Treatment of chronic viral hepatitis C with direct acting antiviral agent: review

Full Text

Актуальность поиска новых эффективных препаратов для лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС) обусловлена глобальным распространением инфекции вируса гепатита С (HCV), высокой изменчивостью и скоростью репликации вируса, наклонностью к хроническому течению инфекционного процесса [1-6]. Инфицирование HCV лежит в основе развития различных форм поражения печени, проявления которых могут значительно варьировать от минимальных гистологических изменений до обширной фибротической трансформации органа и малигнизации. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от ХВГС ежегодно умирают не менее 700 тыс. человек [7-9]. Превалентность антител к HCV оценивается как 1,6%, в то время как выявленная заболеваемость ХВГС составляет не менее 1% [10]. Основной задачей этиотропной терапии ХВГС является наиболее полное купирование активного инфекционного процесса, регресс патологических изменений печени, предупреждение развития фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Препараты прямого противовирусного действия (ПППД), составляющие ядро современной противовирусной терапии ХВГС, зарекомендовали себя как средства, обладающие значительно большей безопасностью, эффективностью, хорошей переносимостью и удобной формой применения [9-11]. Внедрение в современную практику гепатологии ПППД улучшило переносимость терапии, позволило расширить показания к проведению противовирусной терапии (ПВТ) и достичь авиремии со значительно большей степенью вероятности [1, 12, 13]. В последние годы, благодаря ПППД, изменилось представление о I генотипе HCV, как самом сложном в проведении ПВТ. Современные безинтерфероновые схемы лечения HCV позволяют добиться устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с I генотипом после 8-12 нед терапии как для пациентов, не получавших ПВТ ранее, так и для пациентов, не достигших эффекта при предшествующих курсах ПВТ. С появлением ПППД стало возможным проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным циррозом печени и пациентам с декомпенсацией в анамнезе [13, 14]. Репликация HCV представляет собой сложный процесс: вирус рибонуклеиновой кислоты (РНК) с позитивной полярностью транслирует геном с помощью вспомогательной отрицательной цепочки РНК, которая служит шаблоном для последующего синтеза. Высокая мутационная изменчивость генома РНК вируса гепатита С в соответствии с концепцией квазивида, постоянно меняющаяся антигенная структура, приводят к длительной персистенции вируса в организме больного, неуклонному прогрессированию хронического процесса до развития цирроза и ГКЦ [15-17]. В свою очередь обнаружение отрицательных цепей РНК вируса гепатита С вне гепатоцитов подтверждает внепеченочную репликацию вируса [18-20]. Детальное рассмотрение процессов, составляющих стадии жизненного цикла HCV на основе кристаллографической картины основных его протеинов, позволило определить возможные точки приложения новых противовирусных препаратов [17, 21]. Авторы выделяют классы ПППД, действие которых направлено на ингибирование определенных ферментов репликации HCV [21-25]: • ингибиторы протеазы NS3; • ингибиторы NS5A репликативного комплекса; • нуклеозидные ингибиторы NS5В полимеразы; • ненуклеозидные ингибиторы NS5В полимеразы. Протеаза NS3/4A была избрана первой мишенью ПВТ для ингибирования при репликации HCV, поскольку ее блокирование снижает выработку вирусного полипептида. Умеренно выраженный генетический барьер возникновения мутаций позволяет продолжительное время использовать ингибиторы протеазы с постфиксом «превир»: боцепревир, телапревир, позже ряд препаратов был дополнен более новыми - глекапревир, паритапревир, симепревир и воксилапревир [25-28]. Ингибиторование NS5A оказывает дополнительное влияние на непосредственную сборку и высвобождение новых вирионов. Данный механизм действия обеспечивает группа препаратов с низким генетическим барьером, получивших постфикс «асвир»: даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, а также предложенные позднее - элбасвир, пибрентасвир, велпатасвир [22, 23, 25-27, 29]. Ингибиторы NS5B представлены препаратами, включающими две подгруппы: предшественники нуклеотидов, преобразовывающиеся в стоп-кодоны, и ненуклеозидные ингибиторы NS5B, взаимодействующие с аллостерическими центрами вирусных ферментов [30-33]. К ингибиторам полимеразы NS5B с постфиксом «бувир» относят софосбувир, который обладает очень высоким генетическим барьером к возникновению мутаций. Дасабувир, имеющий низкий барьер, рекомендуется применять только в сочетании с омбитасвиром, паритапревиром и ритонавиром [15, 30, 31]. Такие препараты, как гразопревир (GRZ), элбасвир (ELV), велпатасвир (VEL) в Российской Федерации (РФ) не зарегистрированы, но используются в схемах лечения, рекомендованных Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) и Обществом по лечению инфекционных заболеваний Америки (IDSA, май 2017) [22, 30-32]. Продолжительность курсового лечения HCV с использованием ПППД составляет от 8 до 24 нед [22-33]. Применение новейших препаратов ПВТ, предлагаемых в последнее время, позволяет сократить курс лечения до 8 нед [25, 26, 28]. Исследование новых перспективных ПППД для лечения вирусного гепатита С в дополнение к стандартной терапии для любых новых лекарственных средств требует не только процедуры установления эффективности и безопасности, но и непременного выявления возможных вариантов резистентности при изучении in vitro и in vivo. Способность к стремительной репликации вируса НСV в сочетании с высокой частотой ошибок в чтении, записи генома и последующей селекцией наиболее жизнеспособных мутаций приводит к возникновению отклонений структуры вируса. Возникшие мутации в дальнейшем могут определять резистентность вируса к ПВТ, в том числе проводимой с применением новейших противовирусных средств у любого пациента с ХВГС [2, 3, 34]. Создание и внедрение новых противовирусных агентов при ХВГС осуществляется c учетом формирования резистентности HCV. Устойчивость возбудителя к ПППД может определяться свойствами генотипов вируса, персистирующими до начала ПВТ, а также с возникающими при лечении изменениями в генетической структуре HCV. Многие ПППД первой генерации обладают низким барьером к формированию возможной резистентности (омбитасвир, даклатасвир и др.), возникающей при единичной замене в аминокислотной последовательности целевого протеина, а также в случае двойной мутации или их сочетания [2, 29, 35]. К предпосылкам формирования резистентности к ПВТ авторы относят: 1) неправильный выбор схемы, доз препаратов или продолжительности ПВТ; 2) ненадлежащее качество препарата (к примеру, несоответствие дженерика оригинальному препарату); 3) наличие факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику ПППД; 4) особенности мутаций вируса; 5) возникновение побочных явлений, требующих отмены ПВТ; 6) низкая приверженность к лечению и как следствие нарушение условий приема препаратов [3, 35]. Вероятность формирования мутационной резистентности возрастает, если в клинических условиях имелся предшествующий опыт применения ПППД, использовались средства с низким генетическим барьером, проводился короткий курс лечения, сформировался цирроз. При ХВГС возможность формирования резистентности вируса проявляется снижением ингибирующей активности препарата, вариантами безуспешной ПВТ, изначального отсутствия ответа на лечение, вероятного вирусологического прорыва в период лечения, частичного успеха терапии в виде снижения вирусной нагрузки с дальнейшим риском позднего рецидива, которые определяются мутационной изменчивостью [2, 3, 35]. При лечении пациентов с мутациями резистентности авторы предлагают схемы со сменой класса ПППД или применением комбинации из трех ПППД разных классов; либо увеличение продолжительности курса (24 нед), либо включение в схему нуклеозидного ингибитора NS5B полимеразы с высоким генетическим барьером (софососбувира) [29, 31]. Исследователи предлагают следующие схемы терапии с софососбувиром: SOF/VEL, SOF/VEL/VOX, SOF/LDV, но в данное время в РФ из перечисленных препаратов зарегистрирован только софосбувир. Проведены крупномасштабные исследования для изучения эффективности второй