The effect of bisphosphonate therapy on reducing the risk of cardiovascular complications associated with chronic heart failure, type 2 diabetes and osteoporosis in postmenopausal women

Full Text

АГ - артериальная гипертензия БФ - бисфосфонаты ДИ - доверительный интервал иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4 ИЛ-1 - интерлейкин-1 ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела КИМ - комплекс интима-медиа ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОП - остеопороз ОПП - остеопоротические переломы ОХС - общий холестерин СД - сахарный диабет СН - сердечная недостаточность ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональный класс ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХСН - хроническая сердечная недостаточность ШОКС - шкала оценки клинического состояния NT-proBNP - предшественник мозгового натрийуретического пептида OPG - остеопротегерин OR - отношение шансов (odds ratio) Введение Сердечная недостаточность (СН), сахарный диабет (СД) 2-го типа, ассоциируемые с нарушениями минерального обмена костной ткани с развитием остеопороза (ОП) у женщин в постменопаузе, является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых инцидентов, таких как прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульты, а также смертности, повышая их в 2-4 раза [1-7]. Многими исследователями показана взаимосвязь аортального, артериального кальциноза, избыточного отложения кальция в атеросклеротических бляшках со снижением костной массы и остеопоротическими переломами (ОПП) костей у пациентов обоего пола [3, 5, 6, 10]. В настоящее время установлено, что общими механизмами развития для атеросклероза, ИБС, ХСН, СД 2-го типа и ОП являются: костный морфогенный белок, регуляторная система RANKL/RANK/остеопротегерин (OPG), окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), С-реактивный протеин, остеоиммунные модуляторы - провоспалительные цитокины [интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)], оксидативный стресс, макрофагальный колониестимулирующий фактор, дефицит эстрогенов [5, 6, 11-13]. При атеросклерозе процесс воспаления сопровождается повреждением эндотелия, миграцией субпопуляции гладкомышечных клеток (calcifying vascular cells) во внутреннюю артериальную оболочку, активацией локальных макрофагов к фагоцитозу ЛПНП с их трансформацией в пенистые клетки, формированием атеросклеротической бляшки и развитием ишемии миокарда [10, 12]. В костной ткани эти же медиаторы воспаления стимулируют пролиферацию и резорбтивную активацию остеокластов, индуцируя остеопоротическое ремоделирование [12]. Предполагается, что у пациентов с кардиоваскулярной патологией окисленные ЛПНП могут стимулировать экспрессию моноцитарного хемотаксического фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора эндотелиоцитами, которые вызывают дифференцировку остеокластов, приводящую к снижению минеральной плотности костной ткани с развитием ОП [6, 13]. Кроме того, важную роль в патогенезе снижения минеральной плотности костной ткани может играть атеросклеротическое поражение мелких артерий микроциркуляторного русла, обеспечивающего кровоснабжение костной ткани [10, 14]. Остеопоротические переломы костей (в частности, бедра) представляют серьезную проблему общественного здравоохранения [15] с прогнозируемым ежегодным увеличением на 50% (примерно до 450 тыс.) переломов к 2025 г. в США [16]. По оценкам экспертов, финансовые затраты на лечение только переломов шейки бедра в 2005 г. в США составили 12 млрд долларов; к 2025 г. ожидается увеличение затрат на лечение на 49%. При этом происходят снижение качества жизни пациентов и инвалидизация, вызванные ограничениями при ходьбе и передвижении и потребностями в уходе [17]. Высокий уровень смертности не только сохраняется в течение первого года, но и увеличивается более чем в 2 раза в течение 10 лет после ОПП [18, 19]. Многие исследователи признают, что хроническое системное воспаление играет важнейшую роль в патогенезе развития кардиоваскулярных событий, ассоциированных с ОП, и является основным фактором риска переломов шейки бедра [20-22]. Понимание биологической общности патогенетических процессов кальциноза артерий, аорты с формированием атеросклеротической бляшки и нарушений минерального обмена костной ткани позволило исследователям показать, что бисфосфонаты (БФ) являются наиболее эффективными препаратами для терапии ОП, атеросклероза и артериального кальциноза, обеспечивающих снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [23-29]. В сравнительно ранних исследованиях S. Adami и соавт. (2000) показали, что внутривенное профилактическое использование БФ обеспечивало снижение содержания в крови ЛПНП и увеличение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [23]. В нескольких небольших клинически контролируемых исследованиях БФ этидроната установлено позитивное влияние его на комбинированные конечные точки развития атеросклероза и СД 2-го типа, по критериям регресса толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий [24], кальциноза коронарных