови следует считать <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая по крайней мере два из следующих состояний: АГ, СД, дислипидемия, ин-сульт в недавнем прошлом или инфаркт миокарда, ХБП, и <6 мг/дл (360 мкмоль/л) у пациентов без указанных выше заболеваний. На II этапе стратегии лечения пациентов с ГУ внимание уделяют основным лекарственным препаратам, которые назнача-ются по поводу сопутствующих заболеваний, увеличивающих частоту ГУ, и могут существенно влиять на уровень МК. Врачи часто недооценивают ГУ, поэтому эксперты считают, что важным шагом на пути к улучшению лечения ГУ/подагры в рутинной клинической практике на III этапе является улучшение приверженности рекомендациям по изменению образа жизни: настоятельно рекомендуется поддержание нормальной массы тела и увеличение физической активности. При высокой концентрации МК следует избегать потребления продуктов, богатых фруктозой, и продуктов животного происхождения с высоким содержанием пуринов, а также приема алкоголя, повышение осведомленности о ГУ и связанных с ней сопутствующих заболеваниях, инструктирование о конкретном наблюдении и лечении этих проблем, а также использование мультидисциплинарного подхода для оптимальной диагностики и стратегии лечения. На IV этапе лечения ГУ рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении ингибитора КО: аллопуринола в качестве уратснижающей терапии первой линии, начальная доза 100 мг/сут с постепенным титрованием препарата до 300-600 мг/сут и до достижения целевого уровня МК. Аллопуринол быстро метаболизируется до оксипуринола и выводится почками. Поэтому доктору всегда следует помнить, что требуется коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтра-ции. На V этапе, как и на предыдущих, оценивается проводимая терапия. При невозможности достижения целевых значений сывороточной МК пациент должен быть переведен на бензбромарон с аллопуринолом или без него, за исключением пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин. Врачи должны помнить о редких осложнениях такой терапии, которые обычно возникают после 8 нед терапии. Вопрос о назначении аллопуринола можно рассматривать у пациентов с АГ с бессимптомной ГУ, особенно при наличии ССЗ [84]. Подагра, сердечно-сосудистые болезни и уратснижающая терапия У пациентов с подагрой необходимо диагностировать сопутствующую патологию, особенно ИБС, ХСН, инсульт, атеросклероз периферических артерий и СД, поскольку доказано, что ГУ и/или подагра - это независимые факторы риска как ССБ, так и многих других заболеваний. Каждый пациент с подагрой должен систематически обследоваться с целью диагностики сопутствующих болезней и факторов кардиоваскулярного риска, включая почечную недостаточность, ИБС, сердечную недостаточность, инсульт, атеросклероз периферических артерий, ожирение, гиперлипидемию, АГ, СД и курение, что следует считать неотъемлемой частью ведения пациентов в клинической практике [1]. Ввиду высокой частоты сопутствующих заболеваний и связанного с этим частого применения дополнительных препаратов очень важна универсальная и весьма целесообразная рекомендация касательно препарата выбора для купирования приступов, основанная на наличии или отсутствии противопоказаний. Важно учитывать противопоказания при назначении новых препаратов, которые у пациентов с подагрой встречаются часто: более чем у 90% пациентов имелось по крайней мере одно противопоказание к НПВП, а у трети пациентов, которым прописан колхицин, - как минимум одно существенное противопоказание [85]. Применение низких доз колхицина у пациентов с ИБС может снижать частоту большинства серьезных сердечно-сосудистых осложнений [86, 87]. Важна рекомендация как для практикующего врача, так и для пациента о максимально раннем лечении подагры и со-путствующей патологии. Наличие симптомов подагры в молодом возрасте является индикатором ее тяжести и требует раннего начала терапии, которое у пациентов с сопутствующими заболеваниями имеет преимущества, подтвержденные в исследованиях с большим числом участников, когда доказана связь высокого риска рецидива обострений подагры при наличии АГ и ИБС [88, 89]. Уратснижающую терапию рекомендуется начинать с момента установления диагноза у пациентов молодого возраста (<40 лет) или у пациентов с очень высоким уровнем МК в сыворотке крови (>8 мг/дл; 480 мкмоль/л) и/или с такими сопутствующими заболеваниями, как АГ, ИБС, сердечная недостаточность. Пациенты с подагрой должны получать полную информацию и участвовать в принятии решений относительно уратснижающей терапии [1]. Достоверные результаты получены во многих РКИ. D. Feig и соавт. (2008) изучали влияние аллопуринола на АД у подростков с недавно диагностированной гипертонической болезнью (ГБ) и показали, что прием аллопуринола позволял скорректировать у них раннюю ГБ [90]. B. Soletsky и соавт. показали, что нормализация уровня МК в крови устраняет гипертензию у подростков с ожирением [91]. Однако данные РКИ C. McMullan и соавт. (2017) показали, что их не корректно переносить на взрослых: уратснижающие препараты не влияли на уровень АД у взрослых пациентов [92]. И остается неясным, могут ли уратснижающие препараты скорректировать гипертензию у взрослых с длительной ГУ. Высокая частота ССБ и повышенный риск смерти от них у пациентов с подагрой привел к разработке EULAR ре-комендаций по ведению и терапии пациентов с подагрой с позиции лечения ССБ и факторов риска. Даже при том, что отрицательная связь между курением и подагрой не доказана, отказ от курения включен в рекомендации из-за высокого риска ССБ при подагре [1, 93-95]. Лекарства для терапии коморбидной патологии могут влиять на уровень МК. Аспирин в профилактических дозах повышает уровень МК, особенно начало его применения может спровоцировать острый подагрический артрит [96, 97]. Гипотензивная терапия такими препаратами, как бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II (кроме лозартана), тиазидные и петлевые диуретики, повышает риск подагры. При подагре с гипертензией отдают предпочтение блокаторам кальциевых каналов и лозартану, обладающим урикозурическим свойством [98]. Пациентам с сердечной недостаточностью в клинической практике часто назначают фуросемид, который снижает гипе-рурикемический эффект аллопуринола, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови оксипуринола [99]. Этот эффект, по-видимому, можно объяснить свойством аллопуринола уменьшать активность КО in vitro, который аннули-руется при приеме фуросемида [100]. Пациентам с сердечной недостаточностью петлевые диуретики следует назначать в минимально эффективной дозе, отда-вая предпочтение спиронолактону, который не влияет на уровень МК [101]. При дислипидемии рекомендуется назначать препараты, которые понижают уровень МК в крови [102, 103]. ССБ, а не мочегонные средства, могут увеличивать частоту побочных кожных реакций на аллопуринол. Исследование, проведенное в Тайване, показало, что ССБ способны повышать гиперчувствительность к аллопуринолу, а связь с приемом диуретиков не подтверждена [104]. Несколько исследователей сходятся в том, что подагра - фактор риска смерти, в частности, смерти от сердечно-сосудистых причин [49, 105, 106]. Исследования по изучению раннего начала уратснижающей терапии свидетельствуют о положительном влиянии ингибиторов КО на состояние сердечно-сосудистой системы [35, 107]. В ходе рандомизированного перекрестного иссле-дования при применении ингибиторов КО у пациентов со стабильной стенокардией повышалась толерантность к фи-зической нагрузке [108]. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют, что аллопуринол может снижать заболеваемость и смертность пациентов с застойной сердечной недостаточностью и подагрой; более того, применение аллопуринола связано со снижением риска инфаркта миокарда приблизительно на 20% [79, 109, 110]. Имеются исследования и с противоположной точкой зрения; например, недавнее рандомизированное исследование не подтвердило данный положительный эффект у пациентов с сердечной недостаточностью и ГУ без подагры [84], как и исследование V. Kok и соавт. (2014) также не подтвердило, что прием аллопуринола снижает риск инфаркта миокарда [83]. Раннее начало терапии пациентов с сопутствующими заболеваниями имеет преимущества, подтвержденные исследовани-ем большой группы пациентов с подагрой, в ходе которого доказана связь высокого риска рецидива обострений подагры при гипертензии, ИБС и ХБП [88]. Таким образом, на настоящий момент важен итоговый вывод, который свидетельствует о том, что данные большинства экспериментальных и клинико-эпидемиологических исследований подтверждают связь ГУ и сердечно-сосудистых болезней, которая сохраняется даже при постоянном контроле всех их корригируемых факторов риска. Поэтому не вызывает сомнений необходимость тщательно контролировать высокий риск сердечно-сосудистых болезней у пациентов как с бессимптомной ГУ, так и с подагрой, продолжать поиск новых терапевтических мишеней, контролировать и влиять на них, что может дать врачам широкого терапевтического профиля новые современные инструменты и подходы к оценке ГУ и позволит на современном этапе снизить частоту кардиоваскулярной патологии.

About the authors

V V Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

T E Morosova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Tsurko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files