генерации ПППД у пациентов с вирусологическим прорывом после лечения препаратами первого поколения вирусного гепатита С [23, 28]. Рекомендации ВОЗ предлагают варианты схем для пангенотипической терапии, в том числе терапии в случае отсутствия ответа на предшествующие курсы ПВТ с упрощенными схемами лабораторного контроля, расширяя доступ к современной терапии вирусного гепатита С. Самой первой схемой пангенотипической терапии стало применение сочетания софосбувира и велпатасвира в течение 12 нед (УВО ≥95%). Пациентам с декомпенсированным циррозом печени и пациентам с циррозом печени, получавшим в анамнезе терапию интерферон + рибавирин, рекомендована терапия софосбувира и велпатасвира в сочетании с рибавирином [32]. Следующим сочетанием, рекомендованным для пангенотипической терапии, стала схема глекапревир/пибрентасвир в течение 8 или 12 нед для пациентов с циррозом печени Child-Pugh A, однако схема не показана пациентам с декомпенсированным циррозом печени. Данная схема является терапией первой линии для пациентов со сниженной функцией почек, в том числе для пациентов, находившихся на гемодиализе. Первой схемой для пангенотипической терапии для пациентов с вирусологическим прорывом при предшествующей попытке ПВТ ПППД первого поколения стало применение сочетания софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в течение 12 нед. При эффективной этиотропной терапии ХВГС достижение бувирс авиремии коррелирует со снижением уровня активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и интенсивностью воспалительных процессов на гистологическом уровне у пациентов без цирроза печени. В отдельных случаях, при достижении УВО пациентами с фиброзом печени (F3 по шкале METAVIR) или циррозом печени (F4), возможно существенно снизить риск таких угрожающих для жизни осложнений, как портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Ввиду развития внепеченочных поражений при HCV-инфекции, успешно проведенная ПВТ с достижением УВО способствует снижению общей смертности среди пациентов с HCV-инфекцией [18, 35-38]. При значительном эпидемическом распространении различных вариантов мутации протеинов HCV возникает проблема своевременного выявления резистентности к используемым ПППД и необходимость проведения скрининговых исследований на наличие значимых мутаций вируса. При этом немаловажное значение имеет оптимальная частота исследования вирусной нагрузки во время ПВТ для своевременного обнаружения роста виремии во время курса терапии и вариантов неполного ответа на ПВТ в каждом конкретном случае. Выявление мутационной резистентности HCV приобретает клиническую и экономическую целесообразность у пациентов при различных режимах лечения [35, 37]. Для повышения эффективности ПППД важной задачей является определение круга лиц, которым показано проведение курсов ПВТ, с учетом возраста, коморбидного состояния пациента, функциональных возможностей и разработка индивидуальных схем лечения. В настоящее время компанией AbbVie проводится исследование NCT03067129, направленное на изучение безопасности и эффективности ПВТ по схеме глекапревир + пибрентасвир у детей от 3 до 17 лет. Ряд открытых рандомизированных исследований направлен на определение значения ПВТ у пациентов с ХВГС, получивших трансплантаты печени, почек [15, 37]. Заключение Применение ПППД при НСV-инфекции, осуществляемое с учетом генотипа возбудителя, особенностей его репликации, механизма действия противовирусных препаратов, вероятности формирования резистентности и состояния больного, способно существенно повысить эффективность лечения. При этом вопросы развития резистентности возбудителя, безопасность, доступность ПППД сохраняют свою актуальность [1, 14-16, 39]. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

About the authors

V A Malov

Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

E A Ubeeva

Dorgi Banzarov Buryat State University

Ulan-Ude, Russia

I P Ubeeva

Dorgi Banzarov Buryat State University

Ulan-Ude, Russia

S M Nikolaev

Dorgi Banzarov Buryat State University

Ulan-Ude, Russia

K T Umbetova

Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files