Glycemia normalization in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus: bariatric surgery vs pharmacological therapy

Full Text

АрГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 БПШ - билиопанкреатическое шунтирование ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1 ГШ - гастрошунтирование иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4 ИМТ - индекс массы тела иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа ИР - инсулинорезистентность ПСМ - препараты сульфонилмочевины СД - сахарный диабет HbA1c - гликированный гемоглобин Введение Сахарный диабет (СД) 2-го типа - хроническое заболевание, распространение которого достигло масштабов эпидемии. К настоящему времени в арсенале у врача имеется множество опций для успешного лечения СД 2-го типа. С 2017 г. в российских «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», выпуск 8, для пациентов с СД 2-го типа и ожирением предусмотрена возможность хирургического лечения ожирения - бариатрическая хирургия [1]. Для таких пациентов наибольшую эффективность показали комбинированные операции (сочетающие рестриктивный и мальабсорбтивный компоненты) - гастрошунтирование (ГШ) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ). По данным различных исследований, частота достижения ремиссии СД 2-го типа после ГШ достигает 85%, после БПШ - 95%. При этом почти во всех случаях, когда ремиссия не наступает, контроль гликемии улучшается - снижается уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), уменьшаются дозы сахароснижающих препаратов. Один из основных механизмов нормализации углеводного обмена после комбинированных операций - ускоренный пассаж пищи до дистальных отделов тощей кишки, где происходит секреция гормонов инкретинового ряда, в первую очередь глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [2]. В свою очередь ГПП-1, являясь инкретиновым гормоном, повышает секрецию эндогенного инсулина, что и приводит к снижению гликемии. Учитывая несомненную роль повышенной секреции ГПП-1 в развитии ремиссии СД 2-го типа после бариатрических операций, представляет интерес возможность нормализации углеводного обмена путем медикаментозного увеличения концентрации в крови этого инкретинового гормона. В настоящее время зарегистрирован новый класс антидиабетических препаратов - агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), которые создают повышенную фармакологическую концентрацию ГПП-1 в крови больного человека и оказывают сахароснижающее действие. При этом лишь один препарат зарегистрирован в качестве агента, который рекомендован не только для лечения СД 2-го типа, но и для снижения массы тела, - это лираглутид в дозе 3,0 мг/сут [3]. Цель. Сравнить эффективность хирургического (бариатрические шунтирующие операции) и медикаментозного (лираглутид 3,0 мг/сут) методов коррекции гликемии и ожирения у пациентов с СД 2-го типа в течение 6 мес. Материалы и методы Дизайн исследования: проспективное нерандомизированное открытое сравнительное исследование. Критерии включения: • возраст старше 18 лет; • индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2; • отсутствие выраженной декомпенсации углеводного обмена у лиц с СД 2-го типа (HbA1c <9,5%); • известная длительность ожирения >10 лет; • подписанное информированное согласие. Критерии невключения: • СД 1-го типа и другие специфические виды СД; • предиабетические нарушения углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе и/или нарушенная гликемия натощак); • ожирение, связанное с другими эндокринными заболеваниями или приемом лекарственных средств; • прием арГПП-1 (для группы медикаментозной терапии); • отсутствие у пациента возможности осуществлять запланированные визиты для проведения исследований. Условия проведения. Набор пациентов производился во время амбулаторного приема на базе столичных учреждений: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Центральная клиническая больница № 1 - филиал НУЗ «НКЦ ОАО «РЖД», АО «Центр эндохирургии и литотрипсии». Все лабораторные и инструментальные исследования и медицинские вмешательства проведены на базе лаборатории клэмп-технологий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Бариатрические операции проведены на базе Центральной клинической больницы № 1 - филиала НУЗ «НКЦ ОАО «РЖД», ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, АО «Центр эндохирургии и литотрипсии». Продолжительность исследования. Включение пациентов в исследование проводилось с декабря 2016 г. по январь 2018 г. Обследование пациентов проводилось до августа 2018 г. Анализ в группах. Сформированы две группы: пациенты, которым проведена шунтирующая операция (группа «Операция»), и пациенты, которым к исходной сахароснижающей терапии добавлен лираглутид в дозе 3,0 мг/сут (группа «Лираглутид»). Набор групп проводился параллельно: каждому пациенту, включенному в группу «Операция», осуществлялся подбор максимально сопоставимого пациента по возрасту, ИМТ, длительности ожирения, длительности СД 2-го типа и структуре предшествовавшей сахароснижающей терапии в группе «Лираглутид». Основные конечные точки исследования - значение HbA1c и ИМТ через 6 мес после оперативного вмешательства или назначения лираглутида 3,0 мг/сут. Дополнительные исходы исследования - изменение уровня инсулинорезистентности (ИР), изменение схемы и структуры сахароснижающей терапии через 6 мес