артерий [25] и кальцификации аорты [26]. Однако остается неясным вопрос, касающийся стабильности атеросклеротической бляшки на фоне терапии БФ. Предполагается стабилизирующее влияние БФ на состояние атеросклеротических бляшек, обусловленное прежде всего их противовоспалительным эффектом. Вместе с тем солидные клинически контролируемые рандомизированные исследования с БФ, предназначенные для изучения их влияния на клинические конечные точки (по мнению ведущих экспертов Массачусетского центра США), в настоящее время отсутствуют [27]. Эпидемиологические исследования обнаружили важный факт снижения риска острого инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта у пациентов, принимавших БФ в течение 2 лет по поводу ОПП шейки бедра, по сравнению с пациентами, не принимавшими профилактически БФ [28]. В ретроспективном популяционном исследовании P.Y. Lu и соавт. (2011) продемонстрировали обратную дозозависимую взаимосвязь БФ алендроната в эффективном предотвращении риска развития кардиоваскулярных осложнений (острого ИМ, инсульта) [29]. В то же время в некоторых клинических и экспериментальных исследованиях, а также метаанализах по изучению влияния БФ на риск клинических сердечно-сосудистых событий не подтверждена клиническая эффективность БФ в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Все это послужило предпосылкой для изучения влияния БФ у пациентов с ХСН, коморбидной с СД 2-го типа и ОП, на развитие сердечно-сосудистых осложнений в процессе длительного (12 мес) проспективного клинически контролируемого исследования. Материалы и методы В исследование включены 86 женщин в возрасте от 50 до 65 лет с ОП, ХСН и СД 2-го типа. У всех пациенток, включенных в исследование, в анамнезе регистрировались ИБС, у 77 - артериальная гипертензия (АГ). Диагностику ХСН проводили на основании клинических данных, на выявлении признаков заболевания по данным эхокардиографии и по уровню предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Критерии невключения пациентов в исследование: онкологическая и ревматологическая патология, эндокринные заболевания (за исключением СД 2-го типа), приемом глюкокортикоидов, наличие имплантированных устройств. Для определения минеральной плотности кости применяли рентгенологическое исследование методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Для характеристики снижения минеральной плотности костной ткани использовался Т-критерий; диагноз ОП определяли при показателе Т-критерия менее -2,5. Определение концентрации ФНО-α, ИЛ-1β, NT-proBNP и OPG в сыворотке крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Все пациенты с ХСН, включенные в исследование, разделены на группы по функциональным классам (ФК) с использованием теста с 6-минутной ходьбой и с вычислением баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС; в модификации В.Ю. Мареева, 2001 г.). На каждую больную заполнялась соответствующая клиническая карта. Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 12 мес с оценкой частоты комбинированной конечной точки, включающей: летальность, повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН. Женщины разделены на группы: в 1-ю группу (n=52) вошли пациентки, получавшие базисную терапию при ХСН, во 2-ю группу (n=34) включены пациентки, которым дополнительно к базисной терапии ХСН назначались препараты алендроновой кислоты и ибандроновой кислоты, относящиеся к группе БФ, для лечения ОП (табл. 1). Алендронат принимали 20 пациенток по 70 мг 1 раз в неделю, ибандронат - 14 больных по 150 мг 1 раз в месяц. По применяемым препаратам из соответствующих классов и дозировкам лекарственных средств при лечении ХСН и СД 2-го типа исследованные группы были сопоставимы. С целью выявления возможной ассоциации изученных факторов с характером течения СН больные разделены по итогам годичного наблюдения на две подгруппы: подгруппа А (n=49) - пациенты с благоприятным течением заболевания - и подгруппа Б (n=37) - пациенты с неблагоприятным течением патологии (табл. 2). При этом в течение проспективного наблюдения оценивалось: состояние гемодинамических показателей, частота нарастания симптомов и тяжести ХСН, частота госпитализаций по поводу СН, динамика ФВ ЛЖ. Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное (подгруппа А), если в течение исследуемого периода (12 мес) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов ХСН; снижение суммарного балла по ШОКС; отсутствие госпитализаций по поводу СН; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН или его уменьшение; отсутствие неблагоприятных клинических событий в течение периода наблюдения (летальность, ИМ, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии). Критерии неблагоприятного течения ХСН (подгруппа Б): стабильное значение или рост суммарного балла ШОКС; увеличение ФК ХСН на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН 1 раз и более на протяжении 12 мес наблюдения; прогрессивное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; летальность либо другие неблагоприятные клинические события (тромбоэмболия легочной артерии, ИМ, мозговой инсульт). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica (StatSoft Inc., США). Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Для сравнительного анализа этих значений показателей использован H-критерий Краскела-Уоллиса. Для выявления вероятных предикторов (факторов, влияющих на формирование) неблагоприятного течения ХСН проведено сравнительное изучение значений показателей исследованных переменных в группах: 1) с благоприятным течением и 2) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями в течение периода наблюдения (1 год). Для отбора возможных предикторов или проверки влияния различных показателей использовалась оценка OR (odds ratio - отношение шансов) с границами доверительных интервалов (-95% ДИ; +95% ДИ) и ошибкой первого рода (p) по критерию χ2 Вальда (Wald's Chi-square). В зависимости от наличия или отсутствия терапии ОП БФ строились кривые времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Каплана-Майера) с анализом достоверности различий при помощи теста log-rank. Результаты При анализе основных клинических характеристик у женщин получено, что средний возраст, длительность менопаузы, уровень гликированного гемоглобина, ФВ ЛЖ, общий холестерин (ОХС) и ИМТ в исследованных группах были сопоставимы (см. табл. 1). В 1-й группе благоприятное течение ХСН отмечено у 25 человек (48,1%), из них со II ФК ХСН - 12 (50,0%) больных, с III ФК - 10 (50,0%) пациенток и с IV ФК - 3 человека (37,5%). Во 2-й группе благоприятное течение зарегистрировано у 24 (70,6%) пациенток, из них со II ФК ХСН - 12 (70,6%) больных, с III ФК - 9 (75,0%) пациенток и с IV ФК - 3 человека (60,0%). Следовательно, у пациенток 1-й и 2-й групп благоприятное течение ХСН сопоставимо в случае исходных II и III ФК ХСН, соответственно, и реже регистрировалось в случае исходного IV ФК ХСН как в 1-й, так и во 2-й группе. При анализе уровней ФНО-α и ИЛ-1β в сыворотке крови у женщин получено, что концентрации обоих цитокинов исходно были сопоставимы в группах 1 и 2 (табл. 3), тогда как через 12 мес в группе женщин, получавших терапию БФ, выявлено значимое снижение уровней исследованных цитокинов по сравнению с исходными показателями. Аналогичная тенденция наблюдалась при оценке динамики NT-proBNP в исследованных группах. При исследовании уровня OPG в сыворотке крови обнаружено, что в обеих группах женщин с коморбидной патологией концентрация маркера была сопоставима исходно и через 12 мес наблюдения. Выявлены значимые ассоциации уровней NT-proBNP (p=0,02), ФНО-α (p=0,01) и ИЛ-1β (p=0,01) с неблагоприятным течением ХСН (табл. 4). Также выявлена значимая ассоциация терапии БФ с благоприятным течением ХСН (p=0,01). По результатам анализа по Каплану-Майеру установлено, что вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года при лечении ХСН препаратами базисной терапии с дополнительной терапией ОП БФ значимо (р=0,0025) ниже, чем лечение ХСН базисной терапией при отсутствии лечения ОП БФ (см. рисунок). Обсуждение В представленном нами исследовании продемонстрировано значительное снижение кумулятивной частоты комбинированной конечной точки (включающей ИМ, ХСН, инсульт, ОПП костей и смертность от кардиоваскулярных причин) у пациенток с СД 2-го типа, ассоциированным с ОП, на фоне проведения профилактической патогенетической терапии пероральными БФ алендронатом и ибандронатом в сравнении с аналогичной группой пациенток, не принимавших БФ. Примечательно, что позитивный эффект БФ отмечался уже через 6 мес терапии и неуклонно возрастал до 12 мес проспективного наблюдения. В ряде предыдущих обсервационных исследований [28, 30] и клинических испытаний с оценкой комбинированных конечных точек (например, регресс толщины КИМ сонной артерии и липидный профиль крови у женщин с ОП в постменопаузе [31], кальцификации коронарных артерий [32] и аорты [26]) установлены явные преимущества БФ по снижению риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Потенциальные патогенетические механизмы, посредством которых БФ способны уменьшать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, вызванных атеросклерозом, ИБС и ХСН, включают в себя индуцирование апоптоза макрофагов, ингибирование фагоцитоза макрофагами ЛПНП и предотвращение трансформации их в пенистые клетки, снижение уровня ОХС путем ингибирования мевалонового пути [32]. Наблюдаемые при лечении БФ уменьшение объема бляшки и ее укрепление связывают с их позитивным влиянием на липидный спектр крови (увеличение ЛПВП и снижения атерогенных ЛПНП), а также снижением воспаления, индуцированного активацией локальных макрофагов с избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, с уменьшением выраженности оксидативного стресса [10, 23]. У людей БФ этидронат изучался в нескольких исследованиях. Этидронат - БФ, не содержащий в своей молекуле азот, - считается самым «сильным» ингибитором кальцификации сосудов [24]; он уменьшал толщину КИМ сонной артерии на 0,038 мм в год у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий в течение 9-12 мес, повышая эффекты статинов. J.H. Kang и соавт. (2013), проанализировавшие базу данных Национального медицинского регистра Тайваня, обнаружили на 65% более низкий риск ИМ и на 21% - мозгового инсульта в течение 2 лет среди пациентов с ОПП, которые не менее 12 мес получали БФ по сравнению с такими же пациентами, не получавшими БФ [28]. В когорте пациентов с ревматоидным артритом F. Wolfe и соавт. (2013) установили на 28% более низкую частоту ИМ у пациентов, постоянно леченных БФ, по сравнению с группой сравнения, не получавшей БФ [30]. Данные о других БФ неоднозначны в том, что касается их клинической эффективности. Известно, что алендронат уменьшает толщину КИМ каротидной артерии (на 0,025 мм в год) у пациентов, находящихся на гемодиализе [31]. Длительное (36 мес) назначение БФ ибандроната мало влияло на прогрессирование кальцификации аорты; БФ резидронат замедлял прогрессирование кальцификации сосудов через 12 мес профилактической терапии, предотвращал прогрессирование атеросклероза у женщин в постменопаузе с наличием СД 2-го типа и ОП [33]. Многие исследователи предполагали положительное влияние БФ на конечные комбинированные точки, ассоциированные с кардиоваскулярной патологий. Вместе с тем ряд исследователей [27], напротив, не обнаружили существенного влияния БФ на развитие клинических событий, связанных с коронарным атеросклерозом (в отличие от статинов). Некоторые данные литературы свидетельствуют о наибольшей пользе комбинированной терапии БФ этидронатом с аторвастатином, ассоциируемой со стабилизацией атероматозных бляшек, а также с регрессом атеросклероза [26]. Однако влияние БФ на стабилизацию атером остается пока малоизученным. По мнению F. D’Ascenzo и соавт. (2013), более широкое использование для этих целей внутрисосудистого ультразвукового исследования может быть полезным для оценки морфогенеза атероматозных бляшек [34]. Существуют опасения в связи с риском развития фибрилляции предсердий, ассоциируемых с длительной терапией БФ золендроновой кислотой [35], сопровождаемой изменениями внутриклеточного ионного гомеостаза, а также влиянием провоспалительных, профибротических и антиангиогенных факторов в качестве потенциальных механизмов [36]. Однако, по мнению D.H. Kim и соавт. (2015), относительные риски любой фибрилляции предсердий, возникавшей в основном на фоне внутривенной терапии золендроновой кислотой, представляются необоснованными, поскольку анализировались результаты нерандомизированнных исследований [37]. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что оральные БФ мало влияют на риск развития нарушений ритма сердца (включая фибрилляцию предсердий). Результаты нашего исследования показывают, что обычно назначаемые БФ алендронат и ибандронат не вызывают каких-либо клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Большое число исследований по оценке эффективности БФ, опубликованных в последнее время, однозначно свидетельствует о значительном снижении риска ОПП на фоне профилактического приема БФ, поэтому их использование для лечения ОП по рекомендации Управления по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA) США считается оправданным, независимо от возможного риска кардиоваскулярных осложнений. Следует признать необходимым проведение тщательно спланированных солидных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, касающихся изучения влияния БФ на развитие сердечно-сосудистых событий, которые позволят понять и объективно осознать перспективы использования этого класса препаратов в профилактике и лечении коморбидной кардиоваскулярной патологии. Заключение Длительное (12 мес) профилактическое использование оральных БФ алендроната и ибандроната является эффективным и безопасным методом лечения ассоциированной сердечно-сосудистой патологии, представленной ХСН, СД 2-го типа и ОП, у женщин в постменопаузе и характеризуется регрессом тяжести СН, снижением уровня NT-proBNP и маркеров воспаления (ИЛ-1, ФНО-α) по сравнению с группой без использования БФ. При этом у пациентов на фоне терапии БФ регистрировались более редкое развитие острого коронарного синдрома и нефатального ИМ, а также меньшая потребность в госпитализации в связи с прогрессированием коронарной и сердечной недостаточности и СН при отдаленном наблюдении. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A T Teplyakov

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center

Tomsk, Russia

E N Berezikova

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk, Russia

S N Shilov

Novosibirsk State Medical University

Email: newsib54@gmail.com
Novosibirsk, Russia

A A Popova

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk, Russia

E N Samsonova

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk, Russia

I V Yakovleva

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk, Russia

A V Molokov

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk, Russia

E V Grakova

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center

Tomsk, Russia

K V Kopeva

Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center

Tomsk, Russia

References

Supplementary files