The effectiveness of complex therapy using the injectable form of chondroitin sulfate and sodium hyaluronate with osteoarthritis of the knee joint

Full Text

ВАШ - визуальная аналоговая шкала в/м - внутримышечно в/с - внутрисуставно ГК - гиалуроновая кислота И - инъектран ИЛ - интерлейкин НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартрит Ф - ферматрон ФНО-α - фактор некроза опухоли-α ХС - хондроитина сульфат Проблема терапии остеоартрита (ОА) коленного сустава имеет большое социально-экономическое значение в связи с высокой распространенностью этой патологии и прогнозируемым ростом в последующие годы [1, 2]. Поскольку по-прежнему ОА является частой причиной инвалидизации, а результаты его лечения во многих случаях не оправдывают ожидания, поэтому постоянно проводится поиск новых схем лечения, разрабатываются подходы к терапии, с учетом новых знаний об этом заболевании. В 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. Положение об ОА как о дистрофически-дегенеративном заболевании суставов полностью сформировалось в середине 1980-х годов, когда было определено, что хондроциты имеют низкую метаболическую активность и поэтому не способны восстановить поврежденный хрящ. Также считалось, что вследствие отсутствия васкуляризации хрящ не может ответить обычной воспалительной реакцией на раздражение [3]. Во второе десятилетие XXI века в связи с развитием молекулярной биологии стало возможным изучение патогенеза ОА на субклеточном уровне, и это прояснило природу заболевания [4-7]. Четко доказано, что ОА не просто болезнь износа (болезнь «wear and tear»), а скорее аномальное ремоделирование суставных тканей, управляемое множеством провоспалительных факторов (доказано участие провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), а также матриксных металлопротеиназ, оксида азота и др.), продуцируемых прежде всего субхондральной костью и синовиальной оболочкой. Патологическое ремоделирование формирует функциональную дисфункцию всех суставных структур с развитием однотипных патобиохимических изменений и клинических проявлений. Местная продукция провоспалительных цитокинов оказывает влияние на инициацию и усугубление других возрастзависимых и метаболических заболеваний. Воспаление рассматривается как основной фактор развития и прогрессирования ОА [4-8]. Можно предполагать, что одновременное воздействие по трем направлениям (подавление воспаления, замедление деструкции - «хондропротекция» - сдвиг баланса в сторону анаболических процессов в хряще и вискосупплементация) позволит добиться не только симптоматического эффекта, но и воздействия на механизмы развития и прогрессирования ОА, что будет обеспечивать более высокую эффективность терапии. Для разработки этой гипотезы на базе кафедры внутренних болезней медицинского института ТулГУ предпринято исследование эффективности комплексной терапии ОА коленного сустава в реальной клинической практике. В качестве основных лекарственных препаратов использовались хондроитина сульфат (ХС), инъекционная форма 100 мг в 1 мл, 2 мл, торговое название «Инъектран» и гиалуронат натрия 1% 2 мл в преднаполненном шприце, торговое название «Ферматрон». Все пациенты также принимали НПВП в режиме «по требованию». Исследование получило название ТРИО (фермаТРон + Инъектран при ОА коленного сустава). Выбор препаратов обусловлен наличием обширной доказательной базы по применению ХС и гиалуроната натрия при ОА. А также тем фактом, что данные препараты обладают хорошей переносимостью и рекомендованы ведущими международными экспертными организациями для лечения ОА [9-15]. В препарате Инъектран ХС представлен в виде гомогенизированной субстанции (БИОИБЕРИКА С.А.У., Испания) MV 7-13 kDa, получаемой из трахеи телят. Соотношение сульфатных групп в препарате (по данным клинических испытаний): хондроитин-4-сульфат - 53,9%, хондроитин-6-сульфат - 37,2%. Наилучшая абсорбция и биодоступность обеспечивается низкой молекулярной массой. Наилучший эффект препарата - близким к составу хряща человека соотношением ХС-4/ХС-6 (61%:34%). ХС 4-го типа - маркер «молодости» хряща. Современные исследования убедительно доказали, что с возрастом уменьшается содержание в хрящевой ткани ХС 4-го типа и увеличивается содержание ХС 6-го типа. ХС 4-го типа обладает лучшей способностью аккумулировать влагу и имеет лучшие амортизационные свойства [16]. Ферматрон относится к Ⅳ поколению препаратов гиалуроновой кислоты, имеет оптимальную молекулярную массу 1,1-2,2 млн Da, примерно соответствующий молекулярной массе нормальной синовиальной жидкости, изготовлен путем бактериальной ферментации. Стерилизация препарата проводится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, стабилизация рН осуществляется фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому. Ферматрон в концентрации 1% выбран, с одной стороны, из соображений экономической целесообразности. С другой стороны, мы предположили, что если положительный терапевтический эффект 1% формы выпуска будет обнаружен в ходе исследования, то эффект от более вязких и концентрированных форм гиалуроновой кислоты будет как минимум сопоставимым. Всего в исследовании приняли участие 125 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, из них 25 мужчин и 100 женщин. Критерии включения в исследование: установленный диагноз первичного ОА коленного сустава, рентгенологическая стадия III по Келлгрену-Лоуренсу, боль не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), потребность в системном приеме НПВП. Критерии исключения: внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты в течение 3 мес, предшествующих исследованию, прием глюкозамина сульфата или ХС за 1,5 мес до исследования, вторичный ОА, оперативные вмешательства на коленном суставе, болезни крови, прием оральных антикоагулянтов и варфарина, онкозаболевания. Средний возраст пациентов составлял 62±3,21 года, средняя продолжительность заболевания 9,4±2,8 года. Соотношение мужчин и женщин в каждой группе было сопоставимо (табл. 1). Пациенты рандомизированы на три группы по 35 человек, одна группа была контрольной. Пациенты группы 1 (35 человек) получали НПВП + Инъектран (И) 200 мг внутримышечно (в/м) через день №25. Пациенты группы 2 (35 человек) - НПВП + Ферматрон (Ф) 1% 2 мл с интервалом 7 дней внутрисуставно (в/с) №3. В группе 3 пациенты (35 человек) получали НПВП + Инъектран 200 мг в/м через день №25 + Ферматрон 1% 2 мл с интервалом 7 дней в/с №3. В контрольной группе пациенты (20 человек) получали только НПВП. Эта группа сформировалась из пациентов, которые по разным причинам не могли или не хотели применять другие препараты. Оценка симптомов заболевания проводилась при помощи индекса WOMAC до начала терапии и через 8 и 12 нед терапии. Интенсивность боли при ходьбе оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Также исследовалась потребность пациентов в НПВП до и после проведенной терапии. Этот критерий мы посчитали важным, так как в реальной клинической практике отмечалась высокая коморбидность, у 89 (71,2%) человек имелось 2 и более заболевания, у большинства пациентов присутствовала сердечно-сосудистая и другая патология, требующая минимизации системного применения НПВП для снижения риска нежелательных реакций (табл. 2). В исследовании применен факторный протокол 2×2, чтобы оценить роль каждого исследуемого фактора (в нашем случае - лекарственного препарата) по отдельности и в комбинации, а также результаты отсутствия влияния обоих факторов. Мы сознательно отбирали пациентов с III рентгенологической стадией ОА, чтобы оценить лечебные воздействия у больных с наиболее выраженными симптомами заболевания. Лечение завершили все пациенты. У 3 пациентов при введении Ферматрона отмечались болевые ощущения в месте инъекции, которые самостоятельно исчезли в течение суток. При применении Инъектрана нежелательных реакций не отмечено. Оценка боли при ходьбе по ВАШ до начала терапии и сразу после ее окончания выделена отдельно, поскольку именно эта характеристика очень важна для врача и определяет готовность пациента расширять двигательную активность (рис. 1). Выявлено, что уменьшение боли при ходьбе имело место во всех группах. В группах, получавших один из препаратов И (группа 1) или Ф (группа 2), динамика снижения болевого синдрома была сопоставимой и составила чуть более 30% в обеих группах, это достоверные значения по сравнению с исходными (р<0,01). В группе 3, где применялись оба препарата И+Ф, боль при движении уменьшилась более чем на 50% от исходных значений, т.е. совместное применение двух препаратов одновременно позволило улучшить результаты лечения в 1,5 раза. Межгрупповые различия достоверны (р<0,05). В контрольной группе этот показатель недостоверен. Во всех группах исследования пациенты смогли снизить дозу применяемых НПВП (табл. 3). В контрольной группе 80% пациентов сохранили к 8-й неделе исследования прежнюю дозу НПВП, тогда как в группе И+Ф только 5,7%, в группе Ф - 17,1%, в группе И - 11,5%. Межгрупповые различия достоверны (р<0,001). Число пациентов, отказавшихся от НПВП, было наибольшим в группе И+Ф (22,8%), что в 2 раза больше, чем в группе Ф (11,4%), и в 4 раза больше, чем в группе И (5,7%), различия достоверны (р<0,01). Большинство больных во всех группах исследования, за исключением контрольной, смогли снизить дозу НПВП в 2 раза. К окончанию терапии снижение суммарного индекса WOMAC в наибольшей степени отмечено в группе 3 (И+Ф) - более чем на 50%, в 1-й (И) и 2-й (Ф) группах - более чем на 40%, в контрольной группе - на 20%. Во всех группах через 12 нед отмечалась тенденция к сохранению и даже нарастанию эффекта от проведенной терапии (рис. 2). Таким образом, наблюдается эффект последействия, достигающий наибольшей выраженности при совместном применении Инъектрана и Ферматрона в группе 3. Межгрупповые различия (между 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами) к 12-й неделе наблюдения достоверны, р<0,05. Применение каждого из препаратов (Инъектрана и Ферматрона) по отдельности имело высокую эффективность в отношении влияния на ведущие симптомы ОА у пациентов с тяжелым течением заболевания и III рентгенологической стадией по Келлгрену. Однако совместное применение двух препаратов потенцировало лечебное действие каждого из них, о чем свидетельствует динамика таких показателей, как боль, скованность, функциональная недостаточность в группе 3, получавшей Ферматрон и Инъектран одновременно (рис. 3-5). После завершения курса лечения в группе 3 (И+Ф) показатели боли уменьшились в 2 раза, в группах 1 (И) и 2 (Ф) более чем на 30%. В контрольной группе результат существенно ниже - 15%. Функциональные нарушения при совместном применении И+Ф в группе 3 регрессировали на 64% от исходного уровня, в группе 1 (И) уменьшились на 52%, в группе 2 (Ф) - на 47%, а в контрольной группе - менее чем на 30%. Показатели скованности в группе 3 (И+Ф) уменьшились на 41%, во 2-й (Ф) - на 31%, в 1-й (И) - на 35%, в контрольной - на 9% от начальных значений. Пациенты с Ⅲ рентгенологической стадией и высокой интенсивностью болевого синдрома часто становятся кандидатами на эндопротезирование коленного сустава. Успешная терапия боли и воспаления у этой группы больных способна отсрочить эндопротезирование или сохранить сустав. Также важно понимать, что всегда есть пациенты с противопоказаниями к проведению эндопротезирования, которые нуждаются в облегчении симптомов заболевания методами консервативной терапии. Особого внимания заслуживает тот факт, что во всех исследуемых группах у большей части пациентов удалось снизить суммарную недельную дозу системных НПВП на 25% и 50%, а в некоторых случаях больные смогли полностью отказаться от приема препаратов этой группы. Наряду с уменьшением клинических проявлений заболевания, ограничение приема системных НПВП является важнейшим результатом, влияющим на качество жизни пациентов, поскольку в нашем исследовании и в реальной клинической практике большинство из них имеют сердечно-сосудистую патологию, при которой применение НПВП в высоких и средних дозах в постоянном режиме нежелательно из-за угрозы дестабилизации артериального давления, прогрессирования хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек и повышения риска сердечно-сосудистых событий. В условиях коморбидности это имеет большое значение, так как позволяет уменьшить вероятность лекарственных взаимодействий и снизить риски нежелательных реакций. Основными симптомами, ухудшающими качество жизни при ОА коленного сустава, являются боль и нарушение функции. Облегчение этих симптомов ассоциируется у пациента с эффективностью проводимой терапии. Для врача отсутствие боли и прогрессирующих функциональных нарушений означает, что пациент отвечает на проводимое лечение и имеет возможность сохранить сустав. Результаты лечения самими пациентами в целом оценены положительно, без выраженных межгрупповых различий (рис. 6-8). Преобладали хорошие и отличные оценки терапии, это связано с оправданием ожиданий пациентов в плане уменьшения болей в суставе в покое и при движении. Неудовлетворительные и удовлетворительные результаты были преимущественно у лиц с нейропатической болью и депрессивными проявлениями. Таким пациентам в дальнейшем может быть рекомендовано применение дулоксетина, прегабалина и габапентина, низких доз трамадола. При неэффективности всех использованных медикаментозных методов лечения данная категория больных может быть направлена на эндопротезирование сустава. Согласно результатам проведенного исследования, сочетанное применение Инъектрана и Ферматрона позволяет к 8-й неделе лечения уменьшить болевой синдром более чем на 50%, способствует сокращению скованности на 41% и приводит к уменьшению функциональных нарушений на 64% от исходных показателей и расширению двигательной активности у пациентов с ОА коленного сустава. К 12-й неделе наблюдения, через месяц после окончания применения препаратов, положительный эффект не только сохраняется, но и нарастает, продолжается регресс клинической симптоматики. Эта тенденция отмечается во всех трех основных группах исследования. Результативность комплексной терапии с применением Ферматрона и Инъектрана оказалась выше, чем применение каждого из препаратов по отдельности, также показавшее хорошую эффективность. Каждый из использованных в исследовании препаратов (И и Ф) оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие. Гиалуронат натрия влияет на синовиальный гомеостаз путем восстановления вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, стабилизации коллагеновых волокон капсулы и лигаментарного аппарата, восстановления скорости транспорта метаболитов от клеток через синовиальную среду в лимфатические сосуды и поддержания нормального уровня транссиновиального обмена за счет барьерной и механической функции гиалуроновой кислоты (ГК), а на микроуровне происходит восстановление вязкоэластичного окружения клеточных структур синовиальной оболочки, ноцицепторов, угнетение миграции, фагоцитоза и высвобождения простагландинов под действием ГК и стимуляция выработки сoбственной ГК синовиоцитами [17-19]. ХС, согласно данным многочисленных исследований, повышает эластичность и механическую прочность хряща, обеспечивает гидратацию и накопление ГК, повышает секрецию внеклеточного матрикса (коллаген, аннексин, агрекан) и факторов роста (PENK, CTGF) соединительной ткани, тормозит деградацию хряща путем блокирования протеаз (SERPINA3, SERPIN1), повышает активность хондроитинсульфатных гликозилтрансфераз, отвечающих за реконструкцию соединительной ткани [9, 20-22]. Противовоспалительное действие его реализуется путем связывания с рецептором СD44 и снижения транскрипции провоспалительного сигнального фактора NF-ᴋB, снижения активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), ингибирования синтеза матриксных металлопротеиназ и простагландина Е, подавления синтеза ИЛ-1-индуцированной экспрессии циклооксигеназы-2 и повышение уровня тромбоспондина-1 - ингибитора ангиогенеза [9, 13, 20-22]. Заключение Причиной успеха комплексной терапии может быть взаимодействие ХС и гиалуроната, при котором ХС защищает ГК от воздействия гиалуронидазы путем угнетения ее активности и потенцирования противовоспалительного действия и регуляторного эффекта на метаболизм хряща. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E A Belyaeva

Tula State University, Medical Institute

Email: belyaevael@yandex.ru
Tula, Russia

O S Avdeeva

Tula State University, Medical Institute

Tula, Russia

References

Supplementary files