после интервенции. Описание медицинского вмешательства. Пациентам, включенным в группу медикаментозного лечения, к предшествующей сахароснижающей терапии добавлен лираглутид 3,0 мг/сут, после чего в течение 6 мес в амбулаторном режиме (посещение врача 1 раз в месяц) на основе данных самоконтроля гликемии проводилась коррекция сахароснижающей терапии. Пациентам после хирургического вмешательства также в амбулаторном режиме (посещение врача 1 раз в месяц) проводилась коррекция сахароснижающей терапии на основе данных самоконтроля гликемии. Исходно и через 6 мес после проведенного лечения всем пациентам проводили антропометрическое исследование (измерение роста, массы тела, ИМТ); измерение уровня HbA1c методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 (BioRad, США); оценивалась выраженность ИР методом гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста. Методология теста описана в работе Е.А. Шестаковой и соавт. [4]. Уровень ИР (М-индекс) отражает количество поглощаемой глюкозы одним килограммом тела пациента в минуту (мг/кг в минуту). Градациями степени тяжести ИР по данным М-индекса приняты следующие значения: ≤2 - тяжелая, >2-4 - средняя; >4-6 - легкая степень, >6 - нет ИР [5]. Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола №7 от 10.10.2016 г.). Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие. Статистический анализ. Расчет размера выборок не проводился. Статистическая обработка выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics v 23 (IBM, США). Для определения различия между связанными выборками (до интервенции и через 6 мес после) использовался W-критерий Вилкоксона. Для определения различий между несвязанными выборками (между группами «Операция» и «Лираглутид») использовался критерий Манна-Уитни. Для контроля групповой вероятности ошибки проведена коррекция на множественное тестирование (метод Холма-Бонферрони). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [25-й; 75-й перцентили]). Для описания качественных данных рассчитывали абсолютные (n) и относительные (%) значения. Достоверный уровень значимости при проверке гипотез принимали равным 0,05. Результаты Всего в исследование включено 46 пациентов: 23 пациента, которым проведена хирургическая операция, и 23 пациента, которым назначен лираглутид 3,0 мг/сут. В табл. 1 отражена антропометрическая характеристика пациентов, включенных в исследование. Основные результаты исследования. В нашей работе обе исследуемые группы достигли целевого значения HbA1c через полгода после инициации вмешательства (табл. 2). ИМТ значимо больше снизился у пациентов после оперативного вмешательства. Дополнительные результаты исследования. У пациентов в обеих группах в течение 6 мес отменены препараты сульфонилмочевины, а также базальный инсулин. Терапия ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) в группе лираглутида отменена в связи с тем, что комбинация арГПП-1 и иДПП-4 нерациональна [1]. Изменения схемы и структуры сахароснижающей терапии отражены в табл. 3 и 4. Уровень ИР значимо снизился у пациентов после бариатрических операций (М-индекс до операции 1,3 мг/кг/мин, что соответствует тяжелой степени ИР; после операции - 5,1 мг/кг/мин, что соответствует легкой степени ИР), тогда как у пациентов в группе «Лираглутид» уровень ИР значимо не изменился (см. табл. 2). Обсуждение В нашей работе показано, что лираглутид в дозе 3,0 мг/сут и шунтирующие операции имеют схожий сахароснижающий эффект через 6 мес после интервенции, при том что снижение массы тела значимо больше в группе пациентов, которым проведена шунтирующая операция. Причины нормализации гликемии после проведения шунтирующих операций включают несколько компонентов: увеличение секреции гормонов инкретинового ряда и последующее повышение секреции инсулина, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение энергетической ценности принимаемой пищи и др. [6]. Одним из наиболее важных механизмов является стимулирование ускоренным пассажем пищи L-клеток дистального отдела подвздошной кишки, секретирующих ГПП-1. Терапевтические возможности поддержания и увеличения секреции ГПП-1 представлены двумя группами препаратов: 1) иДПП-4, удлиняющими период жизни эндогенного ГПП-1; 2) арГПП-1, являющимися экзогенным синтезированным аналогом ГПП-1. Данные классы включают несколько наименований препаратов, однако в 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован арГПП-1 лираглутид в дозе 3,0 мг/сут, который, в отличие от лираглутида 1,8 мг/сут, применяется для медикаментозного лечения ожирения. Таким образом, лираглутид в дозе 3,0 мг/сут - единственный зарегистрированный в России препарат как для лечения СД, так и для снижения массы тела. Учитывая схожесть механизмов действия шунтирующих операций и лираглутида 3,0 мг/сут, мы решили провести данное исследование. По данным литературы, эффект хирургических вмешательств превалирует над медикаментозной терапией как во влиянии на массу тела, так и в сахароснижающем эффекте [7-9]. Однако в большинстве исследований в группах сравнения с хирургическим вмешательством медикаментозная терапия крайне разнородна, при этом препараты инкретинового ряда использовались лишь у малой части пациентов. Мы нашли только одно исследование, напрямую сравнивающее эффект лираглутида и бариатрической хирургии [10]. Главный вывод исследования состоял в том, что бариатрические операции эффективнее медикаментозной терапии лираглутидом как в снижении массы тела, так и в достижении целевых показателей углеводного обмена. Однако указанное исследование имело ряд отличий от нашего: 1) работа носила ретроспективный характер; 2) в анализ вошли не только шунтирующие, но и рестриктивные операции; 3) главное отличие и, возможно, основная причина расхождения результатов наших исследований состоит в том, что авторы использовали меньшие дозы лираглутида (1,2 и 1,8 мг/сут), в то время как в нашем исследовании использовалась доза 3,0 мг/сут, обеспечивающая наибольший инкретиновый эффект и максимальное влияние на массу тела. По результатам нашего исследования в обеих группах больных отмечался выраженный сахароснижающий эффект - достижение нормогликемии у 82,6% пациентов в группе хирургического вмешательства и у 78,3% в группе лираглутида. При этом масса тела, ИМТ и степень ИР (по М-индексу) достоверно более значимо снизились в группе «Операция» по сравнению с группой «Лираглутид». Видимо, механизм нормализации гликемии при шунтирующих операциях в большей степени обусловлен устранением ИР и снижением массы тела, нежели стимуляцией секреции инсулина, в то время как лираглутид, обеспечив фармакологическую концентрацию ГПП-1, позволил достичь сходного снижения гликемии, не изменив при этом степени ИР. Таким образом, можно предположить, что в группе, получающий лираглутид, инкретиновый эффект и влияние на функцию бета-клеток поджелудочной железы более выражены, чем у пациентов после хирургического лечения. Полученные данные о нейтральном влиянии лираглутида 3,0 мг/сут на чувствительность к инсулину не находят подтверждения в литературе [11]. Действительно, прямое действие лираглутида на ИР через каскад инсулинового сигналинга остается предметом дискуссий [12], однако снижение массы тела при использовании препарата должно вести к повышению чувствительности тканей к инсулину, что и показано в ряде исследований [13]. Одним из объяснений наших результатов может являться то, что число пациентов, получающих метформин, патогенетически влияющий на ИР, при назначении лираглутида снизилось почти в 3 раза. И, несмотря на то что метформин отменен за 24 ч до проведения клэмп-теста, некоторое остаточное влияние исключить нельзя. Когда мы видим эффект от медикаментозной терапии, схожий с хирургическим вмешательством, возникает закономерный вопрос: может ли медикаментозное лечение препаратами, создающими высокую концентрацию ГПП-1 в организме человека, полностью заменить по своему эффекту бариатрические операции? Предположительно, да, но потребуются дополнительные исследования с включением большего количества больных. Мы стоим на пороге появления новых арГПП-1; более того, активно разрабатываются препараты, направленные на активацию не только ГПП-1, но и одновременно других гормонов инкретинового ряда (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) [14]. Вероятно, через несколько лет (десятилетий?) фармацевтическая индустрия продвинется настолько, что мы получим в распоряжение препарат, по сахароснижающему эффекту и по влиянию на массу тела сопоставимый с бариатрической хирургией. До этого же времени врачу необходимо персонализированно подходить к выбору медикаментозного или хирургического пути лечения пациента с ожирением и СД 2-го типа. Ограничения исследования. В первую очередь, дизайн работы был открытым нерандомизированым. В то же время исследование было проспективным, в связи с чем рандомизация в работе, где сравниваются медикаментозный и хирургический вид лечения, противоречила бы правилам этики. Мы предположили, что терапия лираглутидом 3,0 мг/сут оказывает больший эффект на функцию бета-клеток, однако для подтверждения данной гипотезы необходимо проведение гипергликемического клэмп-теста. Кроме того, ограничением исследования является размер выборок. Однако, учитывая, что в исследовании проведена коррекция на множественное тестирование (метод Холма-Бонферрони), мы предполагаем, что полученные результаты клинически достоверны. Заключение У пациентов с ожирением и СД 2-го типа шунтирующие бариатрические операции оказались более эффективны в снижении массы тела, но сопоставимы по сахароснижающему действию с добавлением лираглутида 3,0 мг/сут к предшествующей терапии. Эффект лираглутида 3,0 мг/сут наиболее выражен у пациентов с моно- и двухкомпонентной сахароснижающей терапией. Благодарность. Авторы выражают благодарность медбрату ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Гаспаряну Араму Гагиковичу и медицинской сестре ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Запеченюк Марине Геннадьевне, принимавшим участие в проведении клэмп-тестов. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 17-15-01435 «Ожирение и сахарный диабет: поиск протективных генетических, гормонально-метаболических и молекулярно-клеточных факторов, препятствующих развитию сахарного диабета у лиц с ожирением»). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I A Sklyanik

Endocrinology Research Centre

Email: sklyanik.igor@gmail.com
Moscow, Russia

E A Shestakova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

A V Yurasov

Central Clinical Hospital No. 1 of Russian Railways

Moscow, Russia

Yu I Yashkov

Center of Endosurgery and Lithotripsy

Moscow, Russia

M V Shestakova